CS269743B1 - N, N-Dlmethyi-l-(2-(3-hydroxyíenylthlo)-íenyl ) —ethylamin, Jeho enantlomery a soli - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru aynthetických léčiv. Jeho předmětem je N,N-dlmethyl-l-(2-(3- -hydroxyfenytthlo)ienyl)ethylamin, a to Jak ve formě racemátu, tak I příslušných enantlomerú a jejich solí. Tyto látky jsou Inhibitory zpětného příjmu noradrenalinu v mozkové kúře krysy a dále vykazují antireserplnový účinek v testu ptosy u myší. To obojí naznačuje, če látky podle řešení jsou potenciálními antidepresivy. První typ účinku Je stereoselektlvní, takže nejvyšší Je u pravotočtvého isomeru a nejnižší u levotočivého. Jmenovaná látka podle řešení se získá demethylací N,N-dlmethyl-l-(2-(3-methoxyfenylthlo)íenyl)ethylamlnu, což lze provést nejlépe zahříváním s 48^ kyselinou bromovodikovou na 12o až 13o C. Tato reakce probí- ,J há Jak s racemátem, tak 1 s opticky aktivními enantlomery.

Description

Vynález ee týká nového derivátu 1—fenylethylaminu vzorce I,

tj. N,N-dlmethyl-l—(2-(3-hydroxyfenylthlo)fenyl)ethylamlnu. jeho enantiomeru a solí s farmaceutic ky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látka vzorce I. zvláště fe form8 hydrobromidu pravoločivého enantiomeru, účinně inhibuje zpětný příjem noradrenalinu v kůře krysího mozku a jako taková je potenciálním antide pře sivém. Tento úsudek Je potvrzován nálezem v testu ovlivnění reserpinem vyvolávaná plosy očního víčka u myší. Látka I a její enantlomery ve formě hydrobromidu účinně antagonisují reserplnovou ptosu v orální dávce loo mg/kg, přičemž prahová dávka je 3o mg/kg. Současně Je látka I relativně málo toxická při orálním podání u myší. Dávka loo mg/ kg racemátu nebo enantiomeru (ve formě hydrobromidu) nevyvolává toxická příznaky! teprve dávka 5oo mg/kg je toxická a vyvolává létali tu u loo 54 zvířat. V testu inhibice zpětného příjmu noradrenalinu v kuře krysího mozku a při použití (³H) noradrenalinu Jako llgandu v koncentraci lo nM Je nejúčinnější právo točivý enantiomer látky l, jehož střední inhlbiční koncentrace IC_ je 151,1 nM. Racemát Jo poněkud slabší) IC_ 50 50

411 nM. Levotočivý Isomer je nejslabší, ICg_o 6 6o6 nM, Ve věech třech případech byla látka I použita Jako hydrobromid a její účinok v uvedeném testu je evidentně sterooselekUvní.

Látku vzorce I lze připravit demethylací příslušného O-methylderivátu vzorce Π OCH3

(Π) tj. N,N-dimethyl-l-(2-(3-methoxyfenylthlo)íenyl)ethylaminu, což platí pro racemát i pro enantlomery. Demethylací lze provést nejlépe zahříváním s vroucí 48 % kyselinou bromovodfkovou, tj. na teplotu 12o až 13o °C. Tento způsob je popsán v příkladech. K demethylací lze použít 1 jiných způsobů, například zahřívání 3 hydrochloridem pyridinu na 2oo až 22o °C nebo reakci a bromidem boritým při teplotě místnosti v dlchlormethanu nebo chloroformu.

