CS271482B2 - Method of 11-beta, 21-dihydroxy-16-alpha, 17-butylidenbis oxypregna-1,4-diene-3,20-dione production - Google Patents
Method of 11-beta, 21-dihydroxy-16-alpha, 17-butylidenbis oxypregna-1,4-diene-3,20-dione production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271482B2 CS271482B2 CS881287A CS128788A CS271482B2 CS 271482 B2 CS271482 B2 CS 271482B2 CS 881287 A CS881287 A CS 881287A CS 128788 A CS128788 A CS 128788A CS 271482 B2 CS271482 B2 CS 271482B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- diene
- ratio
- butyraldehyde
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 8
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- -1 ketone acetal Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGWPGVRXUUNAG-UJXAPRPESA-N 6beta-hydroxyprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](O)C2=C1 LJGWPGVRXUUNAG-UJXAPRPESA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 150000003116 prednisolone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P10/00—Technologies related to metal processing
- Y02P10/25—Process efficiency
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
luntu vynález eu týká nového způsobu výroby 11 (b , 21-dihydroxy-16 , 17-butylldenbieuxypregna-1,4-dien-3,20-dionu 8 poměrem isomerů 22R/S rovným 1 : 1.
Biologickým vyšetřováním se v polovině padesátých let prokázalo (□· Am. Chem. Soc., 78, 1909 /1956/), že 16ώ-hydroxykortikoidy mají podobný nebo lepší protizánětlivý účinek, než přírodní hormony z nadledvinové kůry, například hydrokortison, přičemž jejich nepatrný škodlivý účinek podporovaný sodíkem, který ovlivňuje hospodaření organizmu ss solemi, může zůstat prakticky mimo pozornost (3, Am. Chem.Soc., 81,, 1689 /1959/).
Kortikoid-16,17-cykloaldehydacetaly vyrobitslné z 164 -hydroxykortikoidů mají protizánětlivý účinek předčící účinek základní molekuly (US patentový spis č. 3 197 468, 3. Am. Chem. Soc., 80, 2338 /1958/). Mezi těmito deriváty se nacházejí takové účinné látky použitelné v terapii, jako je [22RS] -11 fi ,21-dihydroxy-16 <6 , 17-butylidenbisoxypregna-l ,4-dlen-3,20-dion (dále označovaný jako budezonid). Účinná látka použitelná v terapii je směs isomerů, která obsahuje 22R- a 22S-isomer přibližně v množství 50 a 50 % (Arzneim. Forsch., 29(11), 1687 - 1690 /1979/). Ve farmaceutickém průmyslu se připravuje směs isomerů, zatím co ke schválení potřebné zkoušky se prováděly na těchto isomsrech.
Následující změna daného poměru isomerů je spojena s významnou ztrátou látky, proto je potřeba vypracovat takovou syntézu, kterou je dostupný konečný produkt s požadovaným poměrem isomerů.
Steroid-16,17-cykloaldehyd-r popřípadě ketonacetal (ketal) se může vyrobit reakcí odpovídajících derivátů 16,17-dihydroxykortikoidů s aldehydem nebo ketonem v přítomnosti kyselých katalyzátorů (DE patentový spis č. 1 131 213 , 0E zveřejňovací spis č. 1 118 779, GB patentové spi%y č. 916 996 a 933 867, US patentové spisy č. 3 197 469 a 3 798 216 a HU patentový spis č. 166 680).
Podle odborné literatury se může budezonid vyrobit z lehce dostupného 16«6 -hydroxyhydrokortisonu takto:
1. 3ako první stupeň se vytxvoří dvojná vazba v poloze 1,2 podle US patentového spisu č. 3 037 914 mikrobiální oxidací. Výtěžek reakce činí 10 V Budenozid se získá ze vzniklého 16«6-hydroxyprednisolonu podle svrchu zmíněného způsobu z Arzneim. Forsch. reakcí s butyraldehydem za kyselé katalýzy. Z posledního stupně se dostane surový . budezonid s velmi dobrým výtěžkem (94,4 ^). Z tohoto produktu se dostane sloupcovou chromatograflí čistá 1 : 1 isomerní směs (výtěžek 83,8 4). Celkový výtěžek syntézy obnáší 0,1 x 0,944 x 0,838 = 0,079, to znamená takřka 8 4. Může být zřejmé, že syntéza v důsledku malého celkového výtěžku není ekonomicky proveditelná.
