CS268720B1 - Prípravok s postupným uvolňováním nifedipínu a sposob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Riešenie sa týká přípravku s obsahom nifedipínu v tuhej liekovej formě, určenom na terapiu hypertenznej choroby a angíny pectoris. Nifedipín sa z přípravku uvolňuje postupné, čo sa dosahuje vzhladom na fyzikálno-chemické vlastnosti liečiva zvačšovaním jeho povrohu a stabilizóciou pomocnými látkami. Nifedipín sa homogenizuje s mikrokryštalickou celulózou a vhodným sacharidom a zmes sa rozdrobňuje ňa predpísanú velkost častíc. Spracovaná zmes sa granuluje škrobovým hydrogélom a po vysušení granuloviny sa upravujú tokové vlastnosti granulátu. Granulát sa lisuje do tabliet alebo plní do tvrdých nepriehladných želatínových kapsúl s obsahom 20 mg nifedipínu. Tablety je možné obalovat filmotvomými látkami rozpustnými v zažívacích tekutinách. Obal tablety má len protektívny účinok voči posobeniu světla.

Description

CS 268 720 B1 1

Vynález sa týká zloženia a postupu přípravy liečivého přípravku s obsahom nifedipínu,u ktorého je dosiahnutá zvýšená rozpustnost účinnej látky a jej postupné uvolňovaniez liekovej formy. Prípravok može mat formu tabliet, obalovaných tabliet, prachovou zmesoualebo granulátom plněných tvrdých želatínových toboliek.

Nifedipín je chemicky 4-(2-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dikarbometoxy-1,4-dihydropy-ridín (I).

Jeho fannakologické vlastnosti je možné vysvětlit reguláciou obsahu Ca2+ v bunke, pre-to je táto látka zaradovaná do skupiny liečiv nazývaných blokátory kalciového vstupu. Ni-fedipín vyvolává výrazný pokles perifémeho odporu prietoku i tlaku krvi, mierne zvyšujekapacitu cievneho riečišta. Prietok krvi koronárnymi cievami je silné zvýšený, srdcová prá-ca a spotřeba kyslíka myokardom je po podaní nifedipínu žnížená. Hlavným liečebným použi-tím tejto látky je hypertenzná choroba a angina pectoris.

Nevýhodou tejto látky je jej minimálna rozpustnost vo vodě. Táto vlastnost komplikujepřípravu farmakologicky účinnej liekovej formy. Při 37 °C sa v 1000 ml vody rozpustí >’ mgnifedipínu a táto hodnotu prakticky neovplyvňuje pH prostredia (Sugimoto I. et al., LrugDev. and Ind. Pharm. 6/2, >37, >980). Z presýtených roztokov však krystalizuje len pomaly.Sú popísané sposoby přípravy liekových foriem, vyznačujíce sa zvýšením rozpustnosti nifedi-pínu. Principy, na ktorých sú založené, sú rožne. Napr. japonský patent 59—101422 '1584)popisuje metodu rozomielania nifedipínu a hydroxypropylcelulózy na špeciálnom mlýne. Při-pravená zmes sa dalej homogenizuje s plnivami typu laktóza, glukóza, manitol a pod. Z ho-mogenizovanej zraesi sa formujú tablety. Nemecký patent DS 282288? navrhuje přípravu roz-pustnej formy nifedipínu jeho rozpúštaním s určitým pomerom polyvinylpyrrolidónu v organic-kých rozpúštadlách ako etanol, metanol, dichlórmetán, chloroform a pod. Z týchto roztokovsa připraví sprayovým sušením tzv. koprecipitát. Koprecipitát sa spracováya s roznymi plni-vami, například Ca-laktát, sorbitol, disperzný oxid křemičitý, mikrokryštalická celulózaa pod., do formy tabliet alebo želatínových toboliek. Britský patent 1456618 popisuje pří-pravu liekovej formy s obsahom 10 mg nifedipínu. Nifedipín sa rozpúšta v polyetylénglykolea polyoxyetylénmonostearáte v pomere 1:4:1. Vzniknutý roztok sa spracováva s nadbytkommikrokryštalickej celulózy a škrobu do formy granulátu. Indiferentným granulátom sa doplnígranulát s obsahom nifedipínu na vopred určenú hmotnost a zmes sa lisuje do tvaru tabliet. Všetky uvedené postupy si kladů za ciel připravit liekovú formu s rýchlo dostupnouúčinnou látkou a majú rad nevýhod. Japonský patent popisuje mletie nifedipínu až 30 hodinv mlecom zariadení s tyčami s aluminy, čo je zdíhavá, energeticky a technologicky náročnáoperácia.