Výchozí látka vzorce II je nová a v racemické formě Ji lze připravit čtyřstupňovou synthesou, popsanou v příkladu, která vychází ze známého 3-methoxythloíenolu (Mauthner F.s Ber. Dtsch. Chem. Ces. 39, 3596 /19o6/). štěpení racemické sloučeniny II na antipody lze provést obvyklým způsobem, tj. írakclovanou kryslallsací dlastereolsomemích směsí vznikajících neutralizací racemické base Π opticky aktivními organickými dlkarboxylovýml kyselinami. V příkladu Je popsáno použití kyselin ( — )—0,0 *—dlbenzoyl—L—vinné a ( + )— 0,0 — dlbenzoyl—D—vinné. Vzniklé enantlomerní látky Π · lze de methyl ovát stejnými způsoby jako raeemlcký amin II a bez racemisace vznikají opticky aktivní formy (enantlomery) látky L Sloučeniny vzorce I (racemát 1 enantlomery) jsou baslcké pova- ₄ hy a neutralised farmaceuticky nezávadnými kyselinami poskytují soli, které Jsou součástí předmě- * tu vynálezu.

Látka vzorce l jako racemát i ve formě enantiomeru je nová a nové jsou také všechny v příkladech popisované meziprodukty. Jejich identita byla zajištěna obvyklými analytickými i spektrálními metodami. Příklady Jsou pouhou ilustrací možností vynálezu a není jejich účelem popisovat všechny možné způsoby přípravy látky vzorce I a jejich solí, což ostatně není ani předmětem vy nálezu,

CS 269743 Bl

P říklad 1 (í)-N-^v.-dimethyl-l-(2-(3-hydroxyfenylthlo )fenyl )ethylamin

Racemický olejovitý N,N-dimethyl-l-(2-(3-methoxyfenylthio)fenyl)ethylamin (19,2 g) se zahřívá za míchání 7 h ee loo ml 48 % kyseliny bromovodíkové pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 12o až 13o °C. Po ochlazení ee směs zředí 25o ml vody a po stání přes noc ee isoluje filtrací vy krystal ováný hydrobromid žádané látky, promyje se malým množstvím vody a vysuší se ve vakuu. Hydrobromid se získá ve výtěžku 22,7 g (95 %). Po krystalisaci ze směsi ethanolu a etheru taj* při 195 až 196 °C.

Z hydrobromldu se uvolní base působením přebytečného vodného amoniaku a isoluje se extrakcí etherem. Zpracováním extraktu vysušením a odpařením se získá v krystalické formě a po rekrystalisaci z ethanolu taje při lo7 až lo8 °C. Neutralisací kyselinou L(-)-jablečnou poskytuje diastereomemí směs solí tajících při 133,5 až 135,5 °C (aceton-ethylacetat-ethanol).

Výchozí racemický N,N-dimethyl-l-( 2-(3-inethoxyfenylthio)íenyl)ethylamin je nový a lze jej připravit dále uvedeným postupem:

Směs 2o,o g 3-methoxythiofenolu (literatura citována), 4o ml dimethylformamidu, 2o g bezvodého uhličitanu draselného a 20,1 g 2-chlorbenzaldehydu se míchá a zahřívá 5 h na 9o °C. Potom se směs nalije do 2oo ml vody a produkt se isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu a krystalisaci surového produktu z 25 ml methanolu se získá 28,5 g (82 %) 2—(3-methoxyfenylthio)benzaldehydu, LU 63,5 až 64,5 °C.

Z 6o g methyljodidu a 10,2 g hořčíku sé ve 25o ml etheru připraví roztok Grignardova činidla, ke kterému se během 3o min přikape za míchání roztok 67,8 g předešlého aldehydu ve 25o ml směsi etheru a benzenu (1 : 1). Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem, po ochlazení ee rozloží pomalým přidáním 2oo ml 2o % roztoku chloridu amonného, oddělená organická vrstva se vysuší a odpaří. V teoretickém výtěžku (73 g) ae získá surový 1— (2—(3-methoxyfenylthio)fenyl)ethanol, který destiluje bez rozkladu při 183 °c/ 1 kPa.

Pod zpětným chladičem se vaří směs 71,2 g předešlého alkoholu, 25o ml benzenu a 1 kapky dimethylformamidu a za míchání se během 3o min přikape 3o ml thionylchloridu. Směs se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem a zpracuje se destilací. Získá se 7o g (92 %) 1—(2-(3-methoxyfenylthio)fenyl)ethylchloridu s t. v. 177 až 18o °C/o,2 kPa.

