CS273281B1 - Auricular drops and method of their preparation - Google Patents
Auricular drops and method of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS273281B1 CS273281B1 CS356988A CS356988A CS273281B1 CS 273281 B1 CS273281 B1 CS 273281B1 CS 356988 A CS356988 A CS 356988A CS 356988 A CS356988 A CS 356988A CS 273281 B1 CS273281 B1 CS 273281B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sulfate
- propylene glycol
- solution
- added
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 13
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 17
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OHMBNBZVSGNWEE-HEBJBRBZSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-17-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1CC(=O)[C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 OHMBNBZVSGNWEE-HEBJBRBZSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 229950002555 mazipredone Drugs 0.000 claims description 3
- -1 thiol compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 claims 5
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 claims 5
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 4
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 claims 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims 3
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 claims 3
- ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N 0.000 claims 2
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 claims 2
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 claims 2
- 229960004477 tobramycin sulfate Drugs 0.000 claims 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims 2
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 claims 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 claims 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 claims 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 claims 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 229940085049 disulfiram 500 mg Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 6
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 abstract description 5
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 abstract description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 abstract description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 3
- ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N pantetheine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 abstract description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 12
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 11
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 206010008642 Cholesteatoma Diseases 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 4
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 4
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 4
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 206010042566 Superinfection Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 3
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 208000024035 chronic otitis media Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N (2r,3s)-4-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[2-[[(2r,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-[(3s,9ar)-1,4-dioxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-amino-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]am Chemical compound CCC(C)CCCCC\C=C\CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H]([C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)[C@H]1C(=O)N2CCCC[C@@H]2C(=O)N1 XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- NLJVXZFCYKWXLH-DXTIXLATSA-N 3-[(3r,6s,9s,12s,15s,17s,20s,22r,25s,28s)-20-(2-amino-2-oxoethyl)-9-(3-aminopropyl)-3,22,25-tribenzyl-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,18,21,24,27-nonaoxo-12-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16,19,23,26-nonazabicyclo[26.3.0]hentriacontan Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N1)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 NLJVXZFCYKWXLH-DXTIXLATSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588625 Acinetobacter sp. Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000588813 Alcaligenes faecalis Species 0.000 description 1
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 description 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- 241000408655 Dispar Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033101 Otorrhoea Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010053459 Secretion discharge Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 108010021006 Tyrothricin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229940005347 alcaligenes faecalis Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010079465 amphomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940070748 dimercaptosuccinate Drugs 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical class NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVQYDYPDFFJMP-UHFFFAOYSA-N sulfamethylthiazole Chemical group CC1=CSC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 KJVQYDYPDFFJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003281 tyrothricin Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(54)
Ušní kapky a způsob jejich přípravy
57) Ušní kapky obsahující hmotnostně 3 až 19 %, výhodně 5 až 15 % aminokyseliny, která obsahuje thiolovou skupinu, výhodně cystein, nebo její farmaceuticky přijatelné sole, nebo pantotheinu nebo disulfiramu,_ 0,01 až 6,00 %, výhodně 0,1 až 3,0 % antibiotika aminoglykosidového typu nebo polymyxinu B, 0,01 až 5,00 % protizánětlivého^ činidla steroidového typu a popřípadě 1 až 11 % keratolyticky účinných aromatických_ kyselin spolu s přídavnými látkami a nosiči používanými v otologii pro ušni kapky.
CS 273281 Bl
CS 273281 Bl
Předložený vynález se týká nových farmaceutických přípravků, vhodných pro zlepšení stavu pacientů, trpících externí otitidou nebo otitidou (otitis media), zvláště chronickou otitidou (otitis media chronica) i pro zlepšení zdravotního stavu středouší.
Dalším aspektem vynálezu je způsob přípravy nového přípravku.
