CS270598B2 - Method of 1-tertiary alkylsubstituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids preparation - Google Patents

Method of 1-tertiary alkylsubstituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids preparation Download PDF

Info

Publication number
CS270598B2
CS270598B2 CS887400A CS740088A CS270598B2 CS 270598 B2 CS270598 B2 CS 270598B2 CS 887400 A CS887400 A CS 887400A CS 740088 A CS740088 A CS 740088A CS 270598 B2 CS270598 B2 CS 270598B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oxo
group
alkyl
fluoro
dihydro
Prior art date
Application number
CS887400A
Other languages
English (en)
Other versions
CS740088A2 (en
Inventor
Abraham Weber
Daniel Bouzard
Munir Essiz
Cesare Pierre De
Jean-Pierre Jacquet
Philippe Remuzon
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS877295A external-priority patent/CS270597B2/cs
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of CS740088A2 publication Critical patent/CS740088A2/cs
Publication of CS270598B2 publication Critical patent/CS270598B2/cs

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález ее týká způsobu výroby nových derivátů 4-oxo-naftyridin- · 4-oxo-chinolin-3-karboxylových kyselin· které ee používají jako meziprodukty pM výrobě antibakteriálně účinnách látek· · í !
V našem související· československém patinovém spisu č· 270 597 je popsán způsob výroby antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I
(I)
ve kterém
R1 představuje terciární alkylovou skupinu vybranou ze zbytků vzorce -C(CH3)3> -с(сн3)2сн2СНр -с(сбн5)(сн3)2>
-CCCHpCHRCHg,
-c(c6h5)chrch2>
-C(CH3)=CH2 a
kde
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu· přičemž tato terciární alkylová skupina nůž· obsahovat 1 až 3 atomy halogenů· například fluoru·
X . ·_ představuj· atom halogenu vybraný z· skupiny zahrnující fluor· chlor a ·->-·· brom· nebo trihalogenalkylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující trifluormethylovou a trichlormethylovou skupinu·
Y znamená skupinu CHt CFf CClt CBr nebo N a
Z představuje substituent vybraný ze skupiny zahrnující zbytky obecných vzorců
CS 270 598 B2
B22N-(CH2)
R22H-(CH2) o kde V představuj· zbytek NH , síru nebo kyslík,
v nichž
R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu в 1 až 6 atomy uhlíku , kde případné substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující 2 a± 3 hydroxylové skupiny, atomy fluoru a chloru, aod.no skupiny, alkylasinoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluoracetylaminoskupiny a fenylové skupiny, dále cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlí· ku nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
CS 270 598 B2
А, В, С a D nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku» popřípadě substituovanou alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku» kde substituenty jsou nezávisle na sobS vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 3 hydroxylové skupiny» atomy 'fluoru a chloru, aminoskupiny» alkylaminoekupiny в 1 až 4 atomy uhlíku» trifluoracetylaminoskupiny a fenylové skupiny» dále aminoskupinu» hydroxylovou skupinu» atom fluoru» atom chloru nebo fenylovou skupinu a n
s tím omezením» je celé číslo o hodnotě 0» 1» 2 nebo 3» že znamená-li R1 zbytek vzorce
-С(СН3)СНасНг» pak Z nepředstavuje zbytek vzorce
R2HN(CH2)----L a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami a solí s bázemi» spočívající v reakci sloučenin obecného vzorce II
ve kterém
R1» X a Y mají shora uvedený význam»
M představuje atom vodíku» alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku» iont alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy» nebo amoniový iont a
X* představuje shora definovaný zbytek X nebo organickou odštěpitelnou skupinu» jako alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku» arylsulfonylovou nebo aralkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části» přičemž arylovými částmi těchto skupin jsou fenylové zbytky» popřípadě substituovaná alkylovou skupinou в 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku» я cyklickým aminem odpovídajícím obecnému vzorci III
Z - H (III) ve kterém
Z má shora uvedený význam» · a v případném následujícím převedení produktu na sůl·
Základními meziprodukty pro shora popsanou syntésu» jsou tedy sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II· Způsob výroby určité skupiny těchto sloučenin je předmětem tohoto vynálezu·
CS 270 598 B2
V souladu s tím tedy vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce II
T
R1 (II)·.