2. 3ako první stupeň se acetylací chrání hydroxyskupina v poloze 21. Získaný 21-acetoxyderivát se nechá převést reakcí s butyraldehydem například podle příkladu 4 na 16 & , 17-butylidenbisoxyderivát. V tomto derivátu se může vytvořit ovojná vazba v poloze
1,2 dehydrogenací podle například příkladu 5 a hydrolýzou se dá odštěpit 21-acetoxyskupina. V prvním stupni se může provádět acetylace s výtěžkem skoro 100 %. Při tvorbě kstalu (příklad 4) se získá ketalový meziprodukt s poměrem epimerů 70 : 30 a výtěžkem
57,59 % a z něho se podle příkladu 5 připraví acetylovaný budezonid s poměrem epimerů 04 ; 16 a výtěžkem 60,26 Tato sloučenina se podle příkladu 2 zmýdelní na budezonid s poměrem epimerů, který se nezměnil, a výtěžkem 90,25 %. Celkový výtěžek syntézy činí
31,32 %, přičemž poměr epimerů v konečném produktu je 84 j 16. Může být zřejmé, žs také tato syntéza není vhodná к průmyslovému použití, protože к výrobě produktu s poměrem epimerů 1 : 1 se má provést následující dělení epimerů.
3. Další možnost spočívá v přímém převedení 16«ϋ-hydroxyhydrokortisonu například podle Arzneim. Forsch. na 16*6,17-butylidenbisoxyderivát, který ss dehydrogenuje za vzniku dvojné vazby v poloze 1,2. Podle odborné literatury se však· tvorba ketalu provádí konverzí dosahující přibližně 70 *. Změnou reakčních podmínek podle příkladu 6 je možné změnit poměr epimerů na 71 : 29. Výtěžek zde činí 78,7 %. V tomto produktu může vzniknout podle příkladu 7 druhá dvojná vazba, získaný budezonid má však velmi špatný poměr
CS 271482 Θ2 epimerů 87 : 14, vedle výtěžku 58,97 Celkový výtěžek je 46,4 %. К výrobě konečného produktu s poměrem epimerů 1 : 1 se má provést dělení epimerů.
Autoři tohoto vynálezu objevili, že budezonid s poměrem epimerů 1 : 1 je v dobrém výtěžku vyrobitelný dále popsanou syntézou vhodnou pro průmyslové použití:
Jako první stupeň se acetyluje obvyklým způsobem 16oO-hydroxyhydrokortison v poloze 21. Acetoxyderivát se převede zpracováním s trimethyl-ortoformiátem na 16,17-cykloortoformiát, ve kterém cyklický ortoformiát tvoří dvojnou vazbu v poloze 1,2. Získaný prednisolonový derivát se nechá reagovat s butyraldehydem a získaný budezonid-2-acetát se hydrolýzuje.
Vynález spočívá na zjištění, že ketal získaný reakcí 16,17-cykloortoformiátu s butyraldehydem obsahuje 22R- a 22S-epimery v poměru 1:1, který je potřebný ve farmaceutickém průmyslu. Dobrý poměr epimerů není ovlivněn následující aoetylací. Nejdůležitější stupeň reakce podle tohoto vynálezu je reakce cyklického ortoesteru s butyraldehydem. Syntézou prováděnou svrchu uvedenou reakcí podle vynálezu se může vyrobit budezonid s poměrem epimerů 1 : 1 a ve výtěžku 52 %.
Způsob podle tohoto vynálezu probíhá tak, že se methylester kyseliny 11 β , 16¢6,17-trihydroxy-21-асеtoxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16, 17-cykJooriomravenčí nechá reagovat s butycaldehydem v přítomnosti kyselých katalyzátorů a popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího vodu v polárním aprotickém rozpouštědle a získaný 21-acetoxyderivát se obvyklým způsobem zmýdelní.