Chronická otitida je choroba, objevující se jak v dospělosti, tak v dětském věku, kterou trpí relativně vysoké procento populace. Nejen akutní komplikace, ale takc bradyakusi (poruchy sluchu) a následujícím trvalým poruchám sluchu později se lze vyhnout včasnou diagnózou a vhodnou terapií. Zhoršení sluchu asi 1/4 všech pacientů trpících těmito obtížemi může být spojeno se záněty trvajícími v uzavřeném prostoru a často se vyvíjejícími v souvislosti s infekčními chorobami. Jak subakutní, tak chronické otitidy jsou často zjištovány u dětí, které jimi často trpí. Základní charakteristiky těchto chorob jsou: diskontinuita ušního bubínku, změny tympanové kavity a jejich vracející se příznaky. Kromě těchto obecných reakci následků zánětu mohou být lokální symptomy zjevné nebo latentní. Při vynechání terapie mohou tyto projevy vést ke komplikacím ohrožujícím život.
Při mesotympanické chronické otitidě je charakteristická velká centrální perforace bubínku se slizovým výtokem a slizovou proliferací. Poškození kosti a chronická mastoitida se může snadno vyvinout. K mikroorganismům, které lze snadno vykultivovat z výtoku, patří rody Staphylococcus a Pseudomonas.
Menší a okrajová perforace také jako epiteliální metaplasie bubínku a nižší rozsah výtoku jsou charakteristické pro epitympanickou chronickou otitidu: výtok je velmi hustý, často hnisavý a zapáchající. Keratinizující plocha epitelia vstupního průchodu penetruje do tympanické dutiny, nahrazuje mukoidní membránu, která zde za normálních podmínek působí a vzhledem ke stálému oddělování vytváří epiteliální hmotu buněk zvanou cholesteatom. Tato silná hmota potlačuje tvorbu kosti tympanické dutiny a nakonec může vést ke komplikacím ohrožujícím život. Zánět vznikající v těchto případech se netýká pouze mukoidní membrány, ale rozšiřuje se i do kosti. Pro tuto formu chronické otitidy je také charakteristická superinfekce.
Charakteristické rysy chronických otitid v těchto případech zahrnují diskontinuity bubínku, způsobující, že tympanická dutina má volný styk s vnějším okolím a může tak snadno docházet k patologickým procesům a irreversibilnímu poškození bubínku, a tím jsou vyvolány vážné defekty sluchu, které se zvyšují současně s délkou trvání choroby. Mimo to bubínek může být zcela odstraněn jako důsledek zánětlivých procesů.
Pro terapii těchto chorob byly dříve navrhovány ušní kapky obsahující kyselinu boritou, alkohol, dusičnan stříbrný, kyselinu trichloroctovou, ultraseptyl, balzámy nebo chloramfenikol. Tyto ušni kapky byly vhodné pro symptomatické léčení a pro odstranění symptomů sekundární superinfekce, nicméně nebyly schopny odstranit výtok nebo cholesteatom a zabránit bakteriálním a fungálním infekcím. Dále v současné době není znám žádný běžně dostupný přípravek, který by byl vhodný ke změně konzistence ušního výtoku a tak by umožnil snadnější výtok nebo jeho odstraněni z ucha. Často jsou uváděny otologické přípravky, které nemohou být užity pro otevřenou tympanickou dutinu.
Obecně známé kombinace výhodně obsahuji aminoglykosidové antibiotikum společně s nespecifickou protizánětlivou látkou. Přes možný synergický efekt tyto kombinace nejsou schopné vyléčit komplex ušních chorob, ačkoliv v určitých případech mohou zabránit dalšímu šíření bakteriálních infekcí a chronickému vývoji zánětů; nicméně vzhledem k jejich složení nejsou schopné vyvolat současné odstranění výtoku, kromě jeho výše zmíněného léčení. To je nutné zejména při sledování etiologie otitidy.
Na základě těchto znalostí je cílem předloženého vynálezu poskytnout přípravky, které vykazují dostatečný mukolytický a/nebo keratolytický efekt v případě perforovaného bubínku a jsou schopné potlačit destruktivní účinky bakterií a plísní.
