CS268632B1

CS268632B1 - Způsob přípravy ó-(methylaminoalkoxy)- dibenzo/b,f/thiepin-1O(11H)-onů a jejioh solí

Info

Publication number: CS268632B1
Application number: CS886944A
Authority: CS
Inventors: Irena Ing Csc Cervena; Vladislava Mudr Csc Hola; Miroslav Ing Dr Drsc Protiva
Original assignee: Cervena Irena; Hola Vladislava; Protiva Miroslav
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS694488A1

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem Je způsob přípravy 6-(2-mothylominoethoxy a 3-mothyluininopropo-xy)dibenzo /b,f/thiepin- 1O( 1 1H)-onů, jejich 2-ohlorderivátů a soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky podle vynálezu jsou meziprodukty přípravy biologicky účinných sloučenin a zčásti samy o sobě vykazují některé užitečné biologiokó efekty (antimikrobiální, centrálně tlumivý, spasmolytický, antiarytmický, antitusioký). Způeob přípravy spočívá v reakoích ó-(2-dimethylaminoethoxy a 3-dimethylominopropoxy)dibenzo- /b,f/thiepln-1O( 1 11I) -onů a jejich 2—chlorderivátů s ohlormravenčanetn ethylnatým ve vrouoím benzenu a v následujioí alkalické hydrolyso získaných esterů N-substituovaných karbamových kyselin. Získané base se převádějí na soli noutralisačními roakoemi.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 6—(methylaminoalkoxy)dibenzo/b,f/tliiepln—10(11H)— -onů obecného vzorce I

(I), ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chloru a n je 2 nebo 3, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky obecného vzorce I se jednak vyznačují užitečnými biologickými vlastnostmi, jednak jich může být použito jako meziproduktů synthesy dalších biologicky účinných látek. Látky obecného vzorce I vykazují např, antimikrobiální účinnost v testech in vitro, takže je lze pokládat za potenciální chemotherapeutika, dále prokázaly mírný účinek centrálně tlumivý a inkoordlnační, spasmolytický, antiarytmický a antitusický.

Látky, pro které lze uvést konkrétní biologická data, Jsou označeny jako (a), (b) a (c), uvedena nejprve jejich identita a potom nalezené aktivity:

(a) 6-(2-methylaminoethoxy)dibexizo/b,f/thiepin-10(11H)-on ve formě hydrochloridu, (B) 2-chlor-6-(2-methylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(11H)-on ve formě hydrochloridu a (c) 6-(3-methylaminopropoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(11H)-on ve formě hemihydrátu neutrálního oxalátu. Látka (A): Akutní toxicita u myší, = 63,8 mg/kg i.v. Ataxická účinnost v testu rotující tyčky u myší, = 23,2 mg/kg i,v, V orální dávce 50 mg/kg vyvolává statisticky významný útlum spontánní pohyblivosti myší (trankvilizační účinek).

Látka (B): Akutní toxicita u myči, ϋζ,θ = 88,4 mg/kg i,v. Antimikrobiální účinnost in vitro (uvedeny testované mikroorganismy a nalezené minimální inhibiční koncentrace v mg/1): Streptococcus/5 -haemolytious, 25j Streptococcus faecalls, 25j Staphylococcus pyogenes aureus, 25 j Proteus vulgaris, 100.

Látka (c): Akutní toxicita u myší, LD^₀ = 54,0 mg/kg i.v. j při orálním podání 877 mg/kg. V koncentracích 1 až 10 mg/1 tlumí kontrakce isolovaného krysího duodenu, vyvolávané acetylcholinem, na 5° podobně v koncentraci 10 mg/1 tlumí obdobné kontrakce, vyvolané chloridem barnatým (spasmolytický účinek), V intravenosní dávce 2,5 mg/kg vykazuje antiarytmický efekt u krys vůči arytmii, vyvolávané akonitinem, V orální dávce $0 mg/kg působí antitusický u morčat (záchvaty kašle byly vyvolávány aerosolem roztoku kyseliny citrónové a uvedená dávka způsobila inhibici záchvatů kašle na 52 % vůči kontrole 100 %), V koncentraci 1OO mg/1 inhibuje růst Streptococcus faecalis in vitro.

