CS268543B2 - Method of bicyclo(3,3,0)octandion-carboxyl acids' optically active esters production - Google Patents

Method of bicyclo(3,3,0)octandion-carboxyl acids' optically active esters production Download PDF

Info

Publication number
CS268543B2
CS268543B2 CS878152A CS815287A CS268543B2 CS 268543 B2 CS268543 B2 CS 268543B2 CS 878152 A CS878152 A CS 878152A CS 815287 A CS815287 A CS 815287A CS 268543 B2 CS268543 B2 CS 268543B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
bicyclo
carbon atoms
straight
optically active
Prior art date
Application number
CS878152A
Other languages
English (en)
Other versions
CS815287A2 (en
Inventor
Karl Dr Petzoldt
Werner Dr Skuballa
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS815287A2 publication Critical patent/CS815287A2/cs
Publication of CS268543B2 publication Critical patent/CS268543B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

blcyklo /3,3,0/oktandionkarboxylových kyselin (57) Opticky aktivní estery obecného vzorce I, ve které» Ry a R2 znanenají společně kyslík nebo skupinu -0-X-0-,. kde X znamená C^-Cy-alkylen, neb· R^ a R2 znamenají skupinu OR^ kde R4 znamená C^-Cy-alkyl a Rj znamená зе připravují tím, Že se prochirální diester bicyklo/3>3»0/oktandionkarboxylové kyseliny vzorce II enantioselektivně působením enzymu zmýdelní a dekarboxyluje♦ Vyráběné sloučeniny slouží к výrobě farmakeloglcky účinných derivátů prostacyklinu.
Opticky aktivní 6a-karbaprostacyklln a zvláště některé od něho odvozené sloučeniny mají jako stálé analogy přírodního prostacyklinu (PGI^) vysoký terapeutický význam Zsrov. R. C. Nickolson, Μ. H. Town, H. Vorbrúggen: Prostacyclin-Analogs, Medicín»1 Research Revieews, Vol. 5> δ. 1, str. 1 až 53 (1985)7. Syntézy uvedené v tomto novějším přehledu jsou zdlouhavé a vedou částečně jen.к mcemickým karbacyklinúm. Zvláště nákladné jsou syntézy, které vedou ke karbacyklinůn v absolutní konfiguraci, která odpovídá konfiguraci přirozeného PGIg· Tato skutečnost spočívá v tom, že dobře dostupné, vhodné výchozí látky, mají archirální charakter a optická aktivita se musí zavést teprve v průběhu syntézy v mezistupních, vhodných pro tento účel. *
Mnohé syntézy vycházejí již z opticky aktivních derivátů 7^-hydroxy-6í-hydroxymethyl-2-oxa-bicykloZ5,3,Q7oktan-3-onu. Tím je sice problém zavedení optické aktivity vyřešen. Je však nutno provádět ještě další vícestupňové sledy syntéz pro substituci
2- oxa-funkce methylenovou skupinou, aby se dospělo к derivátům 3lX-hydroxy-2^-hydroxymethyl-bicyklo/3,3,0/oktan-7-onu, které se teprve hodí pro výstavbucx- a «v -řetězců, které jsou typické pro analogy karbacyklinu.
Novější publikace popisuje použití derivátů cis-bicyklo/3»3,O/oktan-3,7-dionu к syntéze opticky aktivních karbacyklinů. Kojima a další popisují v Chem. Pharm. Bull. 2688 (1985) způsob, který zahrnuje dělení diastereomerních solí racemické
7,7-ethylendioxy-3<^-hydroxy-cis-bicyklo/3,3 ,0/oktan-2-karboxylové kyseliny.
Také tento postup vyžaduje ještě 7 reakčních stupňů, aby se za použití esterů
3- oxoglutarové kyseliny jako výchozího materiálu dospělo к výchozí látce pro výrobu analogů karbacyklinu. Kromě toho probíhá tato syntéza přes nestabilní mezistupeň představovaný β-ketokyselinou.
Pro výrobu opticky aktivních analogů karbacyklinu popsaných shora není dále znám žádný způsob syntézy, který by umožňoval jednoduchou přípravu.
Nyní bylo zjištěno, že se shora uvedené prochirální estery dikarboxylových kyselin meziproduktů prostacyklinu a karbacyklinu dají ve velmi dobrých výtěžcích enantioselektivně zmýdelňovat na estery monokarboxylových kyselin a poté dekarboxylovat, jestliže se pro tento účel použije enzymů, zvláštěct-chymotrypsinu.
Předložený vynález se zvláště hodí к enzymatickému enantioselektivnímu monozmýdelnění a dekarboxylaci dále uvedených meziproduktů prostacyklinu a karbacyklinu vzorců 1 až 4.
(1)
C2)
CS 26Θ543 B2
(3) (4)
Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby opticky aktivních esterů bicyklo/3,3>0/-okt>ndionkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
(I), ve kterém R1 a R2 znamenají společně atom kyslíku nebo skupinu vzorce -0-X-0-, kde
X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 7 • atomy uhlíku, nebo R^ a R^ znamenají skupinu vzorce -OR^, kde *
R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, spočívající v tom, Že se prochirální diester bicykl>-/3,3jO/ektaandiankarboxylové kyseliny obecného vzorce II
О (II), ve kterém
R^, R^ a R^ mají shora uvedené významy, enantioselektivně zmýdelní působením enzymů a dekarboxyluje.
Jestliže X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, pak se takovou skupinou rozumí následující skupiny:
- (CH2)n- s n = 1 až 7 (methylenová skupina, ethylenová skupina, trimethylenová skupina, tetramethylenová skupina, pentamethylenová skupina, hexanethylenová skupina a heptamethylenová skupina), dále skupina
-C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -CH(CH4)-CH2-, - C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2~, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH-(C2H5)-, -C(C2H5)2-, .
-CH(C2H5)-CH2-, -C(C2H5)2-CH2-, -CH2-CH(C2H5)-,
-CH2-C(C2H5)2-, -CH2-CH(C2H5)-CH2~, -CH2-C(C2H5)2-CH2atd.
Symboly Rj a R^ ve významu přímých nebo rozvětvených alkylových skupin a 1 až 10 atomy uhlíku popřípadě з 1 až 7 atomy uhlíku znamenají skupinu methylovou, skupinu ethylovou, skupinu n-propylovou, skupinu isopropylovou, skupinu n-butylovou, skupinu isobutylovou a sek.butylovou, skupinu terč.butylovou, skupinu n-pentylovou, skupinu isopentylovou, skupinu sek.pentylovou, skupinu neopentylovou, skupinu n-hexylovou, skupinu isohexylovou, skupinu n-heptylovou, skupinu isoheptylovou, skupinu oktylovou, skupinu nonylovou a skupinu decylovou.
Enzymy používané podle vynálezu mohou být používány v rozpuětěné nebo suspendované formě, nebo také imobllizovány, například na sepharose aktivované bromkyanem nebo na oxiranakrylových perličkách.
Výchozí látky*pro shora uvedený postup jsou známé nebo se mohou vyrábět dále popsaným způsobem.
Příklad A 1
2,4-bis-Ethoxykarbonylbicyklo/3»3,0/otkan-3,7-dion
К suspenzi 82 g uhličitanu draselného v 680 ml ethanolu se při teplotě 25 °C přidá roztok 86 g dlethylesteru acetondikarboxylové kyseliny a 59 g acetoxycyklopentenonu ve 170 ml ethanolu a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 25 °C. Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a směs • CS 268543 B2 se okyselí 20% roztokem citrónové kyseliny na pH 4. Potom se provede třikrát extrakce methylenchloridem, organická fáze se třikrát promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. Pomocí smčsi ethylacetátu a hexanu se eluuje 70 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (chloroform): 3020, 2960, 1740, 1665, 1623, 1445 cm’\
Příklad A 2
2.4- ( bi s-M e thoxykarbonyl) bi cyklo/3,3 , 0/ok tan- 3,7-d i on
Ke směsi 240 ml dimethylesteru acetondikarboxylové kyseliny a 120 g diisopropylethylaminu se přikape směs 60 g acetoxycyklopentenonu a 120 ml dimethylesteru acetondlkarboxylové kyseliny při teplotě asi 20 °C. Potom se reakční směs míchá 20 hodin při teplotě místnosti, okyselí se 20% roztokem citrónové kyseliny na pH 3 až 4 pak se třikrát extrahuje vždy 300 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Nadbytečný dimethylester acetondikarboxylové kyseliny se oddestiluje při 7 Pa a teplotě 97 °C a destilační zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Za použití směsi ethylacetátu a hexanu (3*2) se eluuje 39 g sloučeniny uvedené v názvu ve-formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (chloroform): 3022, 2961, 1740, 1665, 1624, 1445 спГ\
Příklad 3
2.4- bis-Ethoxykarbony 1-7,7-(2,2-dimethylpropylen-l,3-dloxy )bicyklo/3,3,0/oktan-3-on