ve kterém
R1 , znamená terciární alkylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující zbytky vzorců -C(CH3)p -С(СН3)2СЙ2СН3> -C(C6H5)lCH3)2,
-c(ch3)chrch2>
-CÍC^JCHRCH^
kde R je atom vodíku nebo methylová skupina, představuje atom fluoru či chloru nebo bromu, trifluormethylovou nebo trichlormethylovou skupinu, znamená atom fluoru, chloru či bromu nebo organickou odětěpitelnou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující alkylsulfonylová skupiny в 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylové a aralkylsulfonylové skupiny в 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v nichž arylovými částmi jsou fenylové zbytky, popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, představuje skupinu CH, СУ, CC1, CBr nebo H a znamená atom vodíku, iont alkalického kovu nebo iont kovu alkalické zeminy, vyznačující se tím, že se hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce IV
IQOR (IV)
X
CS 270 598 B2 ve kterém
X, Ϊ a R1 mají shora uvedený význam a ;
j 1
R představuje esterotvornou skupinu, jako alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylblkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části.
Hydrolýza podle vynálezu se в výhodou provádí v zásaditém prostředí a reakční podmínky ee nijak n«vymykají z podmínek obecně známých pro provádění tohoto typu reakce.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II а IV mohou obsahovat asymetrický uhlíkový atom. Je třeba zdůraznit, že vzorce II а IV zahrnují všechny optické isomery, jakož i racemické směsi sloučenin spadajících do rozsahu těchto vzorců·
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém
R1 předetavuje zbytek vzorce -CCCHjJgCHgCHp-CÍCH^)^,
I : I I I —C(CH^JCH^CH^, —С (CH^) CH^CHgCHg nebo
-C(CH3)=CH2,
X znamená atom fluoru,
Y znamená skupinu CH, ОТ nebo atom dusíku a
X* má shora uvedený význam·
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu, v němž
R1 představuje skupinu -C(CH3>3,
X znamená atom fluoru,
Y znamená skupinu CH a
X* má shora uvedený význam·
Dalšími zvlášl výhodnými látkami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R1 představuje ekupinu -C(CHj)p
X znamená atom fluoru,
Y znamená atom dusíku a
X' má shora uvedený význam·
Výchozí látky obecného vzorce IV je možno připravit ze známých výchozích látek standardními nebo konvenčními postupy nebo jejich obměnami· Reprezentativní postupy tohoto typu jsou popsány například v americkém patentovém spisu č· 4 571 396·
Následující reakční schéma ilustruje typický způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II a jejich převádění na účinné látky obecného vzorce I způsobem popsaným v našem shora citovaném souvisejícím československém patentovém spisu. V tomto reakčním
CS 270 598 B2 schématu znamená R ethylovou nebo benzylovou skupinu, X а X1 znamenají tluor nebo chlor а X představuje skupinu CH9 CF nebo atom dusíky*
(3) (4)
CS 270 598 B2
Podle tohoto postupu se polyhalogenovaná karboxylové aromatická kyselina (1) převede působením sulfurylchloridu na chlorid kyseliny (2)» jímž se acyluje v přítomnosti ethoxidu hořečnatého diester malonové kyseliny za vzniku aroylmalonátu (3).
Parciální hydrolýzou a dekarboxylací aroylmalonátu (3) ve vodném prostředí za použití katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny se získá ester (4)» který se podrobí reakci s triethyl-orthoformiátea a acetanhydridem za vzniku sloučeniny (5). Reakcí sloučeniny (9) s terč»butylaminem v ethylalkoholu se získá směs isomerů (6)t která se působením mírného nadbytku natriumhydridu v dioxanu cyklizuje na sloučeninu (7)· Sloučeninu (10) je možno ze sloučeniny (7) připravit dvěma cestami:
a) ester (7) se nejprve hydrolýzuje v bázických podmínkách na karboxylovou kyselinu (8)t která reakcí a přísluSnýa aainem poskytne žádanou sloučeninu (10);
b) ester (7) se převede působením přísluěného aminu na ester (9)» který hydrolýzou . .za bázických podmínek poskytne žádanou sloučeninu (10)·
Vynález ilustrující následují příklady provedení» jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje· Pokud není uvedeno jinak» míní se věemi uváděnými díly a procenty díly a procenta hmotnostní·