CS 273281 Bl ϋ»
Vynález je založen na překvapujícím poznání, že vzhledem ke svým mukolytickým a keratolytickým účinkům, lze úspěšně použít sloučeniny, obsahující thiolovou skupinu spolu s dalšími obecně známými léčivy při léčeni pacientů trpících chronickou otitidou. Mukolytický účinek sloučenin obsahujících thiolovou skupinu pro léčení respiračních chorob byl popsán v několika formách. Mnohé formy přípravků obsahujících tyto účinné látky jako je Mucomyst, Mucolyticum Lappe, Fluimucil, Aibrom, Acetein a Muoosolvin, jsou obchodně dostupné.
Využitelnost sloučenin obsahujících thiolovou skupinu pro snížení viskozity slizu byla vyzkoušena na mnoha případech jak lokální, tak orální nebo parenterální aplikací. Jednou z nejčastěji běžně užívaných sloučenin obsahujících thiolovou skupinu je acetylcystein uspokojující požadavky orálního podání na základě svých hodnot Βϋ,-θ:
LDj-θ u psů = 1 000 mg/kg tělesné hmotnosti
LD^q u krys = 6 000 mg/kg tělesné hmotnosti
LD^g u myší = 3 000 mg/kg tělesné hmotnosti.
U respiračních chorob se implantace bakteriální flory stává obtížnější současně se snížením viskozity hlenu. Podle dalšího důležitého pozorování, bakterie nejsou opouzdřeny ani morfologicky změněny za přítomnosti sloučenin obsahujících thiolovou skupinu.
Toto pozorování může být vysvětleno účinkem sloučenin, obsahujících thiolovou skupinu, podrobněji výměnnou reakcí mající za následek separaci peptidových řetězců.
Vynález je založen na pozorováni, že podobně jako u respiračních chorob se tvoří vysoce viskozní superinfikovaný výtok u většiny pacientů trpících otitidou (otitis media) přičemž tento výtok není často schopen vytékat, dokonce ani při perforovaném bubínku. Během výzkumu bylo s překvapením zjištěno, že ve vhodném prostředí sloučeniny obsahující thiolovou skupinu/y, jsou schopny in vitro redukovat viskozitu těchto typů výtoků, a to rychle a významně. Za přítomnosti sloučenin obsahujících thiolovou skupinu, například růz ných acylcysteinů při hodnotě pH 6,7 až 7,5, se ušní výtoky pacientů in vitro stávají kapalné během krátké doby.
V dalším sledování, které zahrnovalo případy zánětů a superinfekcí byly sloučeniny s thiolovou skupinou různé struktury kombinovány s antibakteriálními nespecifickými.protizánětlivými a popřípadě keratolytickými léčivy. V souladu s předchozími pozorováními by lo zjištěno, že v případech několika kombinací jsou sloučeniny obsahující reaktivní thiolové skupiny schopné účastnit se nežádoucí reakce s některými aldehydy, epoxidy, laktony a beta-laktamy (EUr. J. Respir. Dis. 61, Suppl. 11, str. 151-157 /1980/). Nicméně absorpce některých antibiotik ze žaludku není nevýhodně ovlivňována sloučeninami obsahujícími thiolovou skupinu, zejména acetylcysteinem. Tato antibiotika zahrnuji mezi jiným amixicillin, tobramycin, doxycyklin, neomycin a erythromycin. Určitý, ale nevýrazný rozsah retardace může být pozorován u cefalexinu; nicméně zajištěním poměrně kyselé hodnoty pH může být tento vliv snížen. Na základě těchto poznatků se jeví být možné zajištění podmínek kdy sloučeniny obsahující thiolovou skupinu jsou přítomny ve stabilní směsi společně s vý še uvedenými typy antibiotik.
Podle pozorování M. F. Parryho a spol. (J. Clin. Microbiol. 5, str. 58-61, 1977) sloučeniny obsahující thiolovou skupinu, zvláště acylcysteiny, jsou schopné inhibovat růst některých grampozitivních a gramnegativních bakterii jako je Pseudomonas aeruginosa. Za určitých experimentálních podmínek acetylcystein vykazuje synergický efekt s některými antibiotiky za podmínek in vitro.