К roztoku 10 g 2,4-bis-ethoxykarbonylbicyklo/3,3,0/oktan-3,7-dlonu (příprava této sloučeniny - viz příklad A 1) ve 165 ml methylenchloridu se při teplotě 25 °C přidá 83 mg p-toluensulfonové kyseliny, 8,2 g 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu a 4,3 g triethylesteru orthomravenčí kyseliny. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 25 °C, potom se přidá 500 ml methylenchloridu a methylenchloridový extrakt se Jedenkrát promyje 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát roztokem chloridu sodného. Poté se organická fáze vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Pomocí směsi ethylacetátu a hexanu (3*2) se eluuje 10,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
IČ spektrum (chloroform): 2955, 2883, 1735, 1665 cm \
Příklad A 4
2.4- bis-Ethoxykarbonyl-7,7-dimethoxybicyklo/3,3,0/-oktan-3-on
К roztoku 9,6 g 2,4-bis-ethoxykarbonylbicyklo/3,3,0/oktan-3,7-dionu (výroba viz příklad A 1) ve 330 ml methanolu se při teple tě 25 °C přidá 330 mg p-toluensulf onové kyseliny a 1,6 ml trimethylesteru orthomravenčí kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C, potom se přidá 80 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, provede se třikrát extrakce vždy 300 ml methylenchloridu, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu. Za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 * 1) se získá 7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Sloučeniny vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu slouží к výrobě farmakologicky účinných derivátů prostacyklinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat к výrobě farma ко logicky účinných derivátů karbacyklinu /srov. R. C. Nickolson, M. N. Town a H. Vorbruggen, Medicinal Research Review Jí, 1 (1985) a P. A. Aristoff v Ad vane es in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, Vol. 15 (1985).
Za použití (lS,2R,5R)-2-ethoxykarbonyl-7>7-(2,2-dimethylpropylen-l,3-dioxy)bicyklo/3 >3,0/oktan-3-onu se dospěje například v několikastupňové syntéze к účinné látce Iloprostu:
O
(Zb) (la)
C
(V)
(VII)
с-н он (Vili) •CS 268543 B2
(IX)
t ·
OH OH (Iloprost) kde
Et a THP Jsou chránící skupiny (etyl, tetrahydropyranyl).
Po regioselektivní ochraně karbonylové skupiny ve sloučenině vzorce Ia ethylesterem mravenčí kyseliny v přítomnosti 2,2-dimethyl-l,3-diolu a katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny se sloučenina vzorce Ib redukuje natriumborhydridem v ethanolu na alkohol vzorce III. Získaný silylether vzorce IV se poté redukuje diΙβο buty laluminiumhydridem v toluenu při teplotě -70 °C, přičemž se získá aldehyd vzorce V, který se působením dimethylesteru 3-methyl-2-oxohept-5-infosfonové kyseliny a natriumhydridu kondenzuje na^/^-nenasycený keton vzorce VI. Redukce ketonu vzorce VI na alkohol vzorce VII, následující odštěpení chránící skupiny za vzniku diolu vzorce VIII a tvorba tetrahydropyranyletheru skýtá keton vzorce IX, který se Wlttigovou reakcí s ylenem z 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu a následujícím odštěpením chránící skupiny převede působením vodné kyseliny octové na Iloprost, tj. derivát karbacyklinu.
Následující příklady provedení slouží к bližSímu objasnění postupu podle vynálezu.
Příklad 1 ’ .
g 2,4-bls-sethoxykarbonylbicyklo/3,3>0/oktan-3>7-dionu se rozpustí ve 40 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá 0,llí roztok fosfátového pufru o pH 7 tak, aby celkový objem zředěného roztoku činil 1000 ml. Potom se přidá 5 g *<-chymotrypsinu z hovězího pankreatu (aktivita 1150 jednotek/mg, výrobek firmy Chemie/Pharmazie Commerz, Hamburg) a směs se pak po dobu 44 hodin protřepává při teplotě 30 °C na rotační třepačce. Potom se reakční směs třikrát extrahuje methylisobutylketonem, extrakty se spojí a zahustí se za sníženého tlaku к suchu. Zbylý olejový zbytek (9,4 g) se za účelem čiStění chromatografuje přes sloupec silikagelu pomocí rozpouštědlového systému a gradientem hexan/ethylacetát. Po odpaření hlavní frakce se získá 6,68 g (89,7 % teorie) či stého 2-ethoxykarbonylbicyklo/3>3,0/oktan-3,7-dionu ve formě světlého bezbarvého oleje, který nekrystaluje.