Způsob přípravý látek obecného vzorce 1 podle vynálezu spočívá v částečné deme— thylaci příslušných 6-(dimethylaminoalkoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(l 1H)-onů obecného vzorce H

(ID >

CS 268 632 Dl ve kterém Ran značí totéž Jako ve vzorci I. Tyto výchozí látky vzorce II zatím nebyly v literatuře popsány, a proto jo Jojioh příprava popisována v příkladech.

V prvním stupni se na látky vzorce II působí chlormravoníanem ethylnatým ve vroucím benzenu, přičemž dochází k demethylaoi a resultují karbamáty obecného vzorce HI

ve kterém opět Ran značí totéž Jako ve vzorci I, Tyto karbamáty se isolují z re akčních směsí Jako neutrální produkty a lze Je dále zpracovat v surovém stavu. Některé však dobře krys tali sují, lze Je tedy isolovat v homogenním stavu a oharakterisovat analyticky i spektrálně, a potom dále zpracovat. Druhý stupeň spočívá v alkalické hydrolyse karbamátů vzorce III, která se provede nejlépe vroucím roztokem hydroxidu draselného v ethanolu. Konečné produkty se isolují Jako base, které Jsou většinou krystalické, a které se převedou neutralised farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na příslušné soli. Čištění konečných produktů lze provést krystalisaoí těchto solí a z čistých solí uvolněné base Jsou homogenní a lze Je použít pro spektrální charakterisaci. Všechny látky ve vynálezu popsané Jsou nové a jejich identita byla zajištěna analytickými i spektrálními metodami. Dále uvedené příklady Jsou pouhou ilustrací možností vynálezu a není jejich účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Příklad 1

6-(2-Methylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-lO( 11H) -on

K míchanému roztoku 7,3 g 6-(2-dimothylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-1O( 11H)-onu v 50 ml benzenu se po kapkách přidá roztok 5,4 g ohlormravenčanu ethylnatého ve 20 ml benzenu, směs ee míchá 30 min při 60 až 70 °C a potom se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční eměe zflitruJe, filtrát se promyje 3M HC1 a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Neutrální zbytek (7,4 g, 80 ¢) je ethylester kyseliny N-methyl-N-(2-( 10-oxo-1 1H-dibenzo/b,f/thiepin-6-yloxy)ethyl)karbamové, krystalisuje z ethanolu a v čistém stavu taje při 103 až 106 °C.

Směs 3,7 g tohoto esteru, 2,8 g hydroxidu draselného a 3,5 ml ethanolu se za míchání vaří 4 h pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou a produkt se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu ee získá 2,8 g (94 olejovitého produktu, který krystalisuje ze směsi etheru a petrolotheru a v čistém stavu taje při 61 až 64 °C. Neutralisaoí chlorovodíkem v methanolu za přítomnosti ethery poekytuje krystalický hydrochlorid, který krystalisuje z methanolu a taje při 208 a£ 212 °C.

Potřebný výchozí 6-(2-dimethylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10( 11H)-on se připraví ze známého 6-hydroxydibenzo/b,f/thiepin~lO( 11H)-onu (Protiva M. a spol. । Collect, Czech,Chem«Commun. 40, 2667 (1975(( tímto způsoben; '

6-Rydroxydibenzo/b,f/thiepin~io( 11H)-on (12,12 g) a 10,8 g hydrochloridu 2-di~ methylaminoethylchloridu se přidá k roztoku ethoxidu sodného, který se předem připraví rozpuštěním 3,0 g sodíku v 350 ml ethanolu. Směs as míchá a vaří 9 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noo se odfiltruje vyloučený chlorid sodný, filtrát se oky

CS 268 632 131 selí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se vo vakuu do suclia, Zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se promyje benzenem a zalkalisuje so vodným amoniakem. Uvolněná base se isoluje extrakci benzenem. Odpařením extraktu se získá 10,4 g (66 £) olejovlté baso, která je použiteJbiá k zpracování na karbatnát. Krystalisuje z cyklohexonu a v čistém stavu taje při 69 až 71 °C, Pro charakterisaci Ji lze převést na hydrochlorid, t.t. 176 až 179 °C (ethanol-ether).