Postup pódia citovaného německého patentu -vyžaduje použi.tie organických rozpúštadiel, před- _stavujících zátaž pře pracovně a životné prostredie ako i vyššie nároky na bezpečnostpráce. Práca s organickými rozpúštadlami vyžaduje pódia zásad správnej výrobnej praxe za-riadenia umožňujíce zachytávanie použitých rozpúštadiel a vylúčenie ich úniku do prostre-dia.

Britský patent popisuje přípravu tabliet s celkovou hmotnostou až 500 mg, čo při obsahu10 mg nifedipínu v tablete je vysoký nadbytok pomocných látok.

Ani jeden zo spomenutých patentov sa nezameriava na přípravu liekovej formy s postup-ným uvolňováním účinnej látky, ale kladů si za ciel připravit tablety alebo kapsule s rých-lo rozpustným nifedipínom. CS 268 720 B1

Problematikou přípravy pevnej liekovej formy- s obsahom 20 mg-ni-fedipínu-^s-^íredíže-·-!-^**^ua*ným účinkom sa zaoberá nemecký patent DS 30 339,9· Podstatou patentu je použitie substandenifedipínu upravovaného mletím, alebo sitovaním tak, aby plocha povrchu jeho častíc bolav rozmedzí 0,5 - 6 m2.g”1. Nifedipín, ktorý má uvedenú vlastnost sa spracováva 3 pomocný-mi látkami patriacimi do skupiny plniv, spojiv, klaných a povrchovo aktívnych látok. Ne-výhodou metody Je hlavně to, že nifedipín s uvedeným povrchom, připravený popí sáným spo-sobom je voluminózny a má elektrostatický náboj, čo stažuje jeho spracovanie.

Uvedené nevýhody odstraňuje přípravek s postupným uvolňováním nifedipínu podlá vyná-lezu vyznačujúci sa tým, že obsahuje 10 až 20 % hmot. nifedipínu, 35 až 45 % hmot. aikro-kryžtalickej celulózy, 20 až 30 % hmot. monosacharidu a/alebo disacharidu a/alebo cuker-ného alkoholu, 10 až ,7 % hmot. polysacharidu, 0,5 až 2 % hmot. soli kovu alkalickej zemi-ny s alifatickou monokarboxylovou kyselinou C 14 až C 20 s tým, že středná ekvivalentněvelkost častíc zmesi nifedipínu, mikrokryStalickej celulózy a monosacharidu a/alebc iisa-charidu a/alebo cukomého alkoholu leží v rozmedzí 20/um až 80/Um. Obsah nifedipínuv přípravku je s výhodou 16,6 % hmot. mikrokryStalickej celulózy s výhodou 4’,6 % hmot.,monosacharidu a/alebo disacharidu a/alebo cukorného alkoholu s výhodou 24,16 3 hmot., poly-sacharidu s výhodou 16,6 % hmot. a soli kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarcoxy-lovou kyselinou s C 14 až C 20 s výhodou 0,83 $ hmot.

Sposob výroby přípravku sa vyznačuje tým, že sa krystalický nifedipín rozomiela v zmesi s mikrokryStalickou celulózou a monosacharidom a/alebo disacharidom a/alebo cukoraým alko-holom na strednú velkost častíc zmesi 20/um až 80/Um a táto zmes sa granuluje hydrogélomz časti polysacharidu a po vysuSení sa granulát homogenizuje so zbytkom polysacharidu a so-lou kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarboxylovou kyselinou s C 14 až C 20 a z při-praveného granulátu sú formované tablety, alebo je plněný do tvrdých želatínových kapsúl.

