JPH07309763A - クロベタゾンおよびトブラマイシンを含有する医薬製剤とその応用 - Google Patents
クロベタゾンおよびトブラマイシンを含有する医薬製剤とその応用Info
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- JPH07309763A JPH07309763A JP7000087A JP8795A JPH07309763A JP H07309763 A JPH07309763 A JP H07309763A JP 7000087 A JP7000087 A JP 7000087A JP 8795 A JP8795 A JP 8795A JP H07309763 A JPH07309763 A JP H07309763A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 感染を伴う眼や耳の症状の治療に応用される
医薬製剤を提供する。 【構成】 組成物は、０.００１〜５.０％のクロベタゾ
ンまたはその異性体、誘導体、もしくは医薬上許容され
る塩類の１種、０.０５〜５.０％のトブラマイシンまた
はその異性体、誘導体、もしくは医薬上許容される塩類
の１種、および随意選択として等張化剤、ｐＨ緩衝剤、
粘度調整剤、湿潤剤、キレート化剤、酸化防止剤、防腐
剤、可溶化剤の中から選択される１種またはそれ以上の
成分、さらに本製剤の応用における調剤形態に適した１
種または数種の賦形剤を含有する。４〜９のｐＨ値を有
する。
医薬製剤を提供する。 【構成】 組成物は、０.００１〜５.０％のクロベタゾ
ンまたはその異性体、誘導体、もしくは医薬上許容され
る塩類の１種、０.０５〜５.０％のトブラマイシンまた
はその異性体、誘導体、もしくは医薬上許容される塩類
の１種、および随意選択として等張化剤、ｐＨ緩衝剤、
粘度調整剤、湿潤剤、キレート化剤、酸化防止剤、防腐
剤、可溶化剤の中から選択される１種またはそれ以上の
成分、さらに本製剤の応用における調剤形態に適した１
種または数種の賦形剤を含有する。４〜９のｐＨ値を有
する。
Description
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は、感染を伴う炎症性の眼や
耳の症状の治療に使用される医薬製剤の技術分野に属す
る。特に、本発明は眼や耳などの局所的な使用に供され
るクロベタゾンおよびトブラマイシンを含有して成る医
薬製剤を提供する。
耳の症状の治療に使用される医薬製剤の技術分野に属す
る。特に、本発明は眼や耳などの局所的な使用に供され
るクロベタゾンおよびトブラマイシンを含有して成る医
薬製剤を提供する。
【０００２】
【従来の技術】一般的には抗炎症薬と抗生物質との組み
合わせ、また特に抗炎症薬とトブラマイシンとの組み合
わせが知られており、眼や耳の病状の治療に使用されて
いる。しかしながら、抗炎症薬は、ほとんどの場合、甚
大な悪影響をもたらす可能性のある強力なステロイドで
ある。とりわけ、眼科学において、ステロイド抗炎症薬
に起因する、拒否反応抑制効果の結果としての眼圧の顕
著な上昇および／または感染に対する疾病素因といった
現象が見受けられる。
合わせ、また特に抗炎症薬とトブラマイシンとの組み合
わせが知られており、眼や耳の病状の治療に使用されて
いる。しかしながら、抗炎症薬は、ほとんどの場合、甚
大な悪影響をもたらす可能性のある強力なステロイドで
ある。とりわけ、眼科学において、ステロイド抗炎症薬
に起因する、拒否反応抑制効果の結果としての眼圧の顕
著な上昇および／または感染に対する疾病素因といった
現象が見受けられる。
【０００３】本発明は、感染を伴う炎症性の眼や耳の症
状において局所的に使用されるクロベタゾンおよびトブ
ラマイシンを含有する製剤を提供する。上記製剤は、強
力なステロイド抗炎症薬の使用にまつわる悪影響を最小
限にするものである。
状において局所的に使用されるクロベタゾンおよびトブ
ラマイシンを含有する製剤を提供する。上記製剤は、強
力なステロイド抗炎症薬の使用にまつわる悪影響を最小
限にするものである。
【０００４】本発明は、感染を伴う炎症性の眼や耳の症
状において局所的に使用される、ステロイド抗炎症薬で
あるクロベタゾンと、アミノグリコシド系抗生物質であ
るトブラマイシンとの組み合わせに関する。
状において局所的に使用される、ステロイド抗炎症薬で
あるクロベタゾンと、アミノグリコシド系抗生物質であ
るトブラマイシンとの組み合わせに関する。
【０００５】本発明に記載の製剤で治療することのでき
る眼の病理的症状は、結膜炎あるいは傷害や外科症状に
起因する眼の外傷である。さらに、眼の炎症および感染
も本発明記載の製剤で治療することができる。
る眼の病理的症状は、結膜炎あるいは傷害や外科症状に
起因する眼の外傷である。さらに、眼の炎症および感染
も本発明記載の製剤で治療することができる。
【０００６】同様に、本発明に記載の製剤で、例えば外
耳炎などの様々な耳の症状を治療することができる。さ
らに、耳の炎症や感染も本発明に記載の製剤で治療する
ことができる。
耳炎などの様々な耳の症状を治療することができる。さ
らに、耳の炎症や感染も本発明に記載の製剤で治療する
ことができる。