Při reakci cyklického esteru kyseliny ortomravenčí v cyklických aldehydacetalech podle tohoto vynálezu zůstává acetylová skupina 21-hydroxyskupiny a nepoškodí se D-kruh, přičemž R- a S-isomery se tvoří v poloze 22 v poměru 1 : 1.
Jako kyselého katalyzátoru se může použít kyseliny, například kyseliny chloristé, kyseliny toluensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, pyridintosilátu, lutidintosilátu, kolidlntosilátu nebo kyseliny sírové, s výhodou kyseliny chloristé, kyseliny methansulfonově nebo pyridintosylátu. S výhodou se používá 0,1 až 2 dílů molárních na 1 díl molární 11/Ъ , 16 6,17-trihydroxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3i20-dion-16,17-cykloortomethylformiátu. Tyto látky se s výhodou používají v ekvimolárním množství.
Aby se zamezilo nežádoucím vedlejším reakcím, pracuje se za použití vodné kyseliny jako kyselého katalyzátoru v přítomnosti činidla vázajícího vodu. Jako takové činidlo vázající vodu se s výhodou používá anhydrid kyseliny octové nebo oxid fosforečný.
Jako polární aprotické rozpouštědlo se může používat tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid. Jako rozpouštědlo však také může sloužit odpovídající přebytek butyraldehydu.
Použije-li se jako rozpouštědla butyraldehydu, tak se používá 1,5 až 10 dílů molárních butyraldehydu na 1 díl molární esteru kyseliny ortomravenčí. Zvláště výhodné je používat tří až pětinásobného přebytku aldehydu.
Při způsobu podle tohoto vynálezu se pracuje za teploty od 0 do 100 °C, s výhodou při 20 až 40 °C, především při 30 °C.
Průběh reakce se může kontrolovat chromatografií na tenké vrstvě. К izolaci konečného produktu se reakční směs naleje na stonásobné až dvousetnásobné množství vody, počítáno na ester kyseliny ortomravenčí použitý jako výchozí látka, přičemž voda může obsahovat nepatrný přebytek báze, vzhledem к ekvivalentnímu množství katalyzátoru.
Jako báze se mohou zmínit hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný.
Konečný produkt se odfiltruje, extrahuje rozpouštědlem mísitelným s vodou, jako methylenchloridem, chloroformem nebo ethylacetátem a čistí obvyklým způsobem.
CS 271482 82
Získaný 21-acetoxyderivát se v dalším stupni zmýdelní po své izolaci nebo bez provedení této izolace, U právě jmenovaných metod odpadá stupeň izolace. Poměr isomerů v konečném produktu ss následujícím zmýdelněním neovlivní.
Vynález je blíže objasněn pomocí dále uvedených příkladů, aniž by rozsah ochrany byl omezen na tyto příklady.
Příklad 1
Způsob výroby [22RS] -21-acetoxy-11/2) -hydroxy-16 fa , 17-butylidenbisoxypregna-l , 4-dien3,20-dionu
100 ml stabilizovaného tetrahydrofuranu neobsahujícího peroxid se smíchá s 2,0 ml (0,021 mol) 70% vodného roztoku kyseliny chloristé a za míchání a chlazení se přikape 5,7 ml (0,06 mol) anhydridu kyseliny octové. Roztok ss míchá 15 minut za teploty místnosti a poté ss pod dusíkovou atmosférou přidá 1,8 ml (0,02 mol) destilovaného butyraldshydu. Do roztoku se po malých částech přidá 4,63 g (0,01 mol) 11β ,16 об,17-trihydroxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-cykloortom.ethylformiátu, Reakční směs ss míchá 9 hodin a za sníženého tlaku ss oddsstilujs přebytek rozpouštědla. Olejovitý odparek se rozpustí v ethylacetátu, extrahuje 5% vodným roztokem hydrogsnuhličitanu sodného a odpaří. Z odparku se rekrystalizací ze směsi etheru a diisopropyletheru získá 4,40 g (93,11 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. Její teplo tání js 168 až 171 °C.