Příklad 1
Syntéza 7-chlor-6-fluor-lt4-dihydro-4-oxo-l-(l-methylethenyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Ethylester 3-(2»4-dichlor-5-fluorfenyl)-3-oxo-2-( ((2-dimethylaaino-l-methylethyl)amino) methylen)propanové kyseliny
К roztoku 3»35 g (10 mmol) ethylesteru 3-(2»4-dichlor-5*fluorfenyl)-3-oxo-2-(ethoxymethylen)-propanové kyseliny v 10 ml ethanolu se při teplotě -8 °C přidá během 10 minut roztok 1»29 ml (10 mmol) l-methyl-l-(dimethylamino)ethylaminu v 5 al ethanolu·
Reakční směs se 2t5 hodiny míchá při teplotě místnosti» načež se odpaří к suchu· Získá se 3»98 g sloučeniny uvedené v názvu» ve formě oleje·
Ethylester 7-chlor-6-fluor-l»4-dihydro-l-(2-(dimethylamino)-l-methylethyl)-4-oxo-3-chinoli«karboxylové kyseliny
К roztoku 10 mmol ethylesteru 3-(2,4-dichlor-5-fluorfenyl)*3*oxo-2-( ((2-(dimethylamino)-l-methylethyl)-amino)methylen)propanové kyseliny ve 40 ml dioxanu se v jediné dávce přidá O.»5 g (12 mmol) 60 % natriumhydridu·
Reakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem» pak se odpaří к suchu a zbytek se vyjme diethyletherem a vodou· Z organické vrstvy se získá 3»3 g surového produktu» který se rozpustí ve 29 ml acetonu а к roztoku se přidá nadbytek 5N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý hydrochlorld se odfiltruje a promyje se acetonem.
CS 270 598 Ξ2
1,77 g tohoto hydrochloridu ee rozpustí ve 35 ml vody t roztok ee hydroxidem sodným zalkalizuje na pH vyšší než 11. Po nasycení chloridem sc-iaým se provede extrakce diethyletherem a z extraktu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 1,22 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky. ·
7-chlor-6-f luor-1,4-dihydro-l-(2-(dimethylaniinc )-l-methylethTl)-4-cxc-3-chinolinkarbcxylová kyselina
Suspenze 1,8 mmol ethyl esteru 7-chlor-6-fluor-l,4-dihyčro-l-(2-(dimethýlamino)-l-methylethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 2,5 al IN hydroxidu sodného se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se směs promyje dvakrát vždy 2 ml ethylacetátu a hodnota pH se kyselinou chlorovodíkovou upraví na 6 až 6,5. Vysrážený mateři řl se odfiltruje a promyje se postupně 2 ml vody, 2 ml ethylacetátu a dvakrát vždy 5 al petroletheru. Získá se 0,31 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 238 C.
Ν,Ν,Ν-trime thy 1-2-( 3-( ethoxykarbonyl )-7-chlor-8-f luor-4-oxo-l, 4-dihydro-l-chinolinyl) -propanaminium-jodid
К roztoku 1,2 g (3,35 mmol) ethylesteru 7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-l-(2-(dimethylamino)-l-methylethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyselily v 10 ml acetonu se přidá 2,1 ml (33,5 mmol) methyljodidu, směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se к ní к stimulaci srážení produktu přidá 5 ml dietžiyletheru.
Po odfiltrování s promytí vyloučené sraženiny diethyletterem se získá 1,80 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 210 °C.
Methylester 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l-(l-methylethmyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Na horký roztok 2,4 g N,N,N-tarimethyl-2-(3-(ethoxykarbozyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-l-chinolinyl )propanaminium-jcdidu v 75 ml methanolu se dvakrát působí iontoměničem Dowex 1 (0H-cyklus), připraveným z i cn torně niče Dowex 1 (Cl~-cyklus). lontoměnič se promyje 30 ml methanolu, methanol se odpaří ve vakuu a zbytek se 1 hodinu zahřívá ve vakuu na teplotu 190 °C.
Výsledný produkt ве chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Surový methylester se pak trituruje ve vroucím diiaopropyletheru. Po ochlasení se směs «filtruje, čímž se získá 0,3 g sloučeniny uvedené v názvu, která má při chromátografii aa tenké vrstvě v systému chloroform - methanol 97 í 3 0,41.
7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-(l-methylethenyl)-3-chinclinkarboxylová kyselina
Směs 0,3 g (1,07 mmol) methylesteru 7-chlor-6-fluor-l,4-iihydro-4-oxo-l-(l-(nethylethenyl)-3-chinolinkarboxylové kyeeliny, 1 ml methanolu a 2,14 ml (2,14 mmol) IN hydroxidu sodného se 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se přidá další 1 ml hydroxidu sodného a v zahřívání se pokračuje ještě 3C minut.