【０００７】クロベタゾンは、化学的には（１６−β）
−２１−クロロ−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−ト
リオンとして知られている強力なステロイド抗炎症薬で
ある。クロベタゾンは構造式（Ｉ）を有している：
−２１−クロロ−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１６−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−ト
リオンとして知られている強力なステロイド抗炎症薬で
ある。クロベタゾンは構造式（Ｉ）を有している：
【化１】 トブラマイシンはアミノグリコシド族に属する抗菌剤で
あり、水溶性であり、化学的には４−［２，６−ジアミ
ノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−グリコピラノ
シル］−６−［３−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−グ
リコピラノシル］−２−デオキシストレプトアミンとし
て知られている。トブラマイシンは構造式（ＩＩ）を有
する：
あり、水溶性であり、化学的には４−［２，６−ジアミ
ノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−グリコピラノ
シル］−６−［３−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−グ
リコピラノシル］−２−デオキシストレプトアミンとし
て知られている。トブラマイシンは構造式（ＩＩ）を有
する：
【化２】 トブラマイシンは、グラム陽性生物およびグラム陰性生
物に対して広範囲の作用スペクトルを有している。影響
を受けやすい主な微生物は、Ｓ．アウレウス（S.,aureu
s）、Ｓ．エピデルミディス（S.,epidermidis）、スト
レプトコッカス・ニュウモニア（Streptococcus,pneumo
niae）、シュウドモナス・アエルギノサ（Pseudomonas,
aeruginosa）、エシェリヒア・コリ（Escherichia,col
i）、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter,
aerogenes）、プロテウス・ミラビリス（Proteus,mirab
ilis）、クレブシエラ・ニュウモニア（Klebsiella,pne
umoniae）、モルガネラ・モルガニイ（Morganella,morg
anii）、ヘモフィリウス・インフルエンザ（Haemophili
us,influenzae）、ヘモフィリウス・アエジプティウス
（Haemophilius,aegyptius）、モラクセラ・ラキュナタ
（Moraxela,lacunata）、およびアシネトバクター・カ
ルコアセティカス（Acinetobacter,calcoaceticus）で
ある。
物に対して広範囲の作用スペクトルを有している。影響
を受けやすい主な微生物は、Ｓ．アウレウス（S.,aureu
s）、Ｓ．エピデルミディス（S.,epidermidis）、スト
レプトコッカス・ニュウモニア（Streptococcus,pneumo
niae）、シュウドモナス・アエルギノサ（Pseudomonas,
aeruginosa）、エシェリヒア・コリ（Escherichia,col
i）、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter,
aerogenes）、プロテウス・ミラビリス（Proteus,mirab
ilis）、クレブシエラ・ニュウモニア（Klebsiella,pne
umoniae）、モルガネラ・モルガニイ（Morganella,morg
anii）、ヘモフィリウス・インフルエンザ（Haemophili
us,influenzae）、ヘモフィリウス・アエジプティウス
（Haemophilius,aegyptius）、モラクセラ・ラキュナタ
（Moraxela,lacunata）、およびアシネトバクター・カ
ルコアセティカス（Acinetobacter,calcoaceticus）で
ある。
【０００８】同様に、本発明はクロベタゾンとトブラマ
イシンの異性体、誘導体、および医薬上許容される塩類
を含む。
イシンの異性体、誘導体、および医薬上許容される塩類
を含む。
【０００９】本発明の組成物は、ステロイド抗炎症薬で
あるクロベタゾンと抗生物質であるトブラマイシンとの
組み合わせを含有して成る。前記組成物は、従来から眼
科用および耳科用の調剤に使用されている他の化合物、
例えば、等張化剤、ｐＨ緩衝剤、粘度調整剤、湿潤剤、
キレート化剤、酸化防止剤、防腐剤等も含有する。
あるクロベタゾンと抗生物質であるトブラマイシンとの
組み合わせを含有して成る。前記組成物は、従来から眼
科用および耳科用の調剤に使用されている他の化合物、
例えば、等張化剤、ｐＨ緩衝剤、粘度調整剤、湿潤剤、
キレート化剤、酸化防止剤、防腐剤等も含有する。
【００１０】上記部類中の化合物のいずれを選んで含有
せしめるかは、最終的な調剤が有すべき特性に依存して