Příklad 2

2-Chlor—6-(2-mothylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(11H)-on

Podobně jalio v předešlém přikladu se provede reakce 6,96 g 2—chlor-6-(2-dimethylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(11II)-onu s 4,6 g chlormravenčanu ethylnatého v 60 ml vroucího benzenu a získá se 5,1 g (63 ¢) surového ethylesteru kyseliny N-(2-(2-chlor-IO-0X0-I1H-dibenzo/b,f/thiepln-6-yloxy)ethyl)-N-methylkarbamové, který krystalisuje z ethanolu a taje při 152 až 154 °C,

Podobně jako v předeělém přikladu se provede hydrolysa 3,3 g tohoto karbamátu roztokem 2,5 g hydroxidu draselného v 5 ml ethanolu za varu po dobu 10 h. Podobným zpracováním se získá 1,9 g (70 %) homogenní žádané base, která krystalisuje ze směsi benzenu a hexanu a taje při 101 až 103 °C. Neutralisaoí chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický hydrochlorid, t.t. 193 až 195 °C (ethanol).

Potřebný výchozí 2-ohlor-6-(2-dimethylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin—1O(11H)-on se připraví podobně, jako Je to popsáno v předchozím příkladu reakcí 3,1 S 2-chlor-6-hydroxydibenzo/b,f/thiopin-10(11H)-onu (Protiva M. a spol., Collect.Czech.Chem,Comun. 46, 2245 (1981)) s 2,6 g hydrochloridu 2-dimethylaminoethylohloridu varem v roztoku ethoxidu sodného, připraveného z 0,7 g sodíku a 40 ml ethanolu (var 11,5 h), Získá se 2,5 g (64 ¢) krystalické žádané látky s t.t, 101 až 103 °C. Pro charakterisaci jej lze převést na krystalický hemihydrát hydrochloridu, t.t. 197 až 199 °C (ethanol). Příklad 3

6-(3-líethylaminopropoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10( 1 1Il)-on

K míchanému roztoku 5,2 g chlormravenčanu ethylnatého v 20 ml benzenu se přikape roztok 7,9 g 6-(3-dimethylaminopropoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10( 11H)-onu ve 42 ml benzenu a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Zpracováním Jako v předešlých příkladech se získá 7,2 g (77 ¢) prakticky homogenního olejovitého ethylesteru kyseliny N—methyl-N-(3-( 10-OXO-1 lH-dibenzo/b,f/thiepin-6-yloxy)propyl)karbamové, který se bez dalšího čištění použije k další reakci.

Podobná jako v předešlých příkladech se provede hydrolysa 2,0 g tohoto esteru pomocí roztoku 1,5 g hydroxidu draselného ve 2 ml ethanolu (var pod zpětným chladičem po dobu líh). Zpracováním se získá 1,4 g (86 žádané olejovlté base, která neutralisací dihydrátem kyseliny oxalové ve 2 ml vroucího ethanolu poskytne hemihydrát neutrálního oxalátu, t.t. 198 až 201 °C (80 % ethanol-ether).

Potřebný výchozí 6-(3-dimethylamlnopropoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(l 1H)~on se připraví podobně Jako analogické látky v předchozích příkladech reakcí 6,7 g 6-hydroxydibenzo/b,f/thiepin—1θ( 11H)—onu s 6,6 g hydrochloridu 3—dimethylaminopropy lohloridu v roztoku ethoxidu sodného z 1,73 β sodíku a 200 ml ethanolu (var 10 h pod zpětným '1 chladičem). Analogickým zpracováním se získá 6,4 g (71 %) téměř homogenní, žádané, olejovlté base, která se pro další reakci použije v tomto stavu. Za účelem charakterisaoe jl lze převést na hydrochlorid, která krystalisuje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 181 až 183 °C.

Claims

Způsob přípravy 6-(mothylaminoalkoxy)dibonzo/b,f/tliiopin-10(11H)-onů obočného vzorce I

0 CH.

Z Π J (I), ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chloru a n je 2 nebo 3» a jejich solí β farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami vyznačující se tím, že ae 6-(dimethylaminoalkoXy)dibenzo/b,f/thiepin-10( 11H)-ony obecného vzorce II

0 (CH-) N (CH.).

z n 3 z (II), podrobí působeni ohlormravenčanu ethylnatého ve vroucím benzenu, získané karbamáty

(III), ve kterém Ran značí opčt totéž jako ve vzoroi I, se hydrolysuji vroucím roztokem hydroxidu draselného v ethanolu, načež se získané base vzorce I .převedou neutralises! farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na příslušné soli.