CS269593B1

CS269593B1 - Topical preparation of β antiphlogistic effect

Info

Publication number: CS269593B1
Application number: CS884140A
Authority: CS
Inventors: Stefan Rndr Minczinger; Edita Phmr Barankova
Original assignee: Minczinger Stefan; Edita Phmr Barankova
Priority date: 1988-06-15
Filing date: 1988-06-15
Publication date: 1990-04-11
Also published as: CS414088A1

Abstract

Eiešenie sa týká topického přípravku vo formě gelu, kde rezorbciu účinných. . látok cez pokožku, beta-escínu a najma heparinu napomáhá vytvorenie okluzívneho filmu na pokožke pomocou gelotvornej látky, hydroxypropylcelulozy moiekulovej hmotnosti 100 000.The solution relates to a topical preparation in the form of a gel, where the absorption of active substances through the skin, beta-escin and especially heparin, is assisted by the formation of an occlusive film on the skin using a gelling agent, hydroxypropylcellulose of molecular weight 100,000.

Description

Vynález sa týká topického přípravku s antiflogistickým účinkom v gelovej forme s obsahom beta-escínu a heparinu určeného najma na liečenie varikózneho syndrástL.a chordb venózneho aparátu.The invention relates to a topical preparation with antiphlogistic effect in gel form containing beta-escin and heparin intended especially for the treatment of varicose veins and chordae of the venous apparatus.

Beta-escín je známou účinnou látkou semien pagaštanu koňského, jedné sa o kysly triterpenglykozid empirického vzorca C^^HgyOj^. Táto liečivá látka sa používá od dávnej minulosti v ludovom liečitelstve (A.Kukowa: Die Verwendung der Rosskastanie Aesculus hippocastanům in der Medizin, Die Pharmazie, 9,(1), 44-46, 1954). Escín posobí proti abnormálnemu zvýšeniu permeability kapilár, tým priamo proti vzniku edému, resp. k rýchlejéiemu hojeniu už vytvořených edémov (Ratschow M. Zuř Therapie von Permeabilitátstórungen bei Geffásskrankheiten., Therapie der Gegenwart, 129, 1951).Beta-escin is a well-known active ingredient of horse chestnut seeds, one of the acidic triterpene glycosides with the empirical formula C^^HgyOj^. This medicinal substance has been used in folk medicine since ancient times (A.Kukowa: Die Verwendung der Rosskastanie Aesculus hippocastanum in der Medizin, Die Pharmazie, 9,(1), 44-46, 1954). Escin acts against an abnormal increase in capillary permeability, thus directly against the development of edema, or. to a faster healing of already formed edema (Ratschow M. Zuř Therapie von Permeabilitätstörungen bei Geffässkrankheiten., Therapie der Gegenwart, 129, 1951).

Druhou účinnou látkou předmětného vynálezu je heparin. Chemicky sa jedná o polymér zložený z dimérov, acetylovaného glukozamínu a kyseliny glukurónovej. Táto látka hrá velkú úlohu pri procese zrážania krvi a je látka tělu vlastná. Při transdermálnom podaní pSsobí antiflogisticky a rozpúáta tromby a mikrotromby (Remingtons, Pharmaceutical Sciences, XIV, 834-835, 1970). Spomínaným farmakologickým účinkom napomáhá antiflogistickému, antiedematóznemu účinku beta-escínu najma v spomínaných indikáciách, kde sekundárné dochádza k poruche krvnej zrážanlivosti.The second active ingredient of the present invention is heparin. Chemically, it is a polymer composed of dimers, acetylated glucosamine and glucuronic acid. This substance plays a major role in the blood clotting process and is a substance inherent in the body. When administered transdermally, it acts antiphlogistically and dissolves thrombi and microthrombi (Remingtons, Pharmaceutical Sciences, XIV, 834-835, 1970). The aforementioned pharmacological effects help the antiphlogistic, antiedematous effect of beta-escin, especially in the aforementioned indications, where secondary blood clotting disorders occur.

Kombinácia týchto dvoch účinných látok je dávno známa (Rote Liste Ed.Cantor.Aysburg,1987), avěak prináěa aplikačně tažkosti z hladiska biologickéj dostupnosti. Ako je známe heparin je látkou vysekej molekulovej hmotnosti (nad 100 000), preto transdermálne vstrebávanie je obtiažne.The combination of these two active substances has been known for a long time (Rote Liste Ed.Cantor.Aysburg,1987), but it brings application difficulties from the point of view of bioavailability. As is known, heparin is a substance of high molecular weight (over 100,000), therefore transdermal absorption is difficult.