決まる。安定性、良好な耐性、および治療上の効果を有
する調剤が得られるように、製剤の残りの成分の物理的
特性、物理化学的特性、および化学的特性に依拠してい
ずれの化合物を選択するかを決める。
せしめるかは、最終的な調剤が有すべき特性に依存して
決まる。安定性、良好な耐性、および治療上の効果を有
する調剤が得られるように、製剤の残りの成分の物理的
特性、物理化学的特性、および化学的特性に依拠してい
ずれの化合物を選択するかを決める。
【００１１】以下、本明細書の説明および特許請求の範
囲の記載において、得られた製剤が液体状である場合、
すなわち溶液、懸濁液、乳濁液の場合、重量／体積によ
ってパーセンテージを表すものとする。ただし、本発明
の生成製品が例えば軟膏、ゲル等の固体または半固体と
して応用される場合、パーセンテージは重量／重量で表
す。
囲の記載において、得られた製剤が液体状である場合、
すなわち溶液、懸濁液、乳濁液の場合、重量／体積によ
ってパーセンテージを表すものとする。ただし、本発明
の生成製品が例えば軟膏、ゲル等の固体または半固体と
して応用される場合、パーセンテージは重量／重量で表
す。
【００１２】等張化剤としては、特に、塩化ナトリウ
ム、硫酸ナトリウム、グリセロール、マンニトール、お
よびソルビトールを例示することができる。調剤におい
て要求される張度を達成するためにこれらの化合物が使
用される。これらの化合物は代表的には０.４〜３.０％
の範囲の量で使用される。
ム、硫酸ナトリウム、グリセロール、マンニトール、お
よびソルビトールを例示することができる。調剤におい
て要求される張度を達成するためにこれらの化合物が使
用される。これらの化合物は代表的には０.４〜３.０％
の範囲の量で使用される。
【００１３】ｐＨ緩衝剤としては、特に酢酸塩、クエン
酸塩、ほう酸塩、燐酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）
−アミノメタン、およびグリシン、リジン、グルタミン
酸、アルギニン、アスパラギン酸等のアミノ酸をあげる
ことができる。この種の化合物は、生成物の有効期間中
ｐＨ値を安定に保つため、また生成物の使用に際して必
要な場合に耐薬品性を改善するために製剤に配合する。
これらの化合物は代表的には０.０１〜３.０％の範囲の
量で使用される。
酸塩、ほう酸塩、燐酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）
−アミノメタン、およびグリシン、リジン、グルタミン
酸、アルギニン、アスパラギン酸等のアミノ酸をあげる
ことができる。この種の化合物は、生成物の有効期間中
ｐＨ値を安定に保つため、また生成物の使用に際して必
要な場合に耐薬品性を改善するために製剤に配合する。
これらの化合物は代表的には０.０１〜３.０％の範囲の
量で使用される。
【００１４】生成物が投薬された箇所に滞留する時間を
改善したり、得られた生成物が懸濁液である場合に薬用
量の均等性を保証する粘度調整剤としては、特に、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを例示することができ
る。これらの化合物は代表的には０.０１〜１０.０％の
範囲の量で使用される。
改善したり、得られた生成物が懸濁液である場合に薬用
量の均等性を保証する粘度調整剤としては、特に、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを例示することができ
る。これらの化合物は代表的には０.０１〜１０.０％の
範囲の量で使用される。
【００１５】組成物中の固体−水性ビヒクル間の接触を
改善して懸濁状にしたり、製剤の一部の成分の可溶性を
改善する湿潤剤としては、非イオン界面活性剤の中でも
特に、ポリエトキシ化脂肪族アルコール、ポリエトキシ
化アルキルフェノール、ポリエトキシ化脂肪酸、ソルビ
タンエステル、アルカンアミド、セチルアルコール；グ
リセロール−ポリエチレングリコールエステルおよび脂
肪酸、または例示の成分の混合物を例示することができ
る。これらの化合物は代表的には０.０１〜７.０％の範
囲の量で使用される。
改善して懸濁状にしたり、製剤の一部の成分の可溶性を
改善する湿潤剤としては、非イオン界面活性剤の中でも
特に、ポリエトキシ化脂肪族アルコール、ポリエトキシ
化アルキルフェノール、ポリエトキシ化脂肪酸、ソルビ
タンエステル、アルカンアミド、セチルアルコール；グ
リセロール−ポリエチレングリコールエステルおよび脂
肪酸、または例示の成分の混合物を例示することができ
る。これらの化合物は代表的には０.０１〜７.０％の範
囲の量で使用される。
【００１６】キレート化剤としては、クエン酸、および
エチレンジアミン四酢酸すなわちＥＤＴＡの二ナトリウ
ム塩を例示することができる。これらの化合物は溶液か
ら重金属を取り除くため、また防腐剤の作用を改善する
ために含まれるものである。これらの化合物は代表的に
は０.０１〜２.０％の範囲の量で使用される。
エチレンジアミン四酢酸すなわちＥＤＴＡの二ナトリウ
ム塩を例示することができる。これらの化合物は溶液か
ら重金属を取り除くため、また防腐剤の作用を改善する
ために含まれるものである。これらの化合物は代表的に
