CS269407B1 - Způsob výroby suprofenu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby suprofenu vzorce I působením fenyl-2-thienylketonu na aniont diethylmethylmalonátu vzorce III, který se generuje in šitu pomocí sodíku nebo hydridu sodného v prostředí dipolárního aprotického rozpouštědla, extrakcí získaného esteru vzorce IV organickým rozpouštědlem a následující hydrolyzou a dekarboxylací spočívá v tom, že se působí fenyl-2-tbienylketonero obecného vzorce II, kde X značí brom nebo nitroskupinu, na aniont diethylmalonátu vzorce III, načež se po ukončení reakce reakčni směs zředí vodou, extrakcí organickým rozpouštědlem se získá surový ester vzorce IV, který se převede na dvojsodnou sůl substituované malonové kyseliny, z které se odstraní nečistoty extrakcí, načež se vodný roztok dvojsodné soli substituované malonové kyseliny po okyselení a zahřátí převede na suproíen vzorce I

Description

CS 269407 B1 1

Vynáloz 30 týká způsobu výroby suproíenu vzorco I. Uvedená látka vzorce 1 patří meziskupinu nesteroidních protlzánětlivých léčiv na bázi arylalkanových kyselin (Cs. Farmacie29, 309 (1980)). Její analgetický (Drugs 30, 514 (1985), Curr. Ther. Res. 36, 245 (1984),Arzneim. Forsch. 22. 1327 (1983)) a antipyretický účinek (Arzeneim. Forsch. 36, 959, 965(1986)) lze využít k potlačení akutních bolestí, zvláště v pooperačních stavech a jakoúčinné antipyretikum u dětí.

Oosavadní způsob výroby kyseliny vzorce I (Arzneim. Forsch. 25, 1495 (1975), Spart,pat. spisy 508 704, 524 225, zvěř. eur. pat. přihl. 14 440, Jpn. Kokai Tokkyo Koho 7976 57380 104 216, DOS 2 746 754) spočívají v mnohastupňových syntézách, které jsou z ekonomické-ho, technologického i ekologického hlediska málo výhodné. DalSÍ způsoby využívající v něk-terém z reakčních stupňů organokovových činidel (rak. pat. spis 363 069, Jpn. Kokai Koho82 28 709, bel. pat. 875 059, zvěř. NI pat. přihl. 76 06 830, Arzneim. Forsch. 25, 14951975)) nepřinášejí významné zlepšeni pro obtížnou zvládnutelnost v technologických podmín-kách. Některé technologicky využívané způsoby (Arzneim. Forsch. 25, 1495 (1975), Spart,pat. spisy 485 932, 539 196) chrání aromatickou nukleofilnl substituci 4-fluor-fenyl-2-thienylketonu aniontem generovaným basickými Činidly v prostředí dipolárních aprotickýchrozpouštědel z diethyl-methylmalonátu vzorce III, přičemž poměr reagujících složek je 1:1.Vznikající ester vzorce IV poskytuje po alkalické hydrolýze a následné kysele katalyzova-né dekarboxylaci cílovou sloučeninu obecného vzorce I. Nevýhodou těchto postupů je nejennízká konverse 4-fluor-fenyl-2-thienylketonu a jeho prakticky neproveditelná regenerace,ale i s tím související celkově nízký výtěžek esteru vzorce IV. Společně s obtížnou a prac-nou syntézou fluorfenonu, vyplývající z nesnadného zavedení atomu fluoru do aromatickéhojádra, činí tyto způsoby také ekonomicky značně nevýhodné.

Na tyto způsoby navazuje v kladném smyslu způsob podle vynálezu, který výše uvedenénevýhody podstatným způsobem omezuje. Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, žeaniontem methylmalonátu vzorce III generovaným nasickými činidly s výhodou sodíkem nebohydridem sodným v prostředí organického rozpouštědla s výhodou dimethylformamidu, hexa-methylfosfortriamidu, dimethylsulfoxidu, se působí na snadno dostupný fenyl-2-thienylketon(J. Org. Chem. 17, 705 (1952), Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 69. 1083 (1953)) obecného vzorceII, kde X značí brom nebo nitroskupinu při teplotě 40 až 140 °C, s výhodou 80 až 100 θθ,načež se po ukončené reakci reakční směs zředí 5 až 10 násobným množstvím ledové vody asurový diester vzorce IV se izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem, jako toluenem, ben-zenem, xylenem, chloroformem. Po odpaření rozpouštědla se na surový diester vzorce IV pů-sobí hydroxidem sodným za vzniku dvojsodné soli substituované malonové kyseliny, z které seodstraní nečistoty extrakcí chlorovaným uhlovodíkem, například chloroformem, načež se vod-ný roztok dvojsodné soli substituované malonové kyseliny po okyselení a zahřátí na 80 až120 °C převede na kyselinu vzorce I, která ?e přečistí krystalizací. Výhodou způsobu podle vynálezu je snadná příprava ketonu obecného vzorce II, kdeX = Br, NO^ a snadná izolace čistého produktu.

