CS268295B1 - Oxim-etherová deriváty s účinkem regulátorů vývoje hmyzu a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

Nová látky, která jsou předmčtem tohoto řeíení mají obecný vzorec I, ve kterám y je celá číslo v hodnot? jedna nebo dvá, Z znamená kyslík, hydroxylovou skupinu, přičemž druhá vazba nese vodík nebo skupinu obecnáho vzorce -0-/01^/ -0-, ve kterám n je celá číslo v hodnotí dvč nebo tři, R znamená skupinu obecnáho vzorce -/CH,/m-O-N=CH R^, ve kterám m je celá číslo v hodnot? jedna až tři a Rj značí alkyl s počtem uhlíků jedna až p?t, 2-pyridyl, fenyl, 2-chinolyl nebo 1-isochinolyl, A značí vodík, methyl, ethyl hydroxylovou skupinu, skupinu OCOCHj nebo tetrahydropyrenyloxy skupinu. Jsou užitečná jako juvenogeny proti hmyzu, například proti zavíječi voskovámu-Galleria raellonella.

Description

CS 268 295 B1 -1- Předračtem vynálezu jsou oxim-etherová deriváty s účinkem regulátorů vývoje hmyzu a způ-sob jejich výroby. Jedná se o látky imitující účinek hmyzího juvenilního hormonu. V současná dobč je popsáno velká množství takovýchto látek známých rovnčž pod názvy ju-venoidy /K. Sláma a kol.: Insect Hormones and Bioanalogues, Springer Verlag, Vien - Nev York1974; nebo L. I. Gilbert a kol: The Juvenile Hormones, Plenům Press, Nev York 1976/. Spo-lečným znakem působení juvenoidú, po chemická stránce jinak velmi rozdílných sloučenin, jevznik vývojových poruch u hmyzu, vedoucích v konečných důsledcích až k zániku nebo k silnámupotlačení rozsahu populace škodlivého hmyzu. Jejich výhodou je relativní vysoká specifickáúčinnost na nékterá druhy hmyzu při velmi nízká toxicitá pro obratlovce a Široká spektrumbiologická aktivity, do která jsou zahrnuty sierilizační a ovicidní vlivy, poruchy svlákánía naruSení vývojových cyklů. Látky, která jsou předmčtem tohoto vynálezu, jsou látky nováho strukturního typu, odvo-zená od znáraáho meziproduktu /AO 195530, 206421 a 243567 a PV 5546-86/. Tyto látky rozSiřujístrukturní spektrum látek s účinkem regulátorů vývoje hmyzu o dalSÍ typ dosud nepopsanýchderivátů. Vyznačují se vyšší aktivitou ve srovnání s komerční dostupnými americkými prepará-ty hydroprenem /ZR 512/ a methoprenem /ZR 515/ na určitá druhy hmyzu při vyšší selektivitčučinku, v čemž spočívá i jejich potenciální ekonomický přínos. Předmčtem vynálezu jsou oxim-etherová deriváty s účinkem regulátorů vývoje hmyzu obec-náho vzorce I ,

ve kterém y je celá číslo v hodnotí jedna nebo dvč, Z znamená kyslík, hydroxylovou skupinu, přičemž zbývající vazba je vázána na atom vodíku neboskupinu obecného vzorce -0-/01^/η-θ-, ve kterém n je celé číslo v hodnotí dvč nebo tři, R znamená skupinu obecného vzorce-/CH^-O-NmCH-Rp ve kterém m je celá číslo v hodnotí jedna až tri a R^ značí alkyl s počtem uhlíků jednaaž pít, 2-pyridyl, fenyl, 2-chinolyl nebo 1-isochinolyl, A značí vodík, methyl, ethyl, hydroxylovou skupinu, skupinu OCOCHj nebo skupinu vzorcePředmčtem vynálezu je taká způsob výroby juvenoidú obecného vzorce I.