は０.０１〜２.０％の範囲の量で使用される。
【００１７】本発明に含まれる製剤を安定化するための
酸化防止剤としては、特にアスコルビン酸、ＢＨＴ、Ｂ
ＨＡ、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、および
メタ重亜硫酸ナトリウムを特記することができる。これ
らの化合物は代表的には０.０１〜２.０％の範囲の量で
使用される。
酸化防止剤としては、特にアスコルビン酸、ＢＨＴ、Ｂ
ＨＡ、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、および
メタ重亜硫酸ナトリウムを特記することができる。これ
らの化合物は代表的には０.０１〜２.０％の範囲の量で
使用される。
【００１８】生成物の汚染を防止するための防腐剤とし
て、特に、塩化ベンザルコニウム・クロリド、セチルメ
チルアンモニウム・ブロミド、セチルピリジン・クロリ
ド、ベンゼトニウム・クロリド等の第四アンモニウム誘
導体、チメロサール、酢酸フェニル水銀、および硝酸フ
ェニル水銀等の有機水銀誘導体、メチルおよびプロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびそのナトリウム塩
類、クロロブタノール、β−フェニルエチルアルコー
ル、ベンジルアルコール、クロロヘキシジンジアセテー
ト等のクロロヘキシジン塩類、ジグルコネート、ソルビ
ン酸、セトルイミド、フェニルエチルアルコール、およ
びフェノキシエタノール、または例示の化合物の混合物
等を例示することができる。本発明の製剤は上記化合物
の混合物をも含む。これらの化合物は代表的には０.０
０５〜１.０％の範囲の量で使用される。
て、特に、塩化ベンザルコニウム・クロリド、セチルメ
チルアンモニウム・ブロミド、セチルピリジン・クロリ
ド、ベンゼトニウム・クロリド等の第四アンモニウム誘
導体、チメロサール、酢酸フェニル水銀、および硝酸フ
ェニル水銀等の有機水銀誘導体、メチルおよびプロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびそのナトリウム塩
類、クロロブタノール、β−フェニルエチルアルコー
ル、ベンジルアルコール、クロロヘキシジンジアセテー
ト等のクロロヘキシジン塩類、ジグルコネート、ソルビ
ン酸、セトルイミド、フェニルエチルアルコール、およ
びフェノキシエタノール、または例示の化合物の混合物
等を例示することができる。本発明の製剤は上記化合物
の混合物をも含む。これらの化合物は代表的には０.０
０５〜１.０％の範囲の量で使用される。
【００１９】調剤が有すべき最終的な特性の観点から使
用してもよい他の随意選択の賦形剤としては、可溶性を
増強する薬剤（シクロデキストリン、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、デキストラン）、製薬
用軟膏剤に通常使用される賦形剤（鉱油、パラフィン、
ラノリン、コレステロール等）、または医薬用ヒドロゲ
ルを得るために通常使用される賦形剤（ポリ（ヒドロキ
シエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリド
ン）、ポリビニルアルコール、カーボポール（Carbopo
l）等のアクリル酸重合体、等）とすることができる。
これらの化合物は代表的には０.０１〜２５.０％の範囲
の量で使用される。
用してもよい他の随意選択の賦形剤としては、可溶性を
増強する薬剤（シクロデキストリン、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、デキストラン）、製薬
用軟膏剤に通常使用される賦形剤（鉱油、パラフィン、
ラノリン、コレステロール等）、または医薬用ヒドロゲ
ルを得るために通常使用される賦形剤（ポリ（ヒドロキ
シエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリド
ン）、ポリビニルアルコール、カーボポール（Carbopo
l）等のアクリル酸重合体、等）とすることができる。
これらの化合物は代表的には０.０１〜２５.０％の範囲
の量で使用される。
【００２０】本発明に含まれる製剤の合成とは別に、そ
の製剤の成分を一部のマイクロカプセル化させるための
賦形剤を使用することもできる。即ち、以下のものを使
用することができる。
の製剤の成分を一部のマイクロカプセル化させるための
賦形剤を使用することもできる。即ち、以下のものを使
用することができる。
【００２１】ヤシ油誘導体、エトキシ化オレイン酸グリ
セリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｃ
8−Ｃ10エトキシ化グリセリド、リン脂質、天然油脂、
または石油誘導体、またはそれらのいくつかの混合物等
の脂質物。これらの化合物は代表的には０.０１〜２０.
０％の範囲の量で使用される。
セリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｃ
8−Ｃ10エトキシ化グリセリド、リン脂質、天然油脂、
または石油誘導体、またはそれらのいくつかの混合物等
の脂質物。これらの化合物は代表的には０.０１〜２０.
