CS269407B1 - Způsob výroby suprofenu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby suprofenu vzorce I působením fenyl-2-thienylketonu na aniont diethylmethylmalonátu vzorce III, který se generuje in šitu pomocí sodíku nebo hydridu sodného v prostředí dipolárního aprotického rozpouštědla, extrakcí získaného esteru vzorce IV organickým rozpouštědlem a následující hydrolyzou a dekarboxylací spočívá v tom, že se působí fenyl-2-tbienylketonero obecného vzorce II, kde X značí brom nebo nitroskupinu, na aniont diethylmalonátu vzorce III, načež se po ukončení reakce reakčni směs zředí vodou, extrakcí organickým rozpouštědlem se získá surový ester vzorce IV, který se převede na dvojsodnou sůl substituované malonové kyseliny, z které se odstraní nečistoty extrakcí, načež se vodný roztok dvojsodné soli substituované malonové kyseliny po okyselení a zahřátí převede na suproíen vzorce I

Description

Vynrtloz so týká způsobu výroby suprofnnu vzorco I. Uvedená látka vzorce 1 patří mezi skupinu nesteroidních protlzánětllvých léčiv na bázi arylalkanových kyselin (Cs. Farmacie 29, 309 (1900)). Její analgetický (Drugs 30, 514 (1985), Curr. Ther. Res. 36, 245 (1984), Arzneim. Forsch. 22« 1327 (1983)) a antipyretický účinek (Arzeneim. Forsch. 36, 959, 965 (1986)) lze využít k potlačení akutních bolestí, zvláště v pooperačních stavech a jako účinné antlpyretikum u dětí.

Dosavadní způsob výroby kyseliny vzorce I (Arzneim. Forsch. 25, 1495 (1975), Spart, pat. spisy 508 704, 524 225, zvěř. eur. pat. přihl. 14 440, jpn. Kokai Tokkyo Koho 7976 573, 80 104 216, DOS 2 746 754) spočívají v mnohastupňových syntézách, které jsou z ekonomického, technologického i ekologického hlediska málo výhodné. Další způsoby využívající v některém z reakčních stupňů organokovovýoh činidel (rak. pat. spis 363 069, Jpn. Kokai Koho 82 28 709, bel. pat. 875 059, zvěř. NL pat. přihl. 76 06 830, Arzneim. Forsch. 25, 1495 1975)) nepřinášejí významné zlepšení pro obtížnou zvládnutelnost v technologických podmínkách. Některé technologicky využívané způsoby (Arzneim. Forsch. 25, 1495 (1975), Spart, pat. spisy 485 932, 539 196) chrání aromatickou nukleofilní substituci 4-fluor-fenyl-2thienylketonu aniontem generovaným basickými Činidly v prostředí dipolárních aprotických rozpouštědel z diethyl-methylmalonátu vzorce III, přičemž poměr reagujících složek je 1:1. Vznikající ester vzorce IV poskytuje po alkalické hydrolýze a následné kysele katalyzované dekarboxylaci cílovou sloučeninu obecného vzorce I. Nevýhodou těchto postupů je nejen nízká konverse 4-fluor-fenyl-2-thienylketonu a jeho prakticky neproveditelná regenerace, ale i s tím související celkově nízký výtěžek esteru vzorce IV. Společně s obtížnou a pracnou syntézou fluorfenonu, vyplývající z nesnadného zavedení atomu fluoru do aromatického i jádra, činí tyto způsoby také ekonomicky značně nevýhodné.

Na tyto způsoby navazuje v kladném smyslu způsob podle vynálezu, který výše uvedené nevýhody podstatným způsobem omezuje. Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že | aniontem methylmalonátu vzorce III generovaným nasickými činidly s výhodou sodíkem nebo i hydridem sodným v prostředí organického rozpouštědla s výhodou dimethylformamldu, hexamethylfosfortriamidu, dimethylsulfoxidu, se působí na snadno dostupný fenyl-2-thienylketon (J. Org. Chem. 17, 705 (1952), Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 69, 1083 (1953)) obecného vzorce II, kde X značí brom nebo nitroskupinu při teplotě 40 až 140 °C, s výhodou 80 až 100 θϋ, načež se po ukončené reakci reakčni směs zředí 5 až 10 násobným množstvím ledové vody a surový diester vzorce IV se izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem, jako toluenem, benzenem, xylenem, chloroformem. Po odpaření rozpouštědla se na surový diester vzorce IV působí hydroxidem sodným za vzniku dvojsodné soli substituované malonové kyseliny, z které se odstraní nečistoty extrakcí chlorovaným uhlovodíkem, například chloroformem, načež se vodný roztok dvojsodné soli substituované malonové kyseliny po okyselení a zahřátí na 80 až 120 °C převede na kyselinu vzorce I, která ?e přečistí krystalizací.