Čistota (přetlaková chromatografie na tenké vrstvě): 97,1 %. Poměr spimerů: 53 : 47.
Příklad 2
Způsob výroby [22RS] -11β ,16 fa ,17,21-tetrahydroxy-16o6 , 17-butylidenbisoxypregna-l,4-dien-3,20-dionu
4,4 g [22RS] -21-0CStoxy-ll/J -hydroxy-16 ¢0 ,17-butylidenbleoxypregno-l,4-dien-3,20-dionu, vyrobeného podle příkladu 1, ss pod dusíkovou atmosférou rozpustí v 66 ml methanolu, přidá ss 4,40 ml 70% vodného roztoku kyseliny chloristé a vše ss nechá stát 6 hodin. Reakční směs se vylije na 880 ml vody, míchá jednu hodinu a filtruje, 3,98 g získané surové sloučeniny uvedené v nadpisu se rozpustí v methylenchloridu a roztok se za míchání nakape do n-hexanu. Vysrážený přečištěný produkt se překrystaluje z bezvodého ethanolu. Tak se získá 3,62 g (90,25 %) čisté sloučeniny uvedené v nadpisu, teplota tání: 239 až 242 °C.
W g5 = >8 ° (c = 1 %, methylenchlorid).
Poměr epimerů: 51,55 : 48,45.
Čistota: 98,2 %.
Příklad 3
Způsob výroby [22RS] -11/5 ,16 ,17,21-tetrahydroxy-16 , 17-butylidenbisoxypregna-l, 4-dien-3,20-dion
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se odparem obsahující konečný produkt místo podrobení rekrystalizaci rozpustí v 66 ml methanolu pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti, smíchá s 4,40 ml 70% vodného roztoku kyseliny chloristé a nechá stát 8 hodin. Reakční směs se vylije na 880 ml vody, míchá jednu hodinu a filtruje. Získaná surová sloučenina uvedená v nadpisu se rozpustí v methylenchloridu a za míchání nakape do n-hexanu. Vysrážený přečištěný produkt se překrystaluje z bezvodého ethanolu. Tak se získá 3,68 g (91,74 %) čisté titulní sloučeniny, teplota tání: 239 až 242 °C.
= 99,8 0 (c = 1 %, methylenchlorid).
Poměr epimerů; 51,55 : 48,45,
Čistota: 98,2 %.
Příklad 4
Způsob výroby [22RS] -11/3 , 16 , 17,21-tetrahydroxy-16 , 17-outylidenbisoxypregn-4en-3,20-dion-21-acetátu ml acetonitrilu, 2,0 ml 70% vodného roztoku kyseliny chloristé a 1,21 ml destilovaného butyraldehydu se smíchá pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti. Po dvacetiminutovém míchání se během 30 minut přidá po malých částech 4,0 g 16o0 -hydroxyhydrokortison-21-acetátu. Reakce proběhne za 30 minut. Reakční směs se smíchá s 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného pod dusíkovou atmosférou, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se promývá vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Po překrystalování získaného oleje (poměr epimerů: 65 : 35) nejprve z methanolu a potom z etheru se zíeká 2,6 g (57,59 %) čisté sloučeniny uvuduné v nadpisu β poměrem epimerů 70 i 30.
Příklad 5
Způsob výroby [22RS] -11/3 , 16 ¢6,17,21-tetrahydroxy-16o6 ,17-butylidenbisoxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetátu ml benzenu se smíchá s 1,0 g (0,0021 mol) [22Rs]-11/3,16 »6,17,21-tetrahydroxy-16,17-butylidenblsoxypregn-4-en-3,20-dion-21-aoetátu, 0,64 g kyseliny benzoové a 0,72 g
2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu za teploty místnosti. Reakční směs se vaří 24 hodiny pod zpětným chladičem, po ochlazení se promyje vodou a 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a upraví na neutrální reakci vodou. Po odpaření se olejovitý odparek překrystaluje ze směsi methylenchloridu a n-hexanu v poměru 1 : 5. Získá se tak 0,60 g (60,26 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, která obsahuje epimery v poměru 84 í 16.