０％の範囲の量で使用される。
【００２２】本明細書に上述したごとき粘度調整剤。ポ
リアクリル酸・ポリ乳酸・ポリグリコール酸誘導体、ポ
リ乳酸グリコール酸共重合体、ポリ無水物、ポリアミ
ド、ポリ（α−、アミノ酸）、セルロース重合体、天然
重合体、または例示の化合物の２つもしくはそれ以上の
混合物等の生体学的和合性を有する重合体。これらの化
合物は代表的には０.０１〜５.０％の範囲の量で使用さ
れる。
リアクリル酸・ポリ乳酸・ポリグリコール酸誘導体、ポ
リ乳酸グリコール酸共重合体、ポリ無水物、ポリアミ
ド、ポリ（α−、アミノ酸）、セルロース重合体、天然
重合体、または例示の化合物の２つもしくはそれ以上の
混合物等の生体学的和合性を有する重合体。これらの化
合物は代表的には０.０１〜５.０％の範囲の量で使用さ
れる。
【００２３】本発明は、上記の化合物を種々に組み合わ
せて得られる種々の薬剤形態（溶液、懸濁液、乳濁液、
軟膏、またはヒドロゲル）を含む。その選択される成分
の特性は、安定性、良好な耐性、および治療上の効果を
有する調剤を得るために必要な薬剤形態を左右する条件
ともなりうる。
せて得られる種々の薬剤形態（溶液、懸濁液、乳濁液、
軟膏、またはヒドロゲル）を含む。その選択される成分
の特性は、安定性、良好な耐性、および治療上の効果を
有する調剤を得るために必要な薬剤形態を左右する条件
ともなりうる。
【００２４】本発明に従えば、生成される組み合わせ
は、０.００１〜５％のクロベタゾンまたは医薬上許容
されるその誘導体、好ましくは０.０５〜３％のクロベ
タゾンまたは医薬上許容されるその誘導体と、０.０５
〜５.０％のトブラマイシンまたは医薬上許容されるそ
の誘導体、好ましくは０.１０〜３.０％のトブラマイシ
ンまたは医薬上許容されるその誘導体とを含有する。
は、０.００１〜５％のクロベタゾンまたは医薬上許容
されるその誘導体、好ましくは０.０５〜３％のクロベ
タゾンまたは医薬上許容されるその誘導体と、０.０５
〜５.０％のトブラマイシンまたは医薬上許容されるそ
の誘導体、好ましくは０.１０〜３.０％のトブラマイシ
ンまたは医薬上許容されるその誘導体とを含有する。
【００２５】本発明に含まれる製剤のｐＨ値は４〜９の
範囲内である。製剤のｐＨ値を所望の値に調整するに
は、上記緩衝剤の他に、酸類（塩化水素酸、硫酸等）ま
たは塩基類（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を
使用することができる。
範囲内である。製剤のｐＨ値を所望の値に調整するに
は、上記緩衝剤の他に、酸類（塩化水素酸、硫酸等）ま
たは塩基類（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を
使用することができる。
【００２６】投薬動物に投与することのできる調剤の量
は、その動物の素性（種、年齢、大きさ）および全般的
な健康状態、さらにその動物がもつ疾病の重さや種類に
よって決まる。薬用量は医者が決めるべきであるが、本
発明に含まれる製剤は１回に１〜２滴の投与で１日に２
〜４回行うことが奬められる。
は、その動物の素性（種、年齢、大きさ）および全般的
な健康状態、さらにその動物がもつ疾病の重さや種類に
よって決まる。薬用量は医者が決めるべきであるが、本
発明に含まれる製剤は１回に１〜２滴の投与で１日に２
〜４回行うことが奬められる。
【００２７】本発明に含まれる製剤は、結果としての薬
剤形態の種類に従って本発明のような種類の調合に通常
使用される容器にパッケージ化することができる。
剤形態の種類に従って本発明のような種類の調合に通常
使用される容器にパッケージ化することができる。
【００２８】使用する際に必要ある場合、本発明に含ま
れる組み合わせを無菌状態に調えることができる。
れる組み合わせを無菌状態に調えることができる。
【００２９】クロベタゾンの存在、または医薬上許容さ
れるその誘導体の存在が抗生物質の抗微生物作用を妨害
しないのと同様に、トブラマイシンの存在、または製薬
上許容されるその誘導体の存在は、使用される抗炎症薬
の作用に影響を及ぼさない。
れるその誘導体の存在が抗生物質の抗微生物作用を妨害
しないのと同様に、トブラマイシンの存在、または製薬
上許容されるその誘導体の存在は、使用される抗炎症薬
の作用に影響を及ぼさない。
【００３０】本発明に記載の成分の適切な組み合わせを
用いることにより、抗微生物の観点から、ヨーロッパ薬
局方の規準に従って効果的な製剤が得られる。
用いることにより、抗微生物の観点から、ヨーロッパ薬
局方の規準に従って効果的な製剤が得られる。
【００３１】実施例 本発明に含まれる組成物の代表的な例として次の製剤が
あげられるが、これらは本発明の範囲を制限するものと
ではない。
あげられるが、これらは本発明の範囲を制限するものと
ではない。
【００３２】 実施例１（眼科用懸濁液） 成分 100mlあたりの量 クロベタゾン１７ブチレート 0.100g トブラマイシン 0.300g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.500g グリセロールq.s. 300mOsmol/kg ポリソルベート８０ 0.100g ＥＤＴＡＮａ2 0.025g ベンザルコニウム・クロリド 0.005g 塩酸／水酸化ナトリウムq.s. pH4.8〜5.6 精製水q.s. 100ml
【００３３】上記眼科用懸濁液を得るには、製剤用の水
の９０％を適切な容器に入れ、ベンザルコニウム・クロ
リド、グリセロール、ＥＤＴＡ、およびトブラマイシン
を加える。ｐＨ値を塩酸または水酸化ナトリウムで調整
し、次の成分：ポリソルベート８０とヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを加える。精製水で容積を満たし、
得られた溶液をあらかじめ殺菌した０.２２マイクロ濾
過システムを通して濾過する。得られた濾液を無菌領域
に採集し、この状態で、あらかじめ殺菌したクロベタゾ
ン１７ブチレートを添加する。系を回転式撹拌機で均質
化する。得られた懸濁液をあらかじめ殺菌した適切な容
器に投与する。
の９０％を適切な容器に入れ、ベンザルコニウム・クロ
リド、グリセロール、ＥＤＴＡ、およびトブラマイシン
を加える。ｐＨ値を塩酸または水酸化ナトリウムで調整
し、次の成分：ポリソルベート８０とヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを加える。精製水で容積を満たし、
