CS268543B2 - Method of bicyclo(3,3,0)octandion-carboxyl acids' optically active esters production - Google Patents

Description

blcyklo /3,3,0/oktandionkarboxylových kyselin (57) Opticky aktivní estery obecného vzorce I, ve které» Ry a R2 znanenají společně kyslík nebo skupinu -0-X-0-,. kde X znamená C^-Cy-alkylen, neb· R^ a R2 znamenají skupinu OR^ kde R4 znamená C^-Cy-alkyl a Rj znamená зе připravují tím, Že se prochirální diester bicyklo/3>3»0/oktandionkarboxylové kyseliny vzorce II enantioselektivně působením enzymu zmýdelní a dekarboxyluje♦ Vyráběné sloučeniny slouží к výrobě farmakeloglcky účinných derivátů prostacyklinu.

Opticky aktivní 6a-karbaprostacyklln a zvláště některé od něho odvozené sloučeniny mají jako stálé analogy přírodního prostacyklinu (PGI^) vysoký terapeutický význam Zsrov. R. C. Nickolson, Μ. H. Town, H. Vorbrúggen: Prostacyclin-Analogs, Medicín»1 Research Revieews, Vol. 5> δ. 1, str. 1 až 53 (1985)7. Syntézy uvedené v tomto novějším přehledu jsou zdlouhavé a vedou částečně jen.к mcemickým karbacyklinúm. Zvláště nákladné jsou syntézy, které vedou ke karbacyklinůn v absolutní konfiguraci, která odpovídá konfiguraci přirozeného PGIg· Tato skutečnost spočívá v tom, že dobře dostupné, vhodné výchozí látky, mají archirální charakter a optická aktivita se musí zavést teprve v průběhu syntézy v mezistupních, vhodných pro tento účel. *

Mnohé syntézy vycházejí již z opticky aktivních derivátů 7^-hydroxy-6í-hydroxymethyl-2-oxa-bicykloZ5,3,Q7oktan-3-onu. Tím je sice problém zavedení optické aktivity vyřešen. Je však nutno provádět ještě další vícestupňové sledy syntéz pro substituci

2- oxa-funkce methylenovou skupinou, aby se dospělo к derivátům 3^lX-hydroxy-2^-hydroxymethyl-bicyklo/3,3,0/oktan-7-onu, které se teprve hodí pro výstavbucx- a «v -řetězců, které jsou typické pro analogy karbacyklinu.

Novější publikace popisuje použití derivátů cis-bicyklo/3»3,O/oktan-3,7-dionu к syntéze opticky aktivních karbacyklinů. Kojima a další popisují v Chem. Pharm. Bull. 2688 (1985) způsob, který zahrnuje dělení diastereomerních solí racemické

7,7-ethylendioxy-3^<^-hydroxy-cis-bicyklo/3,3 ,0/oktan-2-karboxylové kyseliny.

Také tento postup vyžaduje ještě 7 reakčních stupňů, aby se za použití esterů

3- oxoglutarové kyseliny jako výchozího materiálu dospělo к výchozí látce pro výrobu analogů karbacyklinu. Kromě toho probíhá tato syntéza přes nestabilní mezistupeň představovaný β-ketokyselinou.

Pro výrobu opticky aktivních analogů karbacyklinu popsaných shora není dále znám žádný způsob syntézy, který by umožňoval jednoduchou přípravu.

Nyní bylo zjištěno, že se shora uvedené prochirální estery dikarboxylových kyselin meziproduktů prostacyklinu a karbacyklinu dají ve velmi dobrých výtěžcích enantioselektivně zmýdelňovat na estery monokarboxylových kyselin a poté dekarboxylovat, jestliže se pro tento účel použije enzymů, zvláštěct-chymotrypsinu.

Předložený vynález se zvláště hodí к enzymatickému enantioselektivnímu monozmýdelnění a dekarboxylaci dále uvedených meziproduktů prostacyklinu a karbacyklinu vzorců 1 až 4.