Čistota: 96 %.
Příklad 6
Způsob výroby [22RS] -11/3 , 16ώ , 17,21-tetrahydroxy-16&,17-butylidenbisoxypregn-4-en3,20-dionu .
Pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti se smíchá 46 ml acetonitrilu, 1,21 ml (2,4 molárních ekvivalentů) 70% vodného roztoku kyseliny chloristé a 0,69 ml (1,4 molárního ekvivalentu) destilovaného butyraldehydu. Po dvacetiminutovém míchání se během 30 minut přidá po malých Částech 2,0 g (0,0053 mol) 16-hydroxyhydrokortisonu. Reakce proběhne během 1,5 hodiny. Reakční směs se smíchá s 20 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného pod dusíkovou atmosférou, extrahuje ethylacetátem, extrakt se promývá vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej o hmotnosti 2,2 g s poměrem epimerů 75 : 25 se překrystalúje z etheru. Získá se 1,8 g (78,7 %) čisté sloučeniny uvedené v nadpisu, s poměrem epimerů 70,7 : 29,3. Její teplota tání je 191 až 198 °C.
Příklad 7
Způsob výroby [22RsJ-ll/S, 16 ,17,21-tetrahydroxy-16 «í ,17-butylidenbisoxypregna-l, 4-dien-3,20-dionu ml benzenu se smíchá s 0,92 g (0,0021 mol) [22Rs] -11/3 ,16>6 ,17,21-tetrahydroxy-16e6 ,17-butylidenbisoxypregn-4-en-3,20-dionu (sloučenina podle příkladu 6 s poměrem epimerů 70,7 : 29,3), 0,64 g kyseliny benzoové a 0,72 g 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu za teploty místnosti. Reakční směs se vaří 27 hodin pod zpětným chladičem, po ochlazemí promyje vodou, 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a opět vodou. Po odpaření se olejovitý odparek překryetaluje ze směsi mythylenchloridu a n-hexanu v poměru 1 : 5. Získá se tak 0,54 g (58,97 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, s poměrem epimerů 86,5 : 13,5. Teplota tání: 240 až 243 °C (rozklad).
Čistota: 94,2 %.
CS 271042 B2
Příklad 8
Způsob výroby 11 /b , 16 b , 17-trihydroxy-21-acetoxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-cykloortomethylformiátu g (0,0119 mol) 16 об-hydroxyhydrokortison-21-acetátu a 1,3 g (0,00582 mol) pyridintosylátu se rozpustí v 75 ml dimethylformamidu (obsah vody 0,05 %, stanoveno podle Karl Fischera) za míchání pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. К tomu se přidá
5,3 ml trimethylortoformiátu a roztok míchá 1,5 hodiny. Reakční směs ss vylije na 2 litry 94 roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá jednu hodinu. Po filtraci ee eurový produkt překrystalizuje ze směsi bezvodého alkoholu a etheru v poměru 2 : 5. Získá se tak 5,95 g (90 4) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 110 až 114 °C.
Čistota: 95,03 V
Příklad 9
Způsob výroby [22RS]-21-acetoxy-llft ,16 ώ ,17-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,1 ,17-cykloortomethylformiátu
300 ml benzenu se smíchá s 4,63 g (0,01 mol) [22Rs] -21-acetoxy-llβ ,16 $0 ,17-trihydroxypregn-4-en-3,20-dlon-16«6,17-cykloortomethylformiátu, 3,02 g (0,0248 mol) kyeeliny benzoové a 3,13 g 2,3-dihlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu za teploty místnosti, Reakční eměs se vaří 14 hodin pod zpětným chladičem a dále se provede zpracování analogické jako v příkladu 5. Získá se tak 3,18 g (69 4) dienového derivátu jako titulní sloučeniny.