得られた溶液をあらかじめ殺菌した０.２２マイクロ濾
過システムを通して濾過する。得られた濾液を無菌領域
に採集し、この状態で、あらかじめ殺菌したクロベタゾ
ン１７ブチレートを添加する。系を回転式撹拌機で均質
化する。得られた懸濁液をあらかじめ殺菌した適切な容
器に投与する。
【００３４】 実施例２（眼科用懸濁液） 成分 100mlあたりの量 クロベタゾン１７ブチレート 0.100g トブラマイシン 0.300g ヒドロキシエチルセルロース 0.250g 塩化ナトリウムq.s. 300mOsmol/kg ポリソルベート８０ 0.100g ＥＤＴＡＮａ2 0.100g ソルビン酸 0.200g 塩酸／水酸化ナトリウムq.s. pH4.8〜5.6 精製水q.s. 100ml
【００３５】上記眼科用懸濁液を得るには、製剤用の水
の９０％を適切な容器に入れ、ソルビン酸、塩化ナトリ
ウム、ＥＤＴＡ、およびトブラマイシンを加える。ｐＨ
値を塩酸または水酸化ナトリウムで調整し、次の成分：
ポリソルベート８０とヒドロキシエチルセルロースを加
える。精製水で容積を満たし、得られた溶液をあらかじ
め殺菌した０.２２マイクロ濾過システムを通して濾過
する。得られた濾液を無菌領域に採集し、この状態で、
あらかじめ殺菌したクロベタゾンを添加する。系を回転
式撹拌機で均質化する。得られた懸濁液をあらかじめ殺
菌した適切な容器に投与する。
の９０％を適切な容器に入れ、ソルビン酸、塩化ナトリ
ウム、ＥＤＴＡ、およびトブラマイシンを加える。ｐＨ
値を塩酸または水酸化ナトリウムで調整し、次の成分：
ポリソルベート８０とヒドロキシエチルセルロースを加
える。精製水で容積を満たし、得られた溶液をあらかじ
め殺菌した０.２２マイクロ濾過システムを通して濾過
する。得られた濾液を無菌領域に採集し、この状態で、
あらかじめ殺菌したクロベタゾンを添加する。系を回転
式撹拌機で均質化する。得られた懸濁液をあらかじめ殺
菌した適切な容器に投与する。
【００３６】 実施例３（眼科用軟膏） 成分 100gあたりの量 クロベタゾン１７ブチレート 0.100g トブラマイシン 0.300g パラフィンq.s. 100g
【００３７】上記眼科用軟膏を得るには、あらかじめ殺
菌した活性成分をそれぞれ別個にその重量の５０倍量の
パラフィンと混合する。混合物のそれぞれを別個にロー
ルグラインダーで精製し、次いで残量のパラフィンと混
合する。混合物をビーターで均質化し、必要な場合再び
ロールグラインダーで精製し、最後にあらかじめ殺菌し
た管に投与する。
菌した活性成分をそれぞれ別個にその重量の５０倍量の
パラフィンと混合する。混合物のそれぞれを別個にロー
ルグラインダーで精製し、次いで残量のパラフィンと混
合する。混合物をビーターで均質化し、必要な場合再び
ロールグラインダーで精製し、最後にあらかじめ殺菌し
た管に投与する。
【００３８】 実施例４（ナノカプセルによる懸濁液） 成分 100mlあたりの量 クロベタゾン１７ブチレート 0.100g トブラマイシン 0.300g ポロクサマー１８８ 2.500g ポリ乳酸−グリコール酸７５：２５ 1.250g ホスファチジルコリン９５％ 2.500g Ｃ8−Ｃ12飽和脂肪酸トリグリセリド 5.000g ベンザルコニウム・クロリド 0.02g 精製水q.s. １００．０ｍｌ
【００３９】−水性相：ポロクサマー１８８を最終的な
調合量の５倍に相当する量の水に溶かし、０．２２μｍ
のフィルターで濾過する。
調合量の５倍に相当する量の水に溶かし、０．２２μｍ
のフィルターで濾過する。
【００４０】−有機相Ｉ：ポリ乳酸−グリコール酸重合
体（７５：２５）とホスファチジルコリン９５％を必要
量のアセトンに溶かす。
体（７５：２５）とホスファチジルコリン９５％を必要
量のアセトンに溶かす。
【００４１】−有機相ＩＩ：クロベタゾン１７ブチレー
トをＣ8−Ｃ12飽和脂肪酸トリグリセリドに溶かす。
トをＣ8−Ｃ12飽和脂肪酸トリグリセリドに溶かす。
【００４２】−有機相ＩＩＩ：有機相ＩＩを有機相Ｉに
加え、最終処方量の２.５倍に等しくなるまでアセトン
を加える。有機相ＩＩＩをその水溶液に、有機相ＩＩ
Ｉ：水性相の比が１：２になるまでゆっくりと加える。
この２相をそのコロイド懸濁液に同時に連続して加え、
調合されたら２相を除き、最終処方量の９０％になるま
で真空下で有機溶剤を取り除く。塩化ベンザルコニウム
とトブラマイシンを加え、ｐＨ値を４.８〜５.６の範囲
内の値に調整し、水で最終処方量とする。
加え、最終処方量の２.５倍に等しくなるまでアセトン
を加える。有機相ＩＩＩをその水溶液に、有機相ＩＩ
Ｉ：水性相の比が１：２になるまでゆっくりと加える。
この２相をそのコロイド懸濁液に同時に連続して加え、
調合されたら２相を除き、最終処方量の９０％になるま
で真空下で有機溶剤を取り除く。塩化ベンザルコニウム
とトブラマイシンを加え、ｐＨ値を４.８〜５.６の範囲
内の値に調整し、水で最終処方量とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/08 Ｕ 9/107 Ｕ 31/71 ＡＤＺ //(Ａ６１Ｋ 31/57 31:71） (72)発明者 アントニオ・ロペス・カブレラ スペイン08018バルセロナ、サント・ホア ン・デ・マルタ10ベー番 プリメロ・プリ メラ (72)発明者 ホセ・アルベルト・バジェット・マス スペイン08022バルメス（バルセロナ）、 バルメス433番 プリンシパル・プリメラ (72)発明者 カルメン・オロス・ラグエンス スペイン08029バルセロナ、トラベスセ ラ・デ・レス・コルトゥス350番 セプテ ィモ・プリメラ
Claims (12)
- 【請求項１】 ｐＨ値４〜９を有し、０.００１〜５.０
％のクロベタゾンまたはその異性体、誘導体、または医
薬上許容される塩類の１種と；０.０５〜５.０％のトブ
ラマイシンまたはその異性体、誘導体、または医薬上許
容される塩類の１種；所望により、０.４〜３.０％の等
張化剤；所望により、０.０１〜３.０％のｐＨ緩衝剤；
所望により、０.０１〜１０.０％の粘度調整剤；所望に
より、０.０１〜７.０％の湿潤剤；所望により、０.０
１〜２.０％のキレート化剤；所望により、０.０１〜
２.０％の酸化防止剤；所望により、０.０００５〜１.
０％の防腐剤；所望により、０.０１〜２５.０％の可溶
性増強用の試剤；所望により、０.０１〜２５.０％の軟
膏用の賦形剤；所望により、０.０１〜２５.０％の医薬