Poměrně zložitým rieěením problému je ětiepenie (enzymatické) heparinu na tzv. heparinoidy s molekulovou hmotnosfou medzi 10 000 až 20 000. V tomto případe je perkutánne vstrebávanie a difůzia v tkánive podstatné ulahčená (Jakob,?.Fassbender,B., Fortschr.Med. 87, 893, 1969). Nevýhodou postupu je komplikovaná příprava účinnej látky s vysokým percentuálnym stupňom na d- a podhmotnostných fragmentov. Tento spfisob značné predražuje hotovú liekovú formu.A relatively complex solution to the problem is the (enzymatic) cleavage of heparin into so-called heparinoids with a molecular weight between 10,000 and 20,000. In this case, percutaneous absorption and diffusion in the tissue are significantly facilitated (Jakob,?.Fassbender,B., Fortschr.Med. 87, 893, 1969). The disadvantage of the procedure is the complicated preparation of the active substance with a high percentage of d- and sub-mass fragments. This method significantly increases the cost of the finished drug form.

Výhodou rieěenia rezorbcie účinných látok, najma heparinu je vytvorenie okluzívneho obalu in situ pomocou gelotvomej látky priamo na pokožke a tým po hydratácii stratum corneum dochádza k zvýšenému vstrebávaniu aktívnych látok.The advantage of solving the resorption of active substances, especially heparin, is the creation of an occlusive coating in situ using a gel-forming substance directly on the skin, which, after hydration of the stratum corneum, results in increased absorption of active substances.

To, že hydratácia je podstatná pre vstrebávanie účinných látok, je známe už dávnejěie (Shelmire,J.B.: Arch.Dermatol., 82,24, I960). Tento poznatok bol využívaný najma u mastí s obsahom steroidov (McKenzie, A.W.,Stoughton,R.B.: Arch. Dermatol., 86,608, 1962) pre zvýšenie rezorbcie aktívnych látok.The fact that hydration is essential for the absorption of active substances has been known for a long time (Shelmire, J.B.: Arch. Dermatol., 82, 24, I960). This knowledge has been used especially in ointments containing steroids (McKenzie, A.W., Stoughton, R.B.: Arch. Dermatol., 86, 608, 1962) to increase the resorption of active substances.

Podstatou předloženého vynálezu je topický prípravok a antiflogistickým účinkom obsahujúci beta-escín a heparin, vyznačujůci sa tým, že obsahuje 0,5 hmotnostného dielu beta-escínu, 5 000 medzinárodných jednotiek sodnej soli heparinu, 2,5 hmotnostného dielu hydroxypropylcelulózy s molekulovou hmotnostou 100 000 v. 1000 hmotnostných dieloch hotového gelu. Ďalej-podstatou vynálezu je nový poznatok, že správnou volbou gelotvornej látky, v tomto případe derivátom celulózy, je vytvořený okluzívny film na povrchu pokožky a tým napomáhá hydratácii podkožných partií a tým aj rezorbcii a vyčšiemu účinku heparinu a beta-escínu z liekovej formy. Pravděpodobně mechanizmus účinku je taký, že zmes etanolu a vody pod okluzívnym obalom (etanol sa nemože odpariť) zmáča pokožku, znižuje jej povrchové napatie a rozpůšta lipidicků bariéru. Týmto účinkom je ulahčená cesta pře vstrebanie hydrofilných látok ako Je napr. heparin.The essence of the present invention is a topical preparation with antiphlogistic effect containing beta-escin and heparin, characterized in that it contains 0.5 parts by weight of beta-escin, 5,000 international units of heparin sodium, 2.5 parts by weight of hydroxypropylcellulose with a molecular weight of 100,000 in. 1,000 parts by weight of the finished gel. Furthermore, the essence of the invention is the new finding that by the correct choice of the gel-forming substance, in this case a cellulose derivative, an occlusive film is formed on the surface of the skin and thus helps the hydration of the subcutaneous areas and thus the resorption and higher effect of heparin and beta-escin from the dosage form. The mechanism of action is probably such that the mixture of ethanol and water under the occlusive coating (ethanol cannot evaporate) wets the skin, reduces its surface tension and dissolves the lipid barrier. This effect facilitates the absorption of hydrophilic substances such as heparin.

Pri klinických Stůdiách sa ukázalo, že antiflogistické antiedenatózne účinky gelu vyhotoveného podía predmetu předloženého vynálezu sú v porovnaní s gelom, ktorého pomocná látka má okluzívne účinky, sú asi o 30 až 40 % vySěie. Lieková forma, ktorá je predmetom vynálezu sa porovnávala s gelom, ktorý obsahoval beta-escín, biologicky štiepený heparin a.polyakrylát ako gelotvomů látku (bchodná značka Reparil^-Madaus NSR).In clinical studies, it was shown that the antiphlogistic anti-adenatosis effects of the gel prepared according to the subject of the present invention are about 30 to 40% higher than those of the gel whose excipient has occlusive effects. The dosage form, which is the subject of the invention, was compared with a gel containing beta-escin, biologically cleaved heparin and polyacrylate as a gel-forming agent (trade name Reparil-Madaus NSR).