Výhodou způsobu podle vynálezu je snadná příprava ketonu obecného vzorce II, kde X = Br, N0₂ a snadná izolace čistého produktu.

Vynález a jeho účinky jsou demonstrovány na několika příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět vynálezu.

CS 269407 81

Příklad

Ke směsi 10,6 g, tj. 0,13 mol 75 X hydrídu sodného v dimethylformamidu (100 ml) bylo za míchání v atmosféře dusíku přikapáno za míchání 58,0 g, tj. 0,33 mol malonátu vzorce lil, k supsenzi bylo po 0,5 h přidáno 25,9 g, tj. 0,11 mol fenonu vzorce II, kde X = NO? a směs byla míchána 8 h při 100 °C. Po ochlazení byla rozložena ledovou vodou (500 ml), promyta toluenem a toluenový roztok odpařen. Zbytek byl hydrolyzován ve směsi 22 g hydroxidu sodného, vody (150 ml) a ethanolu (150 ml). Po 8 h zahřívání k varu byla převážná část ethanolu odpařena, zbytek byl zředěn vodou, promyt chloroformem a po okyselení vodného roztoku kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 byla surová kyselina vzorce I extrahována toluenem. Po zahuštění toluenového roztoku byla surová kyselina vzorce I (23 %) přečištěna jednoduchou krystallzací z acetonitrilu; byl získán analyticky čistý produkt vzorce I, t.t. 124 až 125 °C. .

Příklad 2

Stejným způsobem jako v příkladu 1 byla z 29,6, tj. 0,11 mol ketonu vzorce II, kde X = Br připravená kyselina vzorce I, která po krystalizaci z acetonitrilu poskytla analyticky čistý produkt, t.t. 124 až 125,5 °C.

Příklad 3

Ke směsi 34,4 g, což je 0,198 mol malonátu vzorce III a 50 ml dimethylformamidu bylo za míchání v atmosféře dusíku přidáno po částech 4,6 g (0,198 mol) sodíku. Ke vzniklé . suspenzi bylo po 1/2 hodině přidáno 25,9 g'(0,ll mol) fenonu vzorce II, kde X = NO? a směs byla míchána 10 h při 80 °C. Po ochlazení byla vlita na 250 ml směsi ledu a vody, organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla promyta toluenem. Spojené organické podíly byly odpařeny a destilační zbytek byl hydrolyzován a zpracován jako v příkladu 1. Bylo'získáno 8,6 g (30 ^) produktu vzorce I s t.t. 123 až 125 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby suprofenu vzorce I působením fenyl-2-thuenylketonu na aniont diethylmethylmalonátu vzorce III, který se generuje in situ pomocí sodíku nebo hydrídu sodného v prostředí dipolárního aprotického rozpouštědla, extrakcí získaného esteru vzorce IV organickým rozpouštědlem a následující hydrolyzou a dekarboxylací, vyznačující se tím, že se působí fenyl-2-thíenylketonem obecného vzorce II, kde X značí brom nebo nitroskupinu, na aniont díethylmalonátu vzorce III v molárním poměru 1 : 1 až 3 při teplotě 40 až 140 °C, načež se po ukončené reakci reakční směs zředí vodou, extrakcí organickým rozpouštědlem se získá surový ester vzorce IV, který se působením hydroxilu sodného převede na dvojsodnou sůl substituované malonové kyseliny, z které se odstraní nečistoty extrakcí chlorovaným uhlovodíkem, například chloroformem, načež se vodný roztok dvojsodné soli substituované malonové kyseliny po okyselení a zahřátí na 80 až 120 °C převede na suprofen vzorce I.