Pri mletí nifedipínu s pomocnými látkami dochádza k vzniku nových povrchov rozdrobňo-vaných častíc. ZvačSuje sa.povrch liečivej látky a dochádza k adsorbcii nifedipínu na novépovrchy pomocných látok. Zabraňuje sa tým aglomerácii častíc nifedipínu a znižuje velkostelektrostatického náboja, ktorý vzniká pri mletí čistého nifedipínu a stažuje calžiu mani-puléciu so spracovévaným materiálom.

Pri perorálnej aplikácii liekovej formy podlá vynálezu dochádza k pozvolnej tvorběroztokov, ktoré sú vplyvom použitých pomocných látok stabilizované. Zvyšuje sa rozpustnostnifedipínu a Jeho biodostupnosí, čo dokazujú in vitro hodnotenia a stanovenie hladin nife-dipínu in vivo v predklinickom experimente na zvieratách (Mahrla Z. a kol., £s. fyziol. 37, 260, 1988). .

Hodnotenie uvolňovania nifedipínu in vitro z liekových foriem popxsaných v príkladochsa prevádza disolučným testom podlá USP XXI veslovou metodou. Pri stanovení uvolněnéhomnožstva nifedipínu v hodinových intervalech sa používá "half change" metoda, ktorá simu-luje resorpciu nifedipínu s resorpčnou konstantou 0,7 . h-1. Parametre disoluíného testuboli určené na základe vztahov medzi disolučnými charakteristikami a parametrani zistenýmivo farmakokinetických štúdiách.

Prípravok podlá příkladu č. 1 bol testovaný v stabilitnom pokuse. Po troch, žiesticha dvanástich mesiacoch sa hodnotilo uvolňovanie nifedipínu z tabliet uložených při teplote20 °C a 60 °C. Hodnotil sa obsah nifedipínu a čistota metodou tenkovrstevnej chrocatogra-fie. Výsledky stabilitného hodnotenia udává tabulka. '.WS®'· mesxace vstup 3 mesiace

20 °C37 °C

Uvolňovanie obsah 2LC nifedipínu v % nifedipínu 1 h 4 h 7 h v mg 23,0 41,6 53,7 19,81 len Skvrna ni fedipínu 25,1 45,7 59,5 19,8 bez změny 23,4 43,4 57,1 19,8 bez změny 60 °C CS 268 720 B1 3 bez změny 24,3 44,8 59,2 19,5 6 20 °C 23,8 46,5 60,6 20,0 bez zněny 37 °C 24,8 46,9 62 ,0 20,0 bez zněny 60 °C 23,8 44,2 59,6 19,8 RP 0,7<0,2 « 12 20 °C 23,5 44,7 61,1 19,4 bez změny 37 °C 22,2 ' 42,0 55,2 19,7 bez změny 60 °C 23,6 43,7 59,3 19,8 RP 0,?<0,2 % V člalšom je predmet vynálezu objasněný na dvoch príkladoch bez toho, že by sa na tie- to výlučné obmedzoval. Příklad 2. 1

Nifedipín 200,0 g

Mikrokryštalická celulóza 500,0 g

Laktóza 290,0 g

Kukuřičný škrob 200,0 g

Stearan vápenatý 10,0 g

Nifedipín, mikrokryštalická celulóza a laktóza sa honogenizovali 10 min. Eomogenizovanázmes sa zomlela na kolíkovom mlýne Alpina 160 Z rýchlostou násypu 100 g . min.-1až 200 g. . min-^. Mletá zmes mala středná ekvivalentnú velkost častíc 20yum až 60/Ua (merané mikro-skopicky). Kukuřičný škrob sa rozdělí na dve polovice. Z jednej sa připravil škrobový hy-drogél koncentrácie 15 % hmot. a tento sa použil na granuláciu zomletej prachovej znesi.Granulát sa vysušil na obsah vlhkosti 1,9 % hmot. a zhomogenizoval sa v konečnej úpravěs druhou polovicou kukuřičného škrobu a stearanom vápenatým. Z granulátu sa lisovali dvoj-vypuklé jadrá s priemerom 7 mm, hmotnosti 120 mg. Jadrá sa obalovali suspenziou filnotvor-ných látok a pigmentov. Příklad č. 2