用のヒドロゲル用賦形剤；所望により、０.０１〜２０.
０％の製剤成分のマイクロカプセル化に用いる脂質物；
および所望により、０.０１〜５.０％の製剤成分のマイ
クロカプセル化に用いる生体学的和合性を有する重合体
とを含有して成ることを特徴とするクロベタゾンとトブ
ラマイシンを含有する眼および耳の局所用製剤。 - 【請求項２】 等張化剤が、塩化ナトリウム、硫酸ナト
リウム、グリセロール、マンニトール、およびソルビト
ールから成る群から選択される請求項１に記載の製剤。 - 【請求項３】 ｐＨ緩衝剤が、酢酸塩、クエン酸塩、ほ
う酸塩、燐酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、およびグリシン、リジン、グルタミン酸、アルギ
ニン、アスパラギン酸等のアミノ酸から成る群から選択
される請求項１に記載の製剤。 - 【請求項４】 粘度調整剤が、ポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピル
メチルセルロースから成る群から選択される請求項１に
記載の製剤。 - 【請求項５】 湿潤剤が、ポリエトキシ化脂肪族アルコ
ール、ポリエトキシ化アルキルフェノール、ポリエトキ
シ化脂肪酸、ソルビタンエステル、アルカンアミド、セ
チルアルコール、グリセロール−ポリエチレングリコー
ルエステルおよび脂肪酸、または例示の成分の混合物か
ら成る群から選択される請求項１に記載の製剤。 - 【請求項６】 キレート化剤が、クエン酸およびエチレ
ンジアミン四酢酸すなわちＥＤＴＡの二ナトリウム塩か
ら成る群から選択される請求項１に記載の製剤。 - 【請求項７】 酸化防止剤が、アスコルビン酸、ＢＨ
Ｔ、ＢＨＡ、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、
およびメタ重亜硫酸ナトリウムから成る群から選択され
る請求項１に記載の製剤。 - 【請求項８】 防腐剤が、ベンザルコニウム・クロリ
ド、セチルメチルアンモニウム・ブロミド、セチルピリ
ジン・クロリド、ベンゼトニウム・クロリド等の第四ア
ンモニウム誘導体、チメロサール、酢酸フェニル水銀、
および硝酸フェニル水銀等の有機水銀誘導体、メチルお
よびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびそのナ
トリウム塩類、クロロブタノール、β−フェニルエチル
アルコール、ベンジルアルコール、クロロヘキシジンジ
アセテート等のクロロヘキシジン塩類、ジグルコネー
ト、ソルビン酸、セトルイミド、フェニルエチルアルコ
ール、およびフェノキシエタノール、または例示の化合
物の混合物から成る群から選択される請求項１に記載の
製剤。 - 【請求項９】 賦形剤が、可溶性を増強する薬剤（シク
ロデキストリン、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、デキストラン）、医薬用軟膏剤に通常使用
される賦形剤（鉱油、パラフィン、ラノリン、コレステ
ロール等）、または医薬用ヒドロゲルを得るために通常
使用される賦形剤（ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレ
ート）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリビニルア
ルコール、カルボポール（Carbopol）等のアクリル酸重
合体）から選択される請求項１に記載の製剤。 - 【請求項１０】 賦形剤が、脂質物（ヤシ油、エトキシ
化オレイン酸グリセリド、ジエチレングリコールモノエ
チルエーテル、Ｃ8−Ｃ10エトキシ化グリセリド、リン
脂質、天然油脂、または石油誘導体、またはそれらのい
くつかの混合物）、生体学的和合性を有する重合体（ポ
リアクリル酸・ポリ乳酸・ポリグリコール酸誘導体、ポ
リ乳酸グリコール酸共重合体、ポリ無水物、ポリアミ
ド、ポリ（α−アミノ酸）、セルロース重合体、天然重
合体、または例示の化合物の２つもしくはそれ以上の混
合物）の中から選択される請求項１に記載の製剤。 - 【請求項１１】 眼の炎症および／または感染の治療へ
の請求項１〜１０に記載の製剤の応用。 - 【請求項１２】 耳の炎症および／または感染の治療へ
の請求項１〜１０に記載の製剤の応用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9302735 | 1993-12-31 | ||
| ES09302735A ES2078175B1 (es) | 1993-12-31 | 1993-12-31 | Formulacion farmaceutica conteniendo clobetasona y tobramicina y sus aplicaciones. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07309763A true JPH07309763A (ja) | 1995-11-28 |
Family
ID=8284085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7000087A Pending JPH07309763A (ja) | 1993-12-31 | 1995-01-04 | クロベタゾンおよびトブラマイシンを含有する医薬製剤とその応用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0661055A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07309763A (ja) |
| ES (1) | ES2078175B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003516957A (ja) * | 1999-12-14 | 2003-05-20 | インベスティゲーションズ．セラピティケス．エサイス．クリニケス．サービス | 特に粘膜塗布用の溶液又は懸濁状の有効成分を入れるためのゲル形状組成物及び製造方法 |
| WO2006088134A1 (ja) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法 |
| JP2006257080A (ja) * | 2005-02-18 | 2006-09-28 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法 |