Další výzkum vedl k výsledku, že ze sloučenin obsahujících thiolovou skupinu poskytovaly nejlepší výsledky N-acetyl-L-cysteiny a jejich farmaceuticky přijatelné sole jako je sůl sodná nebo amonná nebo zinek, merkaptidová sůl; nicméně mukolytický účinek mohou také vykazovat další sloučeniny jako je dithioerythritol, disulfiram, dimerkaptosukcinát, glutahion,pantothein nebo karbocystein.
CS 273281 Bl
Bylo zjištěno, že acetylcystein, zejména N-acetyl-L-cystein, který se projevil jako nejvhodnější mukolytické činidlo, vykazuje hodnotu pH od 2,0 do 2,76 ve vodném roztoku v 1 % koncentraci. N-acetyl-L-cystein vykazuje nejvyšší účinek v redukci viskozity při pH v rozmezí 6,0 až 8,0. Při použití této látky ve formě jejich farmaceuticky vhodných solí není závislost na pH tolik významná, nicméně mukolytický účinek solí je nižší, než N-acetyl-L-cysteinu (Am. Rev. Respir. Dis. 90, str. 721-7Ž9 /1964/) .
Pro potlačování bakteriální infekce, objevující se v zánětu mohou být použita antibakteriální chemoterapeutika běžně užívaná v dermatologické terapii. Těmito léčivy jsou například neomycin, polymyxin B, gentamycin, tobramycin, paromomycin, tetracykliny, chloramfenikol, deriváty nitrofurazonu, tyrothricin, kyselina furidová, amfomycin, peniciliny a cefalosporiny také jako terapeuticky vhodné deriváty těchto sloučenin.
V přípravcích podle vynálezu se výhodně používají jako protizánětlivá činidla steroidy, syntetické kortikoidy jako je hydrokortison, dexamethason, fluocinolon, fluodroxykortikoid, kortison acetát, acetonid triamcinolonu, acetonid fluocinolonu, hydrochlorid mazipredonu a dipropionát beclomethasonu.
Přípravky podle vynálezu mohou popřípadě také obsahovat deskvamační činidla jako je tretinoin, kyselina salicylová nebo její deriváty, také jako je kyselina benzoová a resorcinol. Hodnocené sloučeniny jsou obvykle schopné účinně odstranit plochou epiteliální penetraci do tympanické dutiny nebo cholesteatomu.
Nejvýhodnějšími přípravky z hlediska mukolytické a chemoterapeutické směsi podle vynálezu jsou zejména ušní kapky, mající kapalnou konzistenci snadno pronikající na místa, kde se akumuluje hustý a viskozní výtok a které podporují jeho relativně snadné odstranění.
Ušní kapky podle předloženého vynálezu obsahují hmot. 3 až 19 %, výhodně 5 až 15 % aminokyseliny, obsahující thiolovou skupinu, výhodně acetylcystein, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo pantotheinu nebo disulfiramu, 0,01 až 6,00 %, výhodně 0,1 až 3,00 %, antibiotika aminoglykosidového typu nebo polymyxinu B, 0,01 až 5,00 % protizánětlivého činidla steroidového typu a popřípadě 1 až 11 % keratolytických aromatických kyselin spolu s přídavnými látkami a nosiči používanými v otologii pro ušní kapky.
Nicméně při terapeutickém hodnocení ušních kapek podle výše uvedeného složení bylo zjištěno následující.
V případě externí difuzní ekzematické otitidy (otitis externa diffusa ekzematosa) byl výsledek velmi příznivý: Zlepšení nebo uzdravení bylo pozorováno u asi 86 % pacientů. Dále většina zlepšených případů mohla být zcela vyléčena následujícím vysoušecím léčebným postupem.
V případě chronického cholesteatomu, chronické cholesteatomické otitidy (otitis media chronica cholesteatomatosa), bylo pozorováno, že hmota cholesteatomu byla snadněji odstranitelná otologickým aspiračním ošetřením, než v případech bez ošetření.