Nifedipín 200,0 g

Mikrokryštalická celulóza 680,0 g

Dextróza 400,0 g

Kukuřičný škrob 200,0 g

Stearan horečnatý 20,0 g

Nifedipín, mikrokryštalická celulóza a dextróza sa spolu homogenizovali 10 min. Potom sazmes rozomlela na zariadení Alpíne 160 Z. Středná ekvivalentná velkost častíc mletej zmesibola hodnotená mikroskopicky a ležala v rozmedzí 30/Um až 55/Um. Z kukuřičného škrobu sapřipravil škrobový hydrogél o koncertrácii 13,2 % hmot., s ktorým sa mletá zmes granulovala.Po vysušení granuloviny na 2 % hmot. bol přidaný ku granulátu stearan horečnatý a po ho-mogenizácii sa plnil do tvrdých nepriehladných želatinových kapsál tak, aby jedna kapsulaobsahovala 20 mg nifedipínu. Uvolňovanie nifedipínu z liekovej formy bolo analogické akou tabliet připravených podlá příkladu č. 1.

Rovnakou analytickou metodou disolučného testu přípravku podlá příkladu č. 1 bol hoinotenýporovnatelný prípravok výrobců Bayer, NSR s obsahom 20 mg nifedipínu (Adalat retari, číslovýrobněj série LD 142 L a SL 202). V následujúcej tabulke sú uvedené výsledky disolučného testu na uvolnenie účinnej látky.

Vzorka Uvolňovanie nifedipínu v čase v % 1 h 4 h 7 h příklad č. 1 23,0 41 ,6 53,7 Adalat ret. LD 142 L 23,4 39,7 48,9 27,3 43,6 53,4

Adalat ret. SL 202

Claims (3)

1. CS 268 720 B1 PBEDMET VYNÁLEZU

   1. Prípravok $ postupným uvolňováním nifedipínu vyznačujdci sa tým, že obsahuje '0až 20 % hmot. nifedipínu, 30 až 45 % hmot. mikrokryStalickej celulózy, 20 až 30 % hmot.monosacharidu a/alebo disacharidu a/alebo cukerného alkoholu, 10 až 17 % hmot. polysacha-ridu, 0,5 až 2 % hmot. soli kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarboxylovou kyse-linou C,4 až s tým, že středná ekvivalentně velkost častíc zmesi nifedipínu mikro-kryStaliokej celulózy a monosacharidu a/alebo disacharidu a/alebo cukerného alkoholu ležív rozmedzí 20yum až 80/um.
2. 2. Prípravok podlá bodu 1 vyznačujdci sa tým, že obsahuje s výhodou 16,6 % hmot.nifedipínu, mikrokryStalickej celulózy s výhodou 41,6 % hmot., monosacharidu a/alebo di-sacharidu a/alebo cukomého alkoholu s výhodou 24,16 % hmot., polysacharidu s výhodou 16,6 % hmot. a soli kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarboxylovou kyselinou sCt,až C2q s výhodou 0,83 % hmot.
3. 3. Sposob výroby přípravku podlá bodu 1 vyznačujdci sa tým, že krystalický nifedipínsa rozomie.la spoločne s mikrokryštalickou celulózou a monosacharidem a/alebo disacharidoma/alebo cukorným alkoholom na středná velkost častíc zmesi 20/Um až 80/um a táto zmes sagranuluje hydrogélom z polysacharidu a po vysušení sa granulát homogenizuje s polysacha-ridom a solou kovu alkalickej zeminy s alifatickou monokarboxylovou kyselinou s C. až C-qa z připraveného granulátu sd formované tablety alebo je plněný do tvrdých želatínovýchkapsdl.