Směs 28,7 g předešlého chlorderivátu, 2oo ml dioxanu a 29 g dimethylaminu se v autoklávu zahřívá 6 h na 9o °C. Po ochlazení se směs odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou a extrahuje ee benzenem. Z benzenového extraktu se base převede třepáním do přebytečné zředěné kyseliny chlorovodíkové. Odpařením benzenové vrstvy se regeneruje lo,9 g výchozího chlorderivátu. Kyselý vodný roztok se zalkalisuje 2o % vodným roztokem hydroxidu sodného a base se isoluje extrakcí benzenem. Potřebný N, N—dimethyl— 1—(2— (3—methoxyfenylthio)fenyl)ethylamin se získá v teoretickém výtěžku (počítáno na konversi) 18,3 g ve formě viskoeního oleje. Pro charakterisaci Jej lze převést neutralisací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru na krystalický hydrochlorid tající při 123 až 126 °C (ethanol).

Příklad 2 (- )—N.N-Dimethyl-1-(2-(3-hydroxyfenylthio)fenyl)ethylamin

Neutralisací 2o g racemlckého N,N—dimethyl—1—( 2—( 3—methoxyfenylthio)fenyl )ethyla.minu (viz příklad 1) pomocí 27,6 g kyseliny (-)-Ο,Ο *-dibenzoyl—L-vinné ve loo ml ethylacetatu se získá 39,5 g dlastereoisomemí směsi hydrogen-(-)-O,O - dibenzoyl-L—tarlaratů, která se krystalisuje třikrát ze ssěsi ethylacetatu a acetonu, čímž se dospěje k lo,o g jednoho homogenního diastereoisomeru, t. 123 až 126 °C, d° ~ 38,84 ° (ethanol, c · 1). Tato sůl se rozloží vodným amoniakem a uvolněná base (3,5 g), isolovaná extrakcí etherem a odpařením extraktu, se zahřívá s 25 ml 48 ¾ kyseliny bromovodíkové pod zpětným chladičem na 12o °C. Po ochlazení se zředí vocou a málo rozpustný hydrobromid (—)—base I se isoluje filtrací; 2,9 g, t. t. 213,5 214,5 °C (etnano!), .tJ 2° - ₊ 4_O,94 ° (ethanol, c — 1). Z této soli uvolněná (-)—base kryslalisuje z metr.anolu a taje při 97,5 až 99 °C,|oCz] θ° — — 42,6 ° (ethanol, c - 1).

CS 269743 Bl

Příklať 3 , +)-N.N -Z i methy. -1-(2-(3 -hydroxyfenylthio )fenyl )ethylamin

Matečné Louhy se po předešlém štěpení racemétu spojí a uvolněné base (16 g) se neutraLieuje pomocí 32 g kyseliny (*)-O,O '-dlbenzyl-D-vlnné ve 2oo ml směsi acetonu a ethylacelatu (1 : 1) a získaná diastereolsomemí směs se třikrát krystallsuje z téže směsi; 13,8 g homogenního diastereo-someru, U t. 125,5 až 127.5 °C, — ♦ 36,25 °. Tato sůl se rozloží vodným amoniakem a uvolněné base ee extrahuje etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek (5.9 g) zahřívá 8 h s 5o ml 4 5 kyseliny bromovodíkové pod zpětným chladičem na 12o °C. Po ochlazení se zředí vodou a po stání přes noc se Ultrací získá 7,o g hydrobromidu ( + )-base I, t. t. 213,5 - 214,5 ³C (ethanoi), _ 41,33 °. Z této soli uvolněná (+)-base I krystallsuje z methanolu a taje při 95,5 — 99,5 °C, IjXz] ♦ 45,36 °.

Claims (1)

1. PŘEDMŽT VYNÁLEZU

   N, N—Dimethyl—1—( 2—(3—hydroxyfenylthio )fenyl)ethylamin vzorce 1 , ,0H

   CH₃

   Jeho enantiomery a sob s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.