(1)

C2)

CS 26Θ543 B2

(3) (4)

Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby opticky aktivních esterů bicyklo/3,3>0/-okt>ndionkarboxylové kyseliny obecného vzorce I

(I), ve kterém ^R1 ^{a R}2 znamenají společně atom kyslíku nebo skupinu vzorce -0-X-0-, kde

X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 7 • atomy uhlíku, nebo R^ a R^ znamenají skupinu vzorce -OR^, kde *

R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, spočívající v tom, Že se prochirální diester bicykl>-/3,3jO/ektaandiankarboxylové kyseliny obecného vzorce II

О (II), ve kterém

R^, R^ a R^ mají shora uvedené významy, enantioselektivně zmýdelní působením enzymů a dekarboxyluje.

Jestliže X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, pak se takovou skupinou rozumí následující skupiny:

- (CH₂)_n- s n = 1 až 7 (methylenová skupina, ethylenová skupina, trimethylenová skupina, tetramethylenová skupina, pentamethylenová skupina, hexanethylenová skupina a heptamethylenová skupina), dále skupina

-C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-, -CH(CH₄)-CH₂-, - C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CH₃)₂~, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-, -CH-(C₂H₅)-, -C(C₂H₅)₂-, .

-CH(C₂H₅)-CH₂-, -C(C₂H₅)₂-CH₂-, -CH₂-CH(C₂H₅)-,

-CH₂-C(C₂H₅)₂-, -CH₂-CH(C₂H₅)-CH₂~, -CH₂-C(C₂H₅)₂-CH₂atd.

Symboly Rj a R^ ve významu přímých nebo rozvětvených alkylových skupin a 1 až 10 atomy uhlíku popřípadě з 1 až 7 atomy uhlíku znamenají skupinu methylovou, skupinu ethylovou, skupinu n-propylovou, skupinu isopropylovou, skupinu n-butylovou, skupinu isobutylovou a sek.butylovou, skupinu terč.butylovou, skupinu n-pentylovou, skupinu isopentylovou, skupinu sek.pentylovou, skupinu neopentylovou, skupinu n-hexylovou, skupinu isohexylovou, skupinu n-heptylovou, skupinu isoheptylovou, skupinu oktylovou, skupinu nonylovou a skupinu decylovou.

Enzymy používané podle vynálezu mohou být používány v rozpuětěné nebo suspendované formě, nebo také imobllizovány, například na sepharose aktivované bromkyanem nebo na oxiranakrylových perličkách.

Výchozí látky*pro shora uvedený postup jsou známé nebo se mohou vyrábět dále popsaným způsobem.

Příklad A 1

2,4-bis-Ethoxykarbonylbicyklo/3»3,0/otkan-3,7-dion

К suspenzi 82 g uhličitanu draselného v 680 ml ethanolu se při teplotě 25 °C přidá roztok 86 g dlethylesteru acetondikarboxylové kyseliny a 59 g acetoxycyklopentenonu ve 170 ml ethanolu a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 25 °C. Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a směs • CS 268543 B2 se okyselí 20% roztokem citrónové kyseliny na pH 4. Potom se provede třikrát extrakce methylenchloridem, organická fáze se třikrát promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. Pomocí smčsi ethylacetátu a hexanu se eluuje 70 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.

IČ spektrum (chloroform): 3020, 2960, 1740, 1665, 1623, 1445 cm’\

Příklad A 2

2.4- ( bi s-M e thoxykarbonyl) bi cyklo/3,3 , 0/ok tan- 3,7-d i on

Ke směsi 240 ml dimethylesteru acetondikarboxylové kyseliny a 120 g diisopropylethylaminu se přikape směs 60 g acetoxycyklopentenonu a 120 ml dimethylesteru acetondlkarboxylové kyseliny při teplotě asi 20 °C. Potom se reakční směs míchá 20 hodin při teplotě místnosti, okyselí se 20% roztokem citrónové kyseliny na pH 3 až 4 pak se třikrát extrahuje vždy 300 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Nadbytečný dimethylester acetondikarboxylové kyseliny se oddestiluje při 7 Pa a teplotě 97 °C a destilační zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Za použití směsi ethylacetátu a hexanu (3*2) se eluuje 39 g sloučeniny uvedené v názvu ve-formě bezbarvého oleje.