Claims (3)

  1. Srovnáním chromátogramu na tenké vrstvě s chromátogramem identické srovnávací látky, která byla získána jiným způsobem, je zřejmé, že sloučenina připravená postupem podle vynálezu vykazuje čistotu enantiomeru vyěěí než 98 %.
    Příklad
  2. 2
    1 g 2,4-bis-methoxykarbonylbicyklo/3,3,0/-ok.tan-3,7-dionu se rozpustí ve 20 ml methanolu а к získanému roztoku se přidá roztok 2,5 g<^-chymotrypsinu ve 150 ml 0,llí roztoku fosfátového pufru o pH 7· Získaný roztok se po 22-hodinovém míchání při teplotě 28 °C extrahuje methylisobutylketonem, extrakt se zahustí za sníženého tlaku a zbylý odparek se chromatografuje přes sloupec silikagelu za použití rozpouštědlového systému s gradientem hexan/ethylacetát jako elučního činidla. Získá se 610 mg opticky čistého 2-methoxykarbonyl-bicyklo/3,3,0/-oktan-3,7-dionu ve formě olejoví té kapaliny.
    Příklad 3
  3. 3 a 2>4-bis-ethoxykarbonyl-7,7-dimethoxybicyklo/3,3»0/oktan-3-onu se rozpustí ve 12 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá 288 ml 0,1 M roztoku fosfátového pufru o pH 7. Po přidání 3 g(X chymotrypsinu se reakční směs protřepává po dobu 30 hodin na rotační třepačce při teplotě 30 °C. Potom se reakční roztok vysuSí vymrazením a zbylý zbytek se eluuje methylisobutylketonem. Eluát se zhovu zahustí к suchu a zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu za použití rozpouštědlováho systému s gradientem hexan/ethylacetát jako elučního činidla. Po odpaření hlavní frakce se získá 1,64 g opticky čistého 2-ethoxykarbonyl-7>7-dimethoxy!bicyklo /3,3,0/oktan-3-onu ve formě nekrystalujícího oleje.
    P í ЕВИ ĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby opticky aktivních esterů bicyklo/3,3,0/oktandionkarbaxylových kyselin obecného vzorce I (i), ve kterém
    R^ a R2 znamenají společně atom kyslíku nebo skupinu vzorce -0-X-0-, kde X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo R1 A R2 znamenají skupinu -OR^ , kde R4 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atoiqy uhlíku,
    vyznačující se tím, že se prochirální diester .bicyklo/3,3}O/oкtandiondikarboxylové kyseliny obecného vzorce II
CS878152A 1986-11-13 1987-11-13 Method of bicyclo(3,3,0)octandion-carboxyl acids' optically active esters production CS268543B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863638760 DE3638760A1 (de) 1986-11-13 1986-11-13 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven bicyclo(3.3.0)octandioncarbonsaeureestern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS815287A2 CS815287A2 (en) 1989-06-13
CS268543B2 true CS268543B2 (en) 1990-03-14

Family

ID=6313860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS878152A CS268543B2 (en) 1986-11-13 1987-11-13 Method of bicyclo(3,3,0)octandion-carboxyl acids' optically active esters production

