CS272574B1 - Method of selegiline hydrochloride production - Google Patents
Method of selegiline hydrochloride production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272574B1 CS272574B1 CS370888A CS370888A CS272574B1 CS 272574 B1 CS272574 B1 CS 272574B1 CS 370888 A CS370888 A CS 370888A CS 370888 A CS370888 A CS 370888A CS 272574 B1 CS272574 B1 CS 272574B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- selegiline hydrochloride
- mol
- selegiline
- mixture
- Prior art date
Links
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 7
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 propargyloxy-triphenylphosphonium chloride Chemical compound 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 4
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HTEJLXYOJZOXKM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoprop-1-ene Chemical compound CC=C(Br)Br HTEJLXYOJZOXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKWAHIDVXZGPES-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropylbenzene Chemical compound CC(Cl)CC1=CC=CC=C1 CKWAHIDVXZGPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu selegilinu vzorce I un-j
I 3
C,H,-CH„-CH-N-CH0-C=CH . HCl
5 2 i 2 (I)
CH
Sůl vzorce I je známá a zvláště ve formě (R)-(-)-enantiomeru je selektivním MAO B inhibitorem, který se používá při léěbě Parkinsonovy choroby.
Podle známého způsobu z literatury se selegilin vyrábí tak (britský patent č. 1 031 425, Rakouský patent č. 271 437), že se methamfetamin zahřívá na 100 °C s dibrompropenem po dobu 7 h, a produkt reakce se působením vroucího roztoku hydroxidu draselného během 16 h dehydrobromuje a isomerizuje. Nevýhodou postupu je velká pracnost výroby a technologická náročnost. Podle jiného postupu (Neth. Appl. Č. 6 605 956, Rakouský patent č. 251 560) se methamfetamin a propargylaldehyd podrobí kondenzaci a následné redukci hliníkovou amalgamou. V tomto případě je nevýhodou nutnost pracovat se silně dráždivým a nestálým aldehydem. Podle dalšího postupu (Rakouský patent S.
252 901, Neth. Appl, č. 6 605 956) se methamfetamin podrobí reakci s acetylenem v přítomnosti formaldehydu a chloridu měáného v dioxanu za zvýšené teploty v průběhu 30 h. Nevýhodou je velká náročnost postupu a riziko spojené s použitím acetylenu.
Podle dalšího postupu-(Britský patent č. 1 031 425 a NSR patent č. 1 227 447) se N-methylpropargylamin alkyluje l-fenyl-2-chlorpropanem. V tomto případě nevýhoda postupu spočívá v nízkých výtěžcích a vysoké ceně výchozího aminu.
Podle dalšího postupu se selegilin vyrábí alkylací methamfetaminu propargylbromidem za vysokých teplot v toluenu (Neth. Appl. č. 6 605 956, US patent č. 3 496 195, Britský patent č. 1 031 425 a Rakouský patent č. 271 437) nebo v toluenu v přítomnosti lithium-amidu (švýcarský patent č. 393 306) nebo v dvojfázové směsi benzenu a vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě kolem 65 °C (Evropský patent č. 99 302, MaSarský patent č. 35 630). Společnou nevýhodou v .těchto postupech je technologická náročnost spojená s prací za vysokých teplot a zvláště thermická nestálost - polymerizace propargylbromidu, zvláště v přítomnosti silných basí, Selegilin se převádí na sůl vzorce I působením chlorovodíku v ethanolu (Rakouský patent č, 271 437) nebo ve směsi benzenu a ethanolu (Evropský patent Č. 99 302), nebo v etheru (Powler J. S.t J. Org. Chem. 42, 2637 (1977)).
Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá vtom, že se l-fenyl-2-methylaminopropan vzorce II
CaHc-CHo-CH-NHCH,
5 2 | 3 (H)
CH^ nechá reagovat s propargyloxy-trifenylfosfonium chloridem v množství minimálně 1 ekvivalentu, v přítomnosti triethylaminu, v polárním organickém rozpouštědle, např. v dimethylformamidu nebo acetonitrilu, v rozmezí teplot 5 až 60 °C, a potom s chlorovodíkem v isopropylalkoholu.
Propargyloxy-trifenylfosfonium chlorid, který je vlastním alkylačním činidlem, vzniká in šitu působením propargylalkoholu na produkt reakce tetrachlormethanu s
4· ¥
CS 272 574 Bl trifenylfosfinem. Jeho reakcí s aminem vzorce II vzniká trifenylfosfinoxid, který je možno způsoby známými z literatury převést zpětně na výchozí fosfin, Celý postup je tedy formálně alkylaoí aminu vzorce II propargylalkoholem.
Reakce probíhá stejně dobře s racemickýni i opticky.aktivním aminem vzorce II.
Zjistili jsme, že sůl vzorce I je možno vyrábět za mírných podmínek a ve vysoké čistotě postupem, který nevyžaduje použití silně dráždivého a při práci nebezpečného propargylbromidu.