IČ spektrum (chloroform): 3022, 2961, 1740, 1665, 1624, 1445 спГ\

Příklad 3

2.4- bis-Ethoxykarbony 1-7,7-(2,2-dimethylpropylen-l,3-dloxy )bicyklo/3,3,0/oktan-3-on

К roztoku 10 g 2,4-bis-ethoxykarbonylbicyklo/3,3,0/oktan-3,7-dlonu (příprava této sloučeniny - viz příklad A 1) ve 165 ml methylenchloridu se při teplotě 25 °C přidá 83 mg p-toluensulfonové kyseliny, 8,2 g 2,2-dimethylpropan-l,3-diolu a 4,3 g triethylesteru orthomravenčí kyseliny. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě 25 °C, potom se přidá 500 ml methylenchloridu a methylenchloridový extrakt se Jedenkrát promyje 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát roztokem chloridu sodného. Poté se organická fáze vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Pomocí směsi ethylacetátu a hexanu (3*2) se eluuje 10,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.

IČ spektrum (chloroform): 2955, 2883, 1735, 1665 cm \

Příklad A 4

2.4- bis-Ethoxykarbonyl-7,7-dimethoxybicyklo/3,3,0/-oktan-3-on

К roztoku 9,6 g 2,4-bis-ethoxykarbonylbicyklo/3,3,0/oktan-3,7-dionu (výroba viz příklad A 1) ve 330 ml methanolu se při teple tě 25 °C přidá 330 mg p-toluensulf onové kyseliny a 1,6 ml trimethylesteru orthomravenčí kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 25 °C, potom se přidá 80 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, provede se třikrát extrakce vždy 300 ml methylenchloridu, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu. Za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 * 1) se získá 7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.

Sloučeniny vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu slouží к výrobě farmakologicky účinných derivátů prostacyklinu.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat к výrobě farma ко logicky účinných derivátů karbacyklinu /srov. R. C. Nickolson, M. N. Town a H. Vorbruggen, Medicinal Research Review Jí, 1 (1985) a P. A. Aristoff v Ad vane es in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, Vol. 15 (1985).

Za použití (lS,2R,5R)-2-ethoxykarbonyl-7>7-(2,2-dimethylpropylen-l,3-dioxy)bicyklo/3 >3,0/oktan-3-onu se dospěje například v několikastupňové syntéze к účinné látce Iloprostu:

O

(Zb) (la)

C

(V)

(VII)

с-н он (Vili) •CS 268543 B2

(IX)

t ·

OH OH (Iloprost) kde

Et a THP Jsou chránící skupiny (etyl, tetrahydropyranyl).

Po regioselektivní ochraně karbonylové skupiny ve sloučenině vzorce Ia ethylesterem mravenčí kyseliny v přítomnosti 2,2-dimethyl-l,3-diolu a katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny se sloučenina vzorce Ib redukuje natriumborhydridem v ethanolu na alkohol vzorce III. Získaný silylether vzorce IV se poté redukuje diΙβο buty laluminiumhydridem v toluenu při teplotě -70 °C, přičemž se získá aldehyd vzorce V, který se působením dimethylesteru 3-methyl-2-oxohept-5-infosfonové kyseliny a natriumhydridu kondenzuje na^/^-nenasycený keton vzorce VI. Redukce ketonu vzorce VI na alkohol vzorce VII, následující odštěpení chránící skupiny za vzniku diolu vzorce VIII a tvorba tetrahydropyranyletheru skýtá keton vzorce IX, který se Wlttigovou reakcí s ylenem z 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu a následujícím odštěpením chránící skupiny převede působením vodné kyseliny octové na Iloprost, tj. derivát karbacyklinu.