Během, terapeutické studie přípravků podle vynálezu nebyl v žádném případě pozorován postup patologického procesu, neobjevily se žádné vedlejší účinky, které by mohly motivovat zastavení léčení.
Za použití přípravků podle vynálezu byla doba uzdravení tak redukována, že patologický stav byl mnohem rychleji zlepšen. To znamená, že nejdůležitější je, že po použití přípravku podle vynálezu bylo množství ušního výtoku náhle redukováno a jeho konzistence byla výhodně změněna. Ušní výtok se obecně nestal kapalnějším, ale jeho viskozita byla snížena tím, že došlo k určitému srážení. Žádné zvýšení množství výtoku nebylo pozorováno .
Několik přípravků podle vynálezu bylo také studováno s tím, že jedna aktivní sloučenina přípravku byla vynechána tak, aby se podpořil progresivní charakter vícesložkového přípravku podle vynálezu. Tyto experimenty vedly k následujícím výsledkům.
CS 273281 Bl
Použití 1 % roztoku tobramycinu vedlo k podstatnému Zlepšení patologických procesů u asi 60 % pacientů, trpících chronickou mesotympanickou otitidou; tento poměr nepřevýšil 40 % u pacientů trpících externí otitidou.
Při podání pouze steroidů vykázala větší část pacientů subjektivní zlepšení, nicméně objektivní zlepšení nebyla přesvědčivá. Objektivní zlepšení byla pozorována pouze u těch případů, zahrnujících velká poškození bubínku, silnou hyperemii a významnou mukozní membránovou hypertrofii tympanické dutihy také jako v případech externí ekzematické otitidy (otitis externa ekzematosa).
S překvapením bylo zjištěno, že vodné roztoky (pH 7,0 + 0,2) obsahující 3 až’19 %, výhodně 5 až 15 % sloučenin obsahujících thiolové skupiny jako jsou acetylcysteiny, výhodně N-acetyl-L-cystein, výhodně ovlivňují viskozitu výtoku a současně také ovlivňují zánětlivé postupy. Ředění výtoku při tomto použití nebylo pozorováno, nicméně byl výtok poněkud redukován vzhledem ke snížení jeho viskozity. Výtok, který měl koherentní a sliznatý charakter se spíše změnil na sraženou formu při léčebném postupu.
V Department for Otorhinolaryngology na Lékařské universitě v Debrecenu byl u dospělých i dětských pacientů proveden výzkum složení typu pathogenních mikroorganismů objevujících se ve výtocích pacientů trpících chronickými otitidami (otitis media chronica,; byly analyzovány výtoky 510 pacientů na typ bakteriální infekce. Výsledky získané analýzami ušního výtoku 279 dětí a 231 dospělých jsou shrnuty v tabulce 1.
TABULKA 1
ČETNOST PATHOGENNÍCH MIKROORGANISMŮ
| Pathogen | Počet případů | % případů |
| Staphylococcus aureus | 164 | 32,15 |
| Pseudomonas aeruginosa | 78 | 15,29 |
| Staphylococcus epidermidis | 71 | 13,92 |
| Pseudomonas sp. | 39 | 7,64 |
| Próteus sp. | 32 | 6,27 |
| Escherichia coli | 31 | 6,07 |
| Klebsiella sp. | 23 | 4/5 |
| Stréptococcus alfa-haemolyticus | 14 | 2,74 |
| Bacillus sp. | 13 | 2,54 |
| Stréptococcus faecalis | 11 | 2,15 |
| Stréptococcus beta-haemolyticus | 10 | 1,96 |
| Escherichia alkal.dispar | 8 | 1,56 |
| Stréptococcus pneumoniae | 7 | 1,37 |
| Haemophylus sp. | 5 | 0,98 |
| Acinetobacter sp. | 3 | 0,58 |
| Alcaligenes faecalis | 1 | 0,19 |
| 510 | 100,00 |
Z pozorování bylo zjištěno, že existuje důležitá shoda bakteriálních infekcí u dospělých i dětských pacientů. Jak je zřejmé z tabulky 1, nejčastěji se objevujícími pathogeny jsou Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa a Staphylocočcus epidermidis.