| JP2009511632A (ja) * | 2005-10-18 | 2009-03-19 | アラーガン、インコーポレイテッド | 後区組織に選択的に浸透するグルココルチコイド誘導体を用いた眼治療 |
| JP2012515628A (ja) * | 2009-01-23 | 2012-07-12 | キュー エル ティー インク． | １つまたは複数の薬剤の徐放性送達 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0752245B1 (en) * | 1995-07-05 | 2002-05-22 | European Community | Biocompatible and biodegradable nanoparticles designed for proteinaceous drugs absorption and delivery |
| AU9281698A (en) * | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | O/w emulsion compositions |
| CA2379605C (en) | 1999-09-24 | 2007-06-26 | Alcon, Inc. | Topical suspension formulations containing ciprofloxacin and dexamethasone |
| CA2412575C (en) | 2000-07-26 | 2009-12-29 | Onkar N. Singh | Improved process for manufacturing compositions containing ciprofloxacin and hydrocortisone |
| JP2005504804A (ja) | 2001-09-21 | 2005-02-17 | アルコン，インコーポレイテッド | 中耳感染を処置する方法 |
| CA2741306A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Gilead Sciences, Inc. | Fosfomycin/tobramycin combinations for the treatment and prevention of ophthalmic, otological and dermatological infections |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1253831A (en) * | 1968-01-19 | 1971-11-17 | Glaxo Lab Ltd | 9alpha,21-DIHALOPREGNANE COMPOUNDS |
| US4478822A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| EP0365613B1 (en) * | 1988-03-09 | 1995-05-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Combination of tobramycin and steroids for topical ophthalmic use |
| AU610175B2 (en) * | 1988-05-25 | 1991-05-16 | Biogal Gyogyszergyar | Pharmaceutical composition comprising a compound containing sulfhydryl group(s) for the treatment of otitis |
-
1993
- 1993-12-31 ES ES09302735A patent/ES2078175B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-23 EP EP94203756A patent/EP0661055A1/en not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-04 JP JP7000087A patent/JPH07309763A/ja active Pending
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| JP2003516957A (ja) * | 1999-12-14 | 2003-05-20 | インベスティゲーションズ．セラピティケス．エサイス．クリニケス．サービス | 特に粘膜塗布用の溶液又は懸濁状の有効成分を入れるためのゲル形状組成物及び製造方法 |
| WO2006088134A1 (ja) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法 |
| JP2006257080A (ja) * | 2005-02-18 | 2006-09-28 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ステロイド化合物の副作用軽減または回避方法 |
| JP2009511632A (ja) * | 2005-10-18 | 2009-03-19 | アラーガン、インコーポレイテッド | 後区組織に選択的に浸透するグルココルチコイド誘導体を用いた眼治療 |
| US10188665B2 (en) | 2005-10-18 | 2019-01-29 | Allergan, Inc. | Ocular therapy using glucocorticoid derivatives selectively penetrating posterior segment tissues |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2078175A1 (es) | 1995-12-01 |
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| ES2078175B1 (es) | 1996-10-16 |
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