Známým pracovním postupem se nejprve připraví výchozí meziprodukt II /AO č. 206421/.Podstatou způsobu podle vynálezu je, že ketofenol obecného vzorce II

/11/ ve kterém A a y mají uvedená významy, se nechá reagovat

s látkou vzorce III

X-/CH24-X

kde m má význam výše uvedený a X značí brom,látky obecného vzorce IV

chlor nebo /<V/ /111/ p-toluensulfonyloxy skupinu za vzniku /IV/ kde A, y, m a X mají významy výše uvedená, která rekcí s látkou obecného vzorce VHO-N=CH—Rj /V/ kde Rj má význam výše uvedený, poskytne konečný produkt obecného vzorce I. Dále jsou uvedeny příklady, která vyjasňují podstatu vynálezu, aniž by ho jakýmkolizpůsobem omezovaly. -2- CS 268 295 Dl Příklad 1 Příprava 2-/4-/2-0-ethylpropanaldoxim/oxybenzyiy-l-cyklohexanonu /1, A=II, Z=0, y=2, m=2, ii1=ch2cii3/ a/ Ke smčsi 2-/4—hydroxybenzyl/-I-cyklohexanonu /3 g/, vody /20 ml/ a 1,2-dibromethnnu /3,32g/ byl přidán roztok 0,56 g hydroxidu sodného ve vodč /3,8 ml/ a reakíní smčs byla zahřívána6 h k bodu varu rozpouštčdla. Po ochlazení byl produkt extrahován do etheru /3 X 40 ml/ a povysušení a odpaření rozpouštčdla byl surový odparek vyčištčn sloupcovou chromatografií. Vý-tčiek činil 1,25 g /33 %/ 2-/4-/2-bromethoxy/benzyl/-l-cyklohexanonu, IČ spektrum: 1712, 1243 cm-1, t. t. 68 - 71 °C. b/ K roztoku propanaldoximu /0,14 g/ v DMFA /5 ml/ byl přidán hydrid sodný /0,1 g 50 % dis-pese v oleji za míchání a chlazení na 0 °C. Za této teploty byla reakční smčs míchána 1 ha poté byl přidán roztok 2-/4-/2-bromethoxy/benzyl/-l-cyklohexanonu /0,5 g/ v DMFA /5 ml/.Reakční smčs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 4 h. Poté byla reakční smčs ochlaze-na na 0 °C, zředčna ethylacetátem /20 ml/ a promyta vodou /5 ml/, 5 %-ní kyselinou chlorovo-díkovou /5 ml/ a vodou do neutrální reakce. Sloupcovou chromatografií surového odparku bylyrozdčleny oba vznikající syn a anti-isomery oxim-etheru a bylo tedy získáno 154 mg /32 £/ syn-a 136,7 mg /28 £/ anti-2-/4-/2-0-ethylpropanaldoxim/oxybenzyl/-l-cyklohexanonu, t. t. 47 - 50°C, Syn-isomer: ič spektrum: 1732, 1713, 1251, 958 cm-1, nnti-isomer: ič spektrum: 1714, 1634,1249, 948 cm-1. Příklad 2 Příprava syn-2-/4-/2-0-ethylpropanaldoxim/oxybenzyiy-l-cyklohexanolu /1, A=H, Z=0H,II y=2, m=2, U1=CH2CH3/ K roztoku syn-2-/4-/2-0-ethylpropanaldoxim/oxybenzyl/-l-cyklohexanonu /0,42 g/ v metha-nolu /20 ml/ byl jednorázové přidán borohydrid sodný /0,23 g/ a reakční smčs byla míchána za0 °C 1 h. Poté byl methanol odpařen za sníženého tlaku, zbytek zředčn nasyceným roztokem soli/20 ml/ a extrahován do etheru. Po vysušení a odpaření rozpouštčdla byl zbytek chromatogra-fován na silikagelu. Bylo získáno 201,6 mg /48 £/ cis-syn- a 167,5 mg trans-syn-2-/4-/2-0-et-hylpropanaldoxim/oxybenzyl/-l-cyklohexanolu. Cis-syn-isomer: IČ spektrum: 3628, 1248, 1081,958, 889 cm"\ trans-syn-isomer: IČ spektrum: 3625, 1249, 1070, 958, 889 cm"\ t. t. 56 - 57,5°C. Příklad 3 Příprava 2-/4-/2-0-ethylpropnnaldoxim/oxybenzyl/-l-cyklohexanonethylenacetalu /1, A=H, Z= -OC1I2CH2O-, y=2, m=2, Rj= CH,CH.j/ a/ Ke smčsi 2-/4-hydroxybenzyl/-l-cyklohexanonethylenacetalu /1,5 g/, vody /8 ml/ a 1,2-dib-romethanu /1,35 g/ byl přidán roztok hydroxidu sodného /0,23 g/ ve vodč /l,6 ml/. Reakční smčsbyla zahřívána k varu rozpouštčdla za míchání po dobu 4 h. Po ochlazení byl produkt extraho-ván do etheru /3 x 40 ml/. Po vysušení a odpaření rozpouštčdla byl zbytek vyčištčn sloupcovouchromatografií a poskytl 0,54 g /26 5'/ 2-/4-/2-0—bromethoxy/—benzyl/-l-cyklohexanonethylena-cetalu. IČ spektrum: 1242, 1158, 1100, 1089, 926 cm-1, t. t. 88 - 88,5 °C. b/ K roztoku propanaldoximu /0,098 g/ v DMFA /4 ml/ byl přidán hydrid sodný /0,07 g 50 £ dis-perse v oleji/ za míchání a chlazení na 0 °C. Za této teploty byla reakční smčs míchána 1 h.Poté byl přidán roztok 2-/4-/2-0-bromethoxy/benzyl/-l-cyklohexanonethylenacetalu /0,4 g/v DMFA /4 ml/ a reakční směs byla míchána za laboratorní teploty 4 h. Po ochlazení na 0 °Cbyla reakční smčs zředčna ethylacetátem /20 ml/ a promyta postupné vodou /4 ml/, 5 Jí—ní kyse-linou chlorovodíkovou /4 ml/ a vodou do neutrální reskce. Po vysušení a odpaření rozpouštčdlabyly oba vznikající syn- a nati-isomery rozdčleny sloupcovou chromatografií. Bylo získáno104,6 mg /27 £/ syn- a 73,3 mg /19 ?'/ anti-2-/4-/2-0-ethylpropanaldoxim/oxybenzyl/-l-cyklohe- CS 268 295 B1 -3-