Dále jsou v tabulce 2 uvedeny výsledky léčení výtoku pomocí antibakteriálních činidel.
CS 273281 Bl
TABULKA 2
| Účinná složka | 0 | R | M | A | Act. |
| neomycin | 465 | 5 | 13 | 27 | 88,9 |
| tobramycin | 247 | 61 | 86 | 116 | 79,2 |
| oxacilin | 229 | 77 | 13 | 191 | 72,6 |
| meticilin | 242 | 95 | 27 | 146 | 64,6 |
| karbenicilin | 260 | 91 | 22 | 137 | 63,6 |
| cefaloridin | 131 | 182 | 27 | 170 | 51,9 |
| gentamycin | 255 | 118 | 72 | 65 | 53,7 |
| streptomycin | 342 | 87 | 42 | 39 | 48,2 |
| polymyxin B | 330 | 103 | 8 | 69 | 42,7 |
| ampicilin | 307 | 120 | 11 | 72 | 40,8 |
| oleandomycin | 213 | 179 | 4 | 114 | 39,7 |
| chloramfenikol | 196 | 197 | 11 | 106 | 37,2 |
| Co-trimoxazol | 99 | 257 | 12 | 140 | 36,9 |
| erythromycin | 183 | 208 | 6 | 113 | 36,4 |
| penicilín | 203 | 218 | 22 | 67 | 29,4 |
| tetracyklin | 136 | 279 | 16 | 79 | 25,4 |
celkový počet pokusů: 510
Claims (1)
- Symboly použité v tabulce 2:0 = počet nehodnocených případů R = inaktivní (resistentní)M = průměrně účinné A ” terapeuticky účinné (senzitivní) act. = účinnost %Při hodnocení výskytu plísní, objevujících se v ušním výtoku bylo v souladu s literaturou zjištěno, že nejčastěji se vyskytujícími a charakteristickými jsou Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger a Candida albicans.Ušní kapky podle vynálezu se připraví následujícím způsobem.Asi polovina potřebného množství propylenglykolu se přidá k větší části potřebného množství vody a potom se za dodržení uvedeného pořadí přidá nejprve sloučenina obsahující thiolovou skupinu, která je výhodně v roztoku zcela rozpustná nebo schopná vytvořit mikrokrystalickou suspenzi. Po případném vyčeření roztoku se přidá oxid zinečnatý, který může být rozpuštěn za míchání až za 1 hodinu. Oxid zinečnatý se užívá pro stabilizaci thiolových sloučenin.Potom se pH hodnota roztoku nebo suspenze upraví přídavkem výhodně hydroxidu sodného a potom se zavede antibakteriální přísada vhodně zvolená ze skupiny aminoglykosidů.Po přidání druhé poloviny propylenglykolu se přidá protizánětlivá látka, přičemž se pH udržuje na hodnotě 7,0 + 0,1 malými přídavky IM roztoku hydroxidu sodného. Při zavádění protizánětlivého činidla není v každém případě požadováno úplné rozpuštění. Někdy se připraví mikrokrystalické suspenze.Po zavedení protizánětlivého činidla se přidají další pomocné a přídavné látky a jeli to nezbytné, roztok se zfiltruje a v každém případě se zpracuje do sterilní formy.Přípravky a postupy podle vynálezu jsou blíže osvětleny následujícími příklady, které jej však nikterak neomezují.CS 273281 BlPříklad 1Příprava mikrokrystalické suspenze Složky:
N-acetyl-L-cystein 500 mg sulfát tobramycinu 100 mg acetát hydrokortizonu (mikrokrysta- lický) 100 mg sulfát neomycinu 100 mg vodný roztok propylénglykolu do 10,0 ml Příklad 2 Příprava roztoku Složky: N-acetyl-L-cystein 500 mg sulfát tobramycinu 100 mg hydrochlorid mazipredonu 50 mg sulfát neomycinu 100 mg vodný roztok propylénglykolu do 10,0 ml Příklad 3 Složky:N-acetyl-L-cystein 500 mg sulfát polymyxinu B 100 000 m.j. sulfát neomycinu 100 mg hydrochlorid mazipredonu 50 mg vodný roztok propylénglykolu do 10,0 ml Příklad 4 Složky:disulfiram 500 mg kyselina salicylová 500 mg sulfát polymyxinu B 100 000 m.j. sulfát neomycinu 100 mg acetát hydrokortizonu 100 mg vodný roztok propylénglykolu do 10,0 ml Příklad 5 Složky:pantothein 450 mg kyselina benzoová 100 mg sulfát polymyxinu B 100 000 m.j. sulfát neomycinu 100 mg dipropionát beclúmethasonu 10 0 mg vodný roztok propylénglykolu do 10,0 ml