Následující příklady provedení slouží к bližSímu objasnění postupu podle vynálezu.

Příklad 1 ’ .

g 2,4-bls-sethoxykarbonylbicyklo/3,3_>0/oktan-3>7-dionu se rozpustí ve 40 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá 0,llí roztok fosfátového pufru o pH 7 tak, aby celkový objem zředěného roztoku činil 1000 ml. Potom se přidá 5 g *<-chymotrypsinu z hovězího pankreatu (aktivita 1150 jednotek/mg, výrobek firmy Chemie/Pharmazie Commerz, Hamburg) a směs se pak po dobu 44 hodin protřepává při teplotě 30 °C na rotační třepačce. Potom se reakční směs třikrát extrahuje methylisobutylketonem, extrakty se spojí a zahustí se za sníženého tlaku к suchu. Zbylý olejový zbytek (9,4 g) se za účelem čiStění chromatografuje přes sloupec silikagelu pomocí rozpouštědlového systému a gradientem hexan/ethylacetát. Po odpaření hlavní frakce se získá 6,68 g (89,7 % teorie) či stého 2-ethoxykarbonylbicyklo/3>3,0/oktan-3,7-dionu ve formě světlého bezbarvého oleje, který nekrystaluje.

Claims (3)

1. Srovnáním chromátogramu na tenké vrstvě s chromátogramem identické srovnávací látky, která byla získána jiným způsobem, je zřejmé, že sloučenina připravená postupem podle vynálezu vykazuje čistotu enantiomeru vyěěí než 98 %.

   Příklad
2. 2

   1 g 2,4-bis-methoxykarbonylbicyklo/3,3,0/-ok.tan-3,7-dionu se rozpustí ve 20 ml methanolu а к získanému roztoku se přidá roztok 2,5 g<^-chymotrypsinu ve 150 ml 0,llí roztoku fosfátového pufru o pH 7· Získaný roztok se po 22-hodinovém míchání při teplotě 28 °C extrahuje methylisobutylketonem, extrakt se zahustí za sníženého tlaku a zbylý odparek se chromatografuje přes sloupec silikagelu za použití rozpouštědlového systému s gradientem hexan/ethylacetát jako elučního činidla. Získá se 610 mg opticky čistého 2-methoxykarbonyl-bicyklo/3,3,0/-oktan-3,7-dionu ve formě olejoví té kapaliny.

   Příklad 3
3. 3 a 2_>4-bis-ethoxykarbonyl-7,7-dimethoxybicyklo/3,3»0/oktan-3-onu se rozpustí ve 12 ml ethanolu а к získanému roztoku se přidá 288 ml 0,1 M roztoku fosfátového pufru o pH 7. Po přidání 3 g(X chymotrypsinu se reakční směs protřepává po dobu 30 hodin na rotační třepačce při teplotě 30 °C. Potom se reakční roztok vysuSí vymrazením a zbylý zbytek se eluuje methylisobutylketonem. Eluát se zhovu zahustí к suchu a zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu za použití rozpouštědlováho systému s gradientem hexan/ethylacetát jako elučního činidla. Po odpaření hlavní frakce se získá 1,64 g opticky čistého 2-ethoxykarbonyl-7>7-dimethoxy!bicyklo /3,3,0/oktan-3-onu ve formě nekrystalujícího oleje.

   P í ЕВИ ĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby opticky aktivních esterů bicyklo/3,3,0/oktandionkarbaxylových kyselin obecného vzorce I (i), ve kterém

   R^ a R₂ znamenají společně atom kyslíku nebo skupinu vzorce -0-X-0-, kde X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo ^R1 ^{A R}2 znamenají skupinu -OR^ , kde R4 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a ^R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atoiqy uhlíku,

   vyznačující se tím, že se prochirální diester .bicyklo/3,3_}O/oкtandiondikarboxylové kyseliny obecného vzorce II