CS 2ó9 593 31CS 269 593 31

Zapracovanie derivátu celulózy pozitívnehpdsobí na rychlost a mohutnost liačébného procesu. Ďalšou výhodou je to, že při formuxácii sa móže použit natívny neštiepený heparin. Týmto je liek ekonomickéjSie vyhotovítelný, účinnější a aktívna látka vyhůvjje liekopisným Standardem.The incorporation of a cellulose derivative has a positive effect on the speed and potency of the therapeutic process. Another advantage is that native, unfractionated heparin can be used in the formulation. This makes the drug more economical to manufacture, more effective, and the active substance complies with the pharmacopoeial standard.

Stabilita přípravku bola odskúšaná podlá predpisov čs. noriem s vyhovujícím výsledkem. Výsledky stálosti ukázali, že při zachovaní běžných skladovacích podmienok a sposoboch použitia vyhovuje přípravek obvyklým kvalitatívnym požiadavkám. Sledovali sa rozkladné produkty escimu a heparinu metodou tenkovrstvej chromtetografie počas dvoch rokov pri obyčajnej teplote ako aj počas troch mesiacov za zvýáenej (38°, 60°C) a zníženej (5°C) teploty.The stability of the product was tested according to the regulations of the Czechoslovak standards with satisfactory results. The stability results showed that, when maintaining normal storage conditions and methods of use, the product meets the usual quality requirements. The decomposition products of escime and heparin were monitored by the method of thin-layer chromatography for two years at ordinary temperature as well as for three months at elevated (38°, 60°C) and reduced (5°C) temperatures.

V Salšom je predmet vynálezu objasněný na dvoch príkladoch bez toho, že by sa na tieto obmedzoval:In Salšom, the subject matter of the invention is illustrated by two examples, without being limited to these:

Příklad 1Example 1

Beta-escín 0,5000 hmot, dielovBeta-escin 0.5000 parts by weight

Heparin sodná sol 5 000 m.j. = (0,0390 hmot, dielov)Heparin sodium salt 5,000 IU = (0.0390 parts by weight)

Hydroxypropylcelulóza m.h. 100 000 2,5000 hmot, dielovHydroxypropylcellulose m.w. 100,000 2.5000 parts by weight

Etanol 96 $ hmot. 38,7844 hmot, dielovEthanol 96 $ wt. 38.7844 wt. parts

Destilovaná voda 58,1766 hmot, dielovDistilled water 58.1766 parts by weight

Pretože heparin a jeho sodná sol je biologický materiál, množstvá sa udávají v medzinárodných jednotkách, napr.: 1 mg = 140 m.j. podia USP XIX.Since heparin and its sodium salt are biological materials, quantities are given in international units, e.g.: 1 mg = 140 IU according to USP XIX.

Popis výroby:Production description:

V zmesi lieh a destilovaná voda sa rozpustí za laboratórnej teploty beta-escín. Potom sa přidá vopres připravený vodný roztok soli heparinu. Nakoniec sa disperguje vysokomo\ekulárna hydroxypropylcelulóza do vytvorenia homogénneho gelu.Beta-escin is dissolved in a mixture of alcohol and distilled water at room temperature. Then, a pre-prepared aqueous solution of heparin salt is added. Finally, high molecular weight hydroxypropyl cellulose is dispersed until a homogeneous gel is formed.

Příklad 2Example 2

0,5 % hmot.·roztok beta-eseínu 95,5000 hmot, dielov0.5% by weight beta-esein solution 95.5000 parts by weight

Heparin sodná sol 5 000 m.j. = (0,0390 hmot.dielov)Heparin sodium salt 5,000 IU = (0.0390 parts by weight)

Destilovaná voda 1,9610 hmot, dielovDistilled water 1.9610 parts by weight

Popis výroby:Production description:

K etanolickému 0,5 % hmot, roztoku beta-eseínu sa přidá vopres připravený vodný roztok sodnej soli heparinu. Nakoniec sa disperguje vysokomolekulárna hydroxypropylcelulóza do vytvorenia homogénneho gelu.A freshly prepared aqueous solution of heparin sodium salt is added to a 0.5% ethanolic solution of beta-esein. Finally, high molecular weight hydroxypropyl cellulose is dispersed until a homogeneous gel is formed.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

1. A topical preparation with antiphlogistic effect containing beta-escin and heparin, characterized in that it contains 0.5 parts by weight of beta-escin, 5000 international units of heparin sodium, 2.5 parts by weight of hydroxypropylcellulose with a molecular weight of 100,000 in 100 parts by weight of the finished gel.

2. Topical preparation according to item 1, characterized in that, in addition to beta-esein, heparin sodium, hydroxypropylcellulose n.h. 100,000, it contains a mixture of ethanol and distilled water as a vehicle.