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 11β ,21-dihydroxy-16рб,17-butylidenbisoxypregna-l,4-dien-3,20-dionu s poměrem isomerů 22R/S rovným 1 : 1, vyznačující se tím, že se methylester kyseliny 11/Φ, 16ώ ,17-trihydroxy-21-ac6toxyppegna-l,4-dien-3,2P-dion-16,17-cykloortomravenčí nechá reagovat s butyraldehydem v přítomnosti kyselého katalyzátoru a popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího vodu v polárním aprotickém rozpouštědle a získaný 21-acetoxyderivát se obvyklým způsobem zmýdelní.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kyselého katalyzátoru použije kyseliny chloristé.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako činidla vázajícího vodu použije anhydridu kyseliny octové.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se Jako aprotického polárního rozpouštědla použije tetrahydrofuranu.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použije 1,5 až 10 dílů molárních butyraldehydu na 1 díl molární methylesteru kyseliny ll/3,16«6,17-trihydroxy-21-acetoxypregn-1,4-dien-3,20-dion-16,17-cykloortomravěnčí.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se pracuje za teploty od 20 do 50 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881287A CS271482B2 (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Method of 11-beta, 21-dihydroxy-16-alpha, 17-butylidenbis oxypregna-1,4-diene-3,20-dione production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881287A CS271482B2 (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Method of 11-beta, 21-dihydroxy-16-alpha, 17-butylidenbis oxypregna-1,4-diene-3,20-dione production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS128788A2 CS128788A2 (en) | 1990-02-12 |
| CS271482B2 true CS271482B2 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=5346886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS881287A CS271482B2 (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Method of 11-beta, 21-dihydroxy-16-alpha, 17-butylidenbis oxypregna-1,4-diene-3,20-dione production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS271482B2 (cs) |
-
1988
- 1988-02-29 CS CS881287A patent/CS271482B2/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS128788A2 (en) | 1990-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| PL119050B1 (en) | Process for preparing corticosteroid derivatives | |
| IE861821L (en) | Androsta-1,4-diene-3,17-diones | |
| US4006172A (en) | Process for 7-keto-Δ5 -steroids | |
| US4310467A (en) | Process and intermediates for the synthesis of vitamin D3 metabolites | |
| US4404141A (en) | Δ9(11) - And Δ16 -21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and D-homopregnane series, their preparation and use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids | |
| JP3037427B2 (ja) | カルシトリオールならびにその誘導体を製造するための原料化合物、これらの原料化合物の製造方法ならびにこの方法のための中間体 | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| US4929395A (en) | 16α-methylation process | |
| US4990612A (en) | 16α-methylation process | |
| US3956347A (en) | Novel pregnanoic acid derivatives | |
| JPH026359B2 (cs) | ||
| US4704455A (en) | 16α-methylatedΔ17(20)-corticoids | |
| CS271482B2 (en) | Method of 11-beta, 21-dihydroxy-16-alpha, 17-butylidenbis oxypregna-1,4-diene-3,20-dione production | |
| JPH075629B2 (ja) | 新規ステロイド化合物およびそれを含む医薬組成物 | |
| US4011316A (en) | Cyclohexa-2,5-diene-1-thiones | |
| JPS636559B2 (cs) | ||
| US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| US4033995A (en) | D-homo steroids | |
| JPS581000A (ja) | ４α，５α−エポキシ−３，２０−ジオキソプレグナン−２α，１６α−ジカルボニトリル，その製造法およびそれを含む製薬学的組成物 | |
| HU187551B (en) | Process for preparing androstene-17-thiones and -dithioketals | |
| US2598654A (en) | 21-substituted thioenol ethers of 20-oxo-pregnanes and 20-oxo-pregnenes | |
| US4155917A (en) | Process for preparing D-homo oxasteroids | |
| US4113722A (en) | Steroidal[16α,17-b]benzodioxins | |
| SU1711675A3 (ru) | Способ получени 22 /R, S/-11 @ , 21 - дигидрокси-16 @ , 17-бутилиденбисоксипрегна - 1,4-диен-3,20-диона |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010228 |