Výsledný roztok se zředí 2 al vody, okyselí se 6 N kyselinou chlcrovodíkovou, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Z extraktu se po vysušení síranem hořečnatým získá 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 229 °C.
CS 270 598 B2
Příklad 2 j
6-fluor-7-chlor-l-( 1,1-dimethylethyl)-l,4-dihýdx^o-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina · * .
К roztoku ethyleeteru 3-(2,4-dichlor-5-fluor)-3-oxo-2-( ((l,l-diaethylethyl)amino)methylen)propanové kyeeliny v 10 ml dioxanu se při teplotě 7 °C pod dusíkem po částech přidá 0,34 g (8,45 amol) 60 % natriumhydridu. Během přidávání se к usnadnění míchání přidá rovněž dalších 9 ml dioxanu· Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se 2,25 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá surový ethylester kyseliny uvedené v názvu· К tomuto produktu se přidá 10 ml vody a 0,6 g hydroxidu draselného, směs se 1,5 hodir ny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a 65 kyselinóu chlorovodíkovou se okyselí na pH 1 až 2· Vyloučená sraženina se odfiltruje, ~ promyje se vodou a překrystaluje se ze směsi 3 ml vody a 60 ml dioxanu, čímž se získá 0,8 g 6-fluor-7-chlor-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny tající za rozkladu při 274 °C· Zbytek po odpaření matečných louhů se vyjme 15 ml vroucího dioxanu a roztok se ochladí· ELltrací se získá dalších 0,4 ml karboxylové kyseliny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 272 až 273 °C*
Příklad 3
6,7-difluor-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
Směs 6,08 g (19,7 mmol) ethyleeteru 6,7-difluor-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 19 »7 mmol 25 vodného hydroxidu sodného v 80 ml ethanolu se přes noc míchá· Výsledná směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 200 ml vody a extrahuje se dichlormethanem· Hodnota pH vodné vrstvy se přidáním cca 8 ml 25 kyseliny chlorovodíkové upraví na 3» vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší· Získá se 4,47 g sloučeniny uvedené v názvu, tající nad 260 °C.
Příklad 4
6-fluor-7-ethylthio-l,4-dihydro-l-(l,l-dimethylethyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina
К suspenzi 0,23 g (0,65 mmol) ethyleeteru 6-fluor-7-ethylthio-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny v lrml vody se přidá 1,3 ml 15 vodného hydroxidu sodného a směs se 45 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se okyselí 1 ml 25 kyseliny chlorovodíkové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C, Získá se 0*396 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 215 °C.
CS 270 598 B2
Příklad 5
6-fluor-7-ethylsulfonyl-l-(l,l-dimethylethyl)-Í,4rdihydro-4-oxo-l ,8-naf t,у ridin-3-karboxylová kyselina · j .
Suspenze 1,34 g (4,1 mmol) 7-ethylthio-6-fluor-1-(1,1-di«ethylethyl)-l,4-dihydro -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyseliny ve 20 «1 kyseliny octové se ochladí na + 5 °C a přikape se к ní 2,5 «1 30 % peroxidu vodíku· Po skončené· přidávání se suspenze opatrně zahřívá na 45 °C tak dlouho, až přejde na čirý roztok· Reakční směs se nechá 48 hodin stát při teplotě místnosti, pak se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje se vodou a etherem· Získá se 0,90 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za roz kladu při 207 °C,
Následující příklady popisují přípravu výchozích látek pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Příklad 6
Ethylester 3-(2,4-dichlor-5-fluorfenyl)-3-oxo-2-( ((1,1-di methyl ethyl) amino) methylen) -propanové kyseliny
Roztok 0,95 ml (9 mmol) terč.butylaminu ve 2 ml suchého ethanolu se při teplotě -5 °C přidá к 3,02 g (9 mmol) ethylesteru 3-(2,4-dichlor-5-fluorfenyl)-3-oxo-2-ethoxymethylenpropanové kyseliny v 10 ml suchého ethanolu·
Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, vyloučená sraženina se od filtruje a promyje se 3 ml ethanolu a 5 ml petroletheru· Získá se 1,35 g ethylesteru
3-(2,4-dichlor-5-fluorfenyl)-3-oxo-2-( ((1,1-di methyl ethyl) amino) methylen) propanové ky seliny o teplotě tání 87 °C.
Filtrát z výše uvedené filtrace se odpaří к suchu a zbytek tvořený směsí olejoví té a pevná látky se krystaluje za 3 ml isopropanolu· Získá se dalších 1,06 g produk tu q teplotě tání 88 až 89 °C.