Vynález a jeho účinky jsou demonstrovány na několika příkladech, které jsou pouzeilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět vynálezu.

Claims (3)

1. CS 269407 81 Přiklad 1 Ke směsi 10,6 g, tj. 0,33 mol 75 \ hydridu sodného v dímethylformamidu (100 ml) byloza míchání v atmosféře dusíku přikapáno za míchání 58,0 g, tj. 0,33 mol malonátu vzurce lil,k supsenzi bylo po 0,5 h přidáno 25,9 g, tj. 0,11 mol íenonu vzorce II, kde X = NO? a směsbyla míchána 8 h při 100 °C. Po ochlazení byla rozložena ledovou vodou (500 ml), promytatoluenem a toluenový roztok odpařen. Zbytek byl hydrolyzován ve směsi 22 g hydroxidu sod-ného, vody (150 ml) a etbanolu (150 ml). Po 8 b zahřívání k varu byla převážná část etha-nolu odpařena, zbytek byl zředěn vodou, promyt chloroformem a po okyselení vodného rozto-ku kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 byla surová kyselina vzorce I extrahována toluenem. Po zahuštění toluenového roztoku byla surová kyselina vzorce I (23 přečištěna jednodu-chou krystalizací z acetonltrilu; byl získán analyticky čistý produkt vzorce I, t.t. 124až 125 °C. P ř í k 1 a d
2. 2 Stejným způsobem jako v příkladu 1 byla z 29,6, tj. 0,11 mol ketonu vzorce II, kdeX = Br připravená kyselina vzorce I, která po krystalizaci z acetonltrilu poskytla analy-ticky čistý produkt, t.t. 124 až 125,5 °C. Příklad
3. 3 Ke směéi 34,4 g, což je 0,198 mol malonátu vzorce III a 50 ml dimethylformamidu byloza míchání v atmosféře dusíku přidáno po částech 4,6 g (0,198 mol) sodíku. Ke vzniklé .suspenzi bylo po 1/2 hodině přidáno 25,9 g'(0,ll mol) fenonu vzorce II, kde X = NO? a směsbyla míchána 10 h při 80 °C. Po ochlazení byla vlita na 250 ml směsi ledu a vody, organickávrstva byla oddělena a vodná fáze byla promyta toluenem. Spojené organické podíly byly od-pařeny a destilační zbytek byl hydrolyzován a zpracován jako v příkladu 1. Bylo'získáno8,6 g (30 ^) produktu vzorce I s t.t. 123 až 125 °C. PŘEDMĚT VYNÁLEZU Způsob výroby suprofenu vzorce I působením fenyl-2-thuenylketonu na aniont diethyl-methylmalonátu vzorce III, který se generuje in šitu pomocí sodíku nebo hydridu sodnéhov prostředí dipolárního aprotického rozpouštědla, extrakcí získaného esteru vzorce IVorganickým rozpouštědlem a následující hydrolyzou a dekarboxylací, vyznačující se tím,že se působí fenyl-2-thienylketonem obecného vzorce II, kde X značí brom nebo nitrosku-pinu, na aniont diethylmalonátu vzorce III v molárním poměru 1 : 1 až 3 při teplotě 40až 140 °C, načež se po ukončené reakci reakční směs zředí vodou, extrakcí organickýmrozpouštědlem se získá surový ester vzorce IV, který se působením hydroxilu sodnéhopřevede na dvojsodnou sůl substituované malonové kyseliny, z které se odstraní nečistotyextrakcí chlorovaným uhlovodíkem, například chloroformem, načež se vodný roztok dvojsodnésoli substituované malonové kyseliny po okyselení a zahřátí na 80 až 120 °C převede nasuprofen vzorce I. CS 269407 B1

   CH3CH(COOC2H5)2

   0(00002^)5)2 ch3