Způsobem popsaným v příkladu 1 bylo z 0,5 g 2-/4-/2-bromethoxybenzyl//-l-cyklohexanonuzískáno 335 mg /60 ¢/ syn-2-^4-/2-0-ethyl-/pyridin-2-karboxaldehydoxim//oxybonzyl}-1-cyklo-hexanonu. IČ spektrum: 1713, 1613, 1587, 1569, 1515, 1514, 1251 cm \ t. t. 53 - 55 °C, Příklad 5 Příprava syn-2- j4-/2-0-ethyl— /pyridin-2-karboxaldohydoxim//oxybenzy lj- -1-eykl ohexanolu/1, A=H, Z=0!I,II y=2, m=2, R1= /

Způsobem popsaným v příkladu 2 bylo z 1,3 g syn-2-|4-/2-0-ethyl-/pyridin-2-karboxalde-hydoxim//oxybenzylj-1-cyklohexanonu získáno 473 mg /36 ¢/ cis-syn- a 331,5 mg /25 ?;/ trans--syn-2-j4-/2-0-ethyl-/pyridin-2-karboxaldehydoxim//oxybenzylj -1-cyklohexanolu. Cls-isomer:IČ spektrum: 3630, 1080, 977, 951, 862 trans-isomer: IČ spektrum: 3625, 1035, 951, 86: cm-1, t. t. 89 - 91 °C.

ethylenacetalu získáno 190 mg /34 ¢./ syn-?-|4-/2-0-ethyl-/pyridin-2-karboxaldehydoxim//oxy-benzylj-1-cyklohexanonethylenacetalu, IČ spektrum: 949, 850 cm \ t. t. 104 - 106 °C.’ Příklad 7 Příprava 4-acetoxy-2-/4-/0-methylbutanaldoxim/oxybenzyl/-l-cyklohexanonu /1, A= OCOCilj, Z=0, y=2, m=l, RJ = -/CH^CH-j/

Způsobem popsaným v příkladu 1 bylo z 0,5 g 4—acetoxy-2-/4-/0-brommethoxy/benzyl/-l-cyk-lohexanonu získáno 200 mg /40 %/ syn- a 190 mg /35 ¢/ anti-4-acetoxy-2-/4-/0-methylbutanal-doxim/-oxybenzyl/-l-cyklohexanonu, Syn-isomer: IČ spektrum: 958 cra”\ anti-isomer: IČ spekt-rum: 948 cm"\ Příklad 8 Příprava syn-4-tetrahydropyranýloxy-2-/4-/3-Opropylbenzaldehydoxim/oxybenzyl/-l-cyklopenta-nonu /1, A= THP-O-, Z=0, y=l, m=3, Rj= C^/

Způsobem popsaným v příkladu 1 bylo z 0,5 g 4-tetrahydropyranyloxy-2-/4-/3-0-brompro-