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS356988A CS273281B1 (en) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | Auricular drops and method of their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS356988A CS273281B1 (en) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | Auricular drops and method of their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS356988A1 CS356988A1 (en) | 1990-07-12 |
| CS273281B1 true CS273281B1 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=5376166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS356988A CS273281B1 (en) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | Auricular drops and method of their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273281B1 (cs) |
-
1988
- 1988-05-25 CS CS356988A patent/CS273281B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS356988A1 (en) | 1990-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5061729A (en) | Pharmaceutical composition and process for preparing the same | |
| EP1075837B1 (en) | Process for the preparation of aqueous formulations for ophthalmic use | |
| Akpek et al. | Ocular surface distribution and pharmacokinetics of a novel ophthalmic 1% azithromycin formulation | |
| HUT74164A (en) | Ophtalmic solution based on diclofenac and tobramicine and its applications | |
| US9585903B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising sophorolipid in combination with an antibiotic | |
| KR101052705B1 (ko) | 아미노글리코시드계 항생물질 및 브롬페낙을 함유하는수용액 제제 | |
| JP2001505546A (ja) | ヘルペスシンプレックスウイルスおよび他の感染病のための抗菌治療 | |
| JP2002503684A (ja) | 口内粘膜の浅い潰瘍の処置用乾燥用量型の抗生物質 | |
| KR20060110312A (ko) | 국소 안과 용도를 위한 로테프레드놀 에타보네이트 및토브라마이신의 현탁액제 | |
| CN115066234A (zh) | 使用大麻素和活性剂的抗菌治疗 | |
| WO2009083521A2 (fr) | Nouvelles compositions antibacteriennes | |
| WO2013042140A2 (en) | Non antibiotic,non peptide compounds for antibiotic efficacy & safety enhancement | |
| Fairbanks | Antimicrobial therapy for chronic suppurative otitis media | |
| EP0343268A1 (en) | Pharmaceutical composition and process for preparing the same | |
| CS273281B1 (en) | Auricular drops and method of their preparation | |
| WO2013011019A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung einer atemwegserkrankung | |
| JPH07309763A (ja) | クロベタゾンおよびトブラマイシンを含有する医薬製剤とその応用 | |
| EP4192247A1 (en) | Antibacterial compositions and methods for fabricating thereof | |
| JPH01313423A (ja) | 耳炎用点耳薬の新規製薬組成物 | |
| GB2159409A (en) | Synergistic antibiotic composition and process for its preparation | |
| Newman et al. | Fusidic acid: laboratory and clinical assessment | |
| Leach et al. | Effect of topical fosfomycin on polymyxin B ototoxicity | |
| RU2248212C2 (ru) | Препарат для лечения бактериального вагиноза, способ его получения и способ лечения бактериального вагиноза | |
| WO2010029104A2 (de) | Verwendung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur lokalen infektionstherapie sowie medizinprodukt | |
| HU198125B (en) | Proess for producing pharmaceutical composition usable for otitis |