Příklad 7
Ethylester 3-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl )-3-oxo-2-(((1,1-dimethylethyl)amino)methylen)-propanové kyseliny
Ke směsi 7,05 g (22 mmol) ethylesteru 3-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-3-oxo-2-(ethoxymethylen)propanové kyseliny a 9 ml ethanolu se za chlazení ve směsi ledu a soli při dá roztok 1,77 g (24,2 mmol) terč.butylaminu ve 2 ml ethanolu. Po přidání dalších 2,3 ml ethanolu se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se ochladí na °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se ethanolem, čímž se získá 3,72 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 112 °C.
CS 270 598 B2
Příklad 8
Ethylester 3-(2,4,5-trifluorfenyl)-3-cxo-2-(((1^1-dimethylethyl) amino )me thyl en)propanové kyseliny · ‘
К roztoku 13,15 g (43,5 mmol) ethylesteru 3-(2,4,5-trifluorfenyl)-3-oxo-2-(ethoxymethylen)propanové kyseliny v 19 ml suchého ethanolu se při teplotě -15 °C přidá 6,2 ml (84,7 mmol) terč.kutylaminu· Po 5 minutách od skončení přidávání se reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí к suchu· Surový zbytek o hmotnosti 10,87 g poskytne po krystalizaci z 25 ml hexanu 7,22 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 9
Ethylester 6,7,8-trifluor-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Směs 3,5 g (11 mmol) ethylesteru 3-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-3-oxo-2-(((1,1-dimethylethyl)amino)methylen)propanové kyseliny, 35 ml dioxanu a 0,512 g (12,7 mmol) 60 % natriumhydridu se pod dusíkem 6 hodin míchá při teplotě místnosti a pak 1 hodinu při teplotě 40 až 50 °C.
Dioxan se odpaří, zbytek se vyjme studenou vodou, pevný materiál se odfiltruje a vysuěí se· Tento materiál poskytne po chromatografií na 200 g silikagelu za. použití směsi toluenu a ethylacetátu (Θ0 : 20) jako elučního činidla 1,54 g sloučeniny uvedené v. názvu, o teplotě tání 146 °C.
Příklad 10
Ethylester 6,7-dif luor-1 j4-dihydro-l-( 1,1-di methyl ethyl) -4-oxo-3-ehino linkarboxylové kyseliny
К suspenzi 7,22 g (21,9 mmol) ethylesteru 3-(2,4,5-trifluorfenyl)-3-oxo-2-(((l,l-dimeťňýléthyl)amino)methylen)propanové kyseliny v 73 ml bezvodého dioxanu se při teplotě 18 až 22 °C po částech přidá 1,1 g (27 mmol) 60 % natriumhydridu, přičemž dochází к exóthermní reakci. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří к suchu a zbytek se vyjme 150 ml dichlormethanu a 200 ml vody· Po oddělení dekantací se organická vrstva vysuěí síranem hořečnatým a dichlormethan se odpaří.
Získá se 6,41 g amorfní pevné látky, které po dvojnásobném promytí vodou poskytne 6,08 g sloučeniny uvedené v názvu.
CS 270 598 B2
Příklad 11
Ethylester 3-( 2,6-dichlor-3-ílu.or-5-pyridinyl )-3-oxo-2-( ((1,1-dimethylethyl) amino)-methylen)propanové kyseliny ·
К suspenzi 50 g (148 mmol) ethylesteru 3-(2,6-dichlor-3-fluor-5-pyridinyl)-3-oxo-2-(((1,l-dimethylethyl)amino)methylen)propanové kyseliny ve 125 ml suchého ethanolu se pod dusíkem při teplotě -5 °C přikape během cca 30 minut roztok 10,8 g .(148 mmol) terč.butylaminu v 50 ml suchého ethanolu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Olejovitý zbytek o hmotnosti 54,3 g se za chlazení 0,5 hodiny míchá ve 100 ml petroletheru. Vyloučené žlutá sraženina se odfiltruje, promyje se petroletherem a vysuSí se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Získá se 47,7 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 78 °C.
Příklad 12
Ethylester 7-fluor-6-chlor-l,4-dihydro-l-(l,l-dimethylethyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny
К roztoku 10 g (27,5 mmol) ethylesteru 3-(2,6-dichlor-3-fluor-5-pyridinyl)-3-oxc-2-(((l,l-dimethylethyl)amino)methylen)propanové kyseliny ve 34 ml suchého dioxanu se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti postupně přidá 1,3 g (32,4 mmol) 60 % natriumhydridu, přičemž teplota samovolně vystoupí na *60 °C. Po patnáctiminutovém míchání se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, pevný zbytek se vyjme 100 ml dichlormethanu a směs se vychladí v ledu. Po dekantaci se organická vrstva promyje studenou vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Získá se 8,2 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 155 °C. Vzorek tohoto produktu po promytí hexanem taje při 158 °C.