Následující příklady objasňují, avšak nikterak neomezují obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklad 1
Směe 14,9 g (0,1 mol) (R)-(-)-desoxyefedrinu vzorce II, 6,2 g (0,11 mol) propargylalkoholu, 28,85 g (0,11 mol) trifenylfosfinu, 11,6 ml (0,12 mol) tetrachlormethanu, a 16,7 ml (0,12 mol) triethylaminu v 80 ml acetonitrilu se míchá při 25 °C po dobu 10 h a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Odparek se opakovaně rozmíchá s toluenem (ICO a 2 x 40 ml), oddělené toluenové fáze se spojí, promyjí vodou (30 ml) a extrahují 2 x zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (100 a 30 ml). Spoj.ené kyselé výtřepy se extrahují 30 ml toluenu, potom se zalkalizují konc. amoniakem (pH cca 9) a vyloučená base se vyjme do toluenu (70 a 30 ml). Spojené výtřepy se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v 20 ml isopropylalkoholu. Do roztoku se za chlazení a míchání uvádí plynný chlorovodík do pH cca 3, a potom se přidá 0,05 g karborafinu. Po krátkém povaření a filtraci se roztok nechá krystalovat nejprve při teplotě 25 °C (eventuálně se naočkuje) a potom 10 h při 5 °C. Vyloučená sůl se odsaje a promyje 5 ml isopropylalkoholu a rekrystaluje se opět z isopropylalkoholu. Získá se 8,2 g, tj. 36,7 % hydrochloridů (R)-(A-selegilinu vzorce I. Sůl má teplotu tání 139,5 až 141 °C a specifickou otáčivost ///^-11,98° (c 6.4; voda).
Příklad 2
Směs 14,9 g (0,1 mol) (S)-(+)-desoxyefedrinu vzorce II, 5,61 g (0,1 mol) propargylalkoholu, 26,23 g (0,1 mol) trifenylfosfinu, 15,4 g (0,1 mol) tetrachlormethanu a 10,3 (0,1 mol) triethylaminu v 70 ml dimethylformamidu se míchá při 60 °C po dobu 4 h. K reakční směsi se přidá 200 ml benzenu a 100 ml vody a promíchá se. Organické fáze se oddělí, promyje ještě 2 χ 40 ml vody a dále zpracuje postupem podle příkladu 1. Získá se 7,8 g (34,8%) hydrochloridů (S)-(+)-selegilinu vzorce I, který má t. t. 138,5 až 141 °C a otáčivost /(//p2 + 12° (c 6.5; voda).
Příklad 3
Postupem podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se reakce provádí při teplotě +5 °C (cca 24 až 30 h), a k rekrystalizaci soli se použije acetonu místo isopropylalkoholu, se z (+)-de-soxyefedrinu vzorce II připraví hydrochlorid (+)-selegilinu(I) ve výtěžku 34,1 %. Teplota tání leží v rozmezí 129,5 až 132 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby hydrochloridu selegilinu vzorce I
CH,
CgH5-CH2CH-N-CH2C=CH . HCl (I),
CH, vyznačující se tím, že se l-fenyl-2-methylaminopropan. vzorce II
CSH--CHO-CH-NH-CH, o 5 2 j 3 (II),
CHnechá reagovat s propargyloxy-trifenylfosfonium chloridem v množství nejméně 1 ekvivalentu, za přítomnosti triethylaminu, v polárním organickém rozpouštědle, např. dimethylformamidu nebo acetonitrilu, v rozmezí teplot 5 až 60 °C, a potom s chlorovodíkem v isopropylalkoholu.
2, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako zdroje propargyloxy-trifenylfosfonium chloridu používá směsi propargylalkoholu, trifenylfosfinu a tetrachlormethanu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS370888A CS272574B1 (en) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | Method of selegiline hydrochloride production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS370888A CS272574B1 (en) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | Method of selegiline hydrochloride production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS370888A1 CS370888A1 (en) | 1990-05-14 |
| CS272574B1 true CS272574B1 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=5377925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS370888A CS272574B1 (en) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | Method of selegiline hydrochloride production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS272574B1 (cs) |
-
1988
- 1988-05-30 CS CS370888A patent/CS272574B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS370888A1 (en) | 1990-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3248426A (en) | Nu-(1-naphthylmethyl)-guanidine and acid addition salt thereof | |
| JP2004527577A5 (cs) | ||
| JP2008526728A (ja) | ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元による、プラミペキソール及びその光学異性体混合物の新規製造方法 | |
| Pyman | CCCXCVII.—The tautomerism of amidines. Part III. The alkylation of open-chain amidines (continued) | |
| US2819305A (en) | Aminoalkylamides of butoxybenzoic acid | |
| US4128561A (en) | Process for the preparation of 2-(2-thienyl)-ethylamine and derivatives thereof | |
| CS272574B1 (en) | Method of selegiline hydrochloride production | |
| US2898338A (en) | Phenyl, (2-pyridyl)propane derivatives | |
| JPS6257631B2 (cs) | ||
| CA1055509A (en) | Process for the preparation of 2-(2-thienyl)-ethylamine and derivatives thereof | |
| US2713048A (en) | Pyridyl thenylamines | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| US3398155A (en) | 2, 6-dichloro-isonicotinamide derivatives and a method for their preparation | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| EP0344675B2 (en) | Method for the production of selegiline hydrochloride | |
| SU504490A3 (ru) | Способ получени производных теофиллина | |
| Theiling et al. | 2-Guanidinoquinazolines | |
| EP0219225B1 (en) | Process for the preparation of ranitidine or acid addition salts thereof, and intermediates for this preparation | |
| US3751462A (en) | Process for preparation of substituted fluoromethanesulfonanilides | |
| NO135092B (cs) | ||
| HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
| US4113948A (en) | 1-amino-1-phthalidyl alkanes and a method for producing same | |
| JPH01160952A (ja) | モノーまたはビス−ジチオカルバミン酸ないしは該酸の塩の製造法 | |
| JPS6327339B2 (cs) | ||
| JPS6028827B2 (ja) | １−アミジノピペラジンの製造法 |