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5093250A (cs)
EP (1) EP0272202B1 (cs)
JP (1) JPH01501204A (cs)
AT (1) ATE77837T1 (cs)
AU (1) AU612999B2 (cs)
CA (1) CA1335185C (cs)
CS (1) CS268543B2 (cs)
DD (1) DD264456A5 (cs)
DE (2) DE3638760A1 (cs)
ES (1) ES2042599T3 (cs)
GR (1) GR3005805T3 (cs)
HU (1) HU202290B (cs)
IE (1) IE59614B1 (cs)
WO (1) WO1988003569A1 (cs)
ZA (1) ZA878543B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7267846B2 (en) 1999-11-01 2007-09-11 Praful Doshi Tinted lenses and methods of manufacture
US7048375B2 (en) 1999-11-01 2006-05-23 Praful Doshi Tinted lenses and methods of manufacture

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5847495A (ja) * 1981-09-16 1983-03-19 Sumitomo Chem Co Ltd シクロペンテノロン誘導体の生化学的光学分割法
JPS61280294A (ja) * 1985-06-04 1986-12-10 Nisshin Flour Milling Co Ltd 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法
DE3638758A1 (de) * 1986-11-13 1988-05-26 Schering Ag Racematspaltung von 3-acyloxy-bicyclo(3.3.0)octan-7-on-2- carbonsaeureestern durch stereospezifische enzymatische oder mikrobiologische acylat-hydrolyse
US4800162A (en) * 1987-04-01 1989-01-24 Sepracor, Inc. Method for resolution of steroisomers in multiphase and extractive membrane reactors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0272202B1 (de) 1992-07-01
AU612999B2 (en) 1991-07-25
ES2042599T3 (es) 1993-12-16
GR3005805T3 (cs) 1993-06-07
HU202290B (en) 1991-02-28
DD264456A5 (de) 1989-02-01
US5093250A (en) 1992-03-03
EP0272202A1 (de) 1988-06-22
IE59614B1 (en) 1994-03-09
JPH01501204A (ja) 1989-04-27
ZA878543B (en) 1988-10-26
ATE77837T1 (de) 1992-07-15
DE3638760A1 (de) 1988-05-26
HUT47156A (en) 1989-01-30
CS815287A2 (en) 1989-06-13
AU8274887A (en) 1988-06-01
WO1988003569A1 (en) 1988-05-19
IE873047L (en) 1988-05-13
DE3780137D1 (de) 1992-08-06
CA1335185C (en) 1995-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Pawlak et al. Total synthesis of (-)-chorismic acid and (-)-shikimic acid
CZ290093A3 (en) Hexahydronaphthalene ester derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JPH0371419B2 (cs)
CZ302674B6 (cs) Zpusob prípravy hydroxyesteru
JP3772095B2 (ja) ピラノン
EP0033537A2 (en) Hydrogenation products of mevinolin and dihydromevinolin, a process for preparing the same and an antihypercholesterolemic pharmaceutical composition containing the same
US4980291A (en) Process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic α-alkyl-substituted primary alcohols
CS268543B2 (en) Method of bicyclo(3,3,0)octandion-carboxyl acids&#39; optically active esters production
US5208258A (en) Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
EP1048643B1 (en) Process for the preparation of chiral epoxides
US5102793A (en) Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms
JP2736066B2 (ja) ３―アシロキシ―ビシクロ〔３．３．０〕オクタン―７―オン―２―カルボン酸エステルの立体特異性の酵素または微生物的アシレート加水分解によるラセミ分割
US6114364A (en) 2,3-disubstituted cyclopentanone derivatives, process for producing the same, and medicinal use thereof
US4912251A (en) Process for manufacturing symmetrical diesters of bicyclo[3.3.0]-octanedione dicarboxylic acid
US5258544A (en) Synthesis of aldehydes useful in the preparations of HMG-CoA reductase inhibitors
US3886206A (en) 10,11-Methylene-substituted phostaglandin derivatives
JP2756790B2 (ja) 光学活性なシクロペンテノール誘導体の製造方法
US4054741A (en) Derivatives of prostanoic acid
US3907998A (en) Methods for relieving bronchial spasm with 9,15-dioxygenated prostanoic and prost-13-enoic acids and the like
JP3503904B2 (ja) Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法
CS229064B1 (en) Process for preparing prostaglandin f2 and analogs there e of
CA2133959A1 (en) Chiral cyclopentene derivatives and their preparation
JPH066564B2 (ja) 光学活性カルボン酸エステル化合物