Příklad 13
Ethylester 6-fluor-7-ethylthic-l,4-dihydro-l-(1,1-dimethylethyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Ke směsi 1,96 g (6 mmol) ethylesteru 6-fluor-7-chlor-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny a 2,5 g (18 mmol) bezvodého uhličitanu draselného se přidá 90 ml acetonu a ke vzniklé suspenzi se přidá 1,33 ml (18 mmol) ethanthiolu. Reakční směs se.2,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem a vodou, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po krystal!zaci z etheru 1,67 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 159 až 160 °C.

Claims (1)

  1. P Й Ε D 1LĚ1. VTKlLEÍir
    Způsob výroby 1-terc. alkyl substituovaných naftyridin- a chin o IXnkmrhoxy levých; kyselin obecného vzorce II
    COOM
    OD ve kterém představuje terciární alkylovou skupinu vybranou ze zbytků vzorce
    -c(ch3)3>, -c(ch3)2ch2ch3>
    -C(C6H5)(CH3)2>
    -c(c6h5)chrch2,
    -c(ch3)ch2ch2ch2>
    -C(CH3)CHRCH2> kde R je atom vodíku nebo methylová skupina,
    X představuje atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou nebo trichlořmethylovou skupinu,
    X* znamená atom fluoru, chloru či bromu nebo organickou odětěpitelnou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující alkylsulfonylové skupiny в 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylové a aralkylsulfonylové skupiny в 1 až 4 ato....... my uhlíku v alkylové části, v nichž arylovými částmi jsou fenylová zbytky» popřípadě substituovaná alkylovou skupinou в 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Y představuje skupinu CH, CF, CC1, CBr nebo N a
    M znamená atom vodíku, iont alkalického kovu nebo iont kovu alkalické zeminy, vyznačující se tím, že se hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce IV
    CS 270 598 B2 (IV) ve kterém
    X, X', Ϊ a R1 mají shora uvedený význam a
    R představuje esterotvornou skupinu» jako alkylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
CS887400A 1986-10-08 1988-11-10 Method of 1-tertiary alkylsubstituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids preparation CS270598B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91675286A 1986-10-08 1986-10-08
CS877295A CS270597B2 (en) 1986-10-08 1987-10-08 Method of tertiary alkylsubstituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS740088A2 CS740088A2 (en) 1989-11-14
CS270598B2 true CS270598B2 (en) 1990-07-12

Family

ID=25746476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS887400A CS270598B2 (en) 1986-10-08 1988-11-10 Method of 1-tertiary alkylsubstituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids preparation

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS270598B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS740088A2 (en) 1989-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4794185A (en) Process for the preparation of imidazopyridines
RU2138483C1 (ru) Способ получения производных 3-хинолонкарбоновой кислоты
SU865125A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей
NO165147B (no) 1h-imidazo(4,5-c)-kinolin-5-oxydforbindelser.
CZ291368B6 (cs) Způsob a meziprodukty pro přípravu 1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu
KR840001612B1 (ko) 퀴놀론 화합물의 제조방법
JPH0469388A (ja) （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ↑３，ｏ↑４）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法
HU206200B (en) Process for producing compounds comprising condensed quinoline ring system
JPH08295678A (ja) １−（フェニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体製造用中間体
JPH0144717B2 (cs)
JP4598276B2 (ja) ラセミ化方法
IE63654B1 (en) Process for the preparation of quinolonecarboxylic acids
JP2939280B2 (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
HU185329B (en) Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
CS270598B2 (en) Method of 1-tertiary alkylsubstituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids preparation
JPS63179856A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
US5731433A (en) Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof
RU2105007C1 (ru) Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов
SU797579A3 (ru) Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи
KR100519158B1 (ko) 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
DE69232406T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Fluoro-Chinolin-3-Carbonsäurederivate
JPWO2000015596A1 (ja) 弗素置換安息香酸の製造法
US4737502A (en) Compounds having antiplatelet aggregation activity, and pharmaceutical compositions containing them
JPH0952893A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の工業的な製造法およびその合成中間体