/1, A=CH3, Z=0, y=l, m=2, R^= C^N- /

Způsobem popsaným v příkladu 1 bylo z 0,5 g 4-methyl-2-/4-/2-0-bromethoxy/benzyl^-l-cyk- -4- CS 268 295 B1 lopentanonu získáno 180 mg /35 ¢/ syn-4-methyl-2-|4-/2-0-ethyl-/chinolin-2-karboxaldehydoxira//oxybenzylj-1-cyklopentanonu. IČ spektrum: 1715, 1589, 1249, 861 cm \ Příklad 10 Příprava syn-4-hydroxy-2-^4-/2-0-ethy1 —/i sochinolin-1-karboxaldehydoxim//oxybenzyl|-1-cyklo-pentanonu /1, A=OH, Z=O, y=l, m=2, R^Cglt^N-/

Způsobem popsaným v příkladu 1 bylo z 0,5 g 4-hydroxy-2-/4-/2-0-bromethoxy/benzyl/-l-cyk-lopentanonu získáno 120 mg /25 Jí/ syn-4-hydroxy-2-pt-/2-0-elhyl-/isochinolin-l-karboxalde-hydoxim//oxybenzy1J-l-cyk1opentanonu. IČ spektrum: 1716, 1614, 1250, 862 cm \

Způsob testování připravených látek

Poulítá testy jsou založeny nn morfogenetiekám učinku juvenoidů, který se projevuje jakoinhibice metamorfozy. Acetonová roztoky zkoumaných látek jsou pomocí mikroaplíkátoru nanášenyna povrch třla a jejich uíinek je hodnocen po následujícím svlákání, případní po výletu iraagv kontrole. Měřítkem účinnosti je podíl ovlivníných jedinců a stupen inhibice metamorfozy přiovlivníní všech jedinců v testu. Pro srovnání různých látek je nejpraktičtější vyjádření je-jich účinnosti v efektivních jednotkách ovlivňujících 50 í testovaných jedinců /ED-50/. Dávky se uvádějí v ^/jg čistá látky na jedince.

Používají se následující standartní testy: 1. Dysdercus cingulatus - ploštice /Heteroptera, Pyrrhocoridae/, která je významným škůdcembavlníku v Asii. Pro test se používají larvy posledního imstaru do 24 h po svlečení, apli-kují se 2^1 acetonováho roztoku. Účinek se projevuje vývojem do přechodných forem mezilarvou a imagera. 2. Galleria mellonella — zavíječ voskový /Lepidoptera, Pyralidae/ je škůdcem v úlech a veskladištích voštin a vosku. Acetonová roztoky juvenoidů se aplikují v dávce 2^*11 na larvyposledního instaru po skončení žíru /5. - 6. den, celková dálka instaru 8 dní/. Účinek seprojeví vývojem přechodných forem mezi larvou a kuklou. 3. Musea domestica - moucha domácí /Diptera, Muscidae/ je přenašečem některých chorob. Juve—noidy se aplikují v dávce 1^1 na larvu několik hodin před puparizací. účinek je signa-lizován tím, že se nelíhnou mouchy a ověřuje se morfologickou analýzou jedinců vyprepa-rovaných z puparia. Nevyvinutá imaginální struktury na abdomenu charakterizují juvenilnípůsobení a odlišují je od případného toxického učinku. ED-50 je dávka, která zabraňujevýletu much z puparií u poloviny testovaných jedinců.

Tabulka

Biologická účinnost některých látek, které jsou předmětem tohoto vynálezu ve srovnání s ko-merčně dostupnými americkými preparáty hydroprenem /ZR 512/ a methoprenem /ZR 515/

Struktura

DYS GAL MUS PHO 2,0 0,002 0,8 0,01 1,0 0,005 0,2 0,008 4,0 0,008 0,2 0,02 CS 268 295 Dl 5-

ZR 512 ZR 515 nakt. 0,008 0,8 0,01 0,4 0,8 inakt. 0,02 1.0 10 inakt 0,05 0,8 0,008 1.0 0,1 0,02 1,0 0,008 5,0

Vysvětlivky: DYS = Dysdercus cingulatusGAL = Galleria mellonellaMUS « Musea domesticainakt. » inaktlvníPHO Phorodon humuli

Hodnoty aktivit na mšici chmelovou PHO /Phorodon humuli/ jsou udány tzv. efektivní kon-centrací EC-5O. Metoda testování látek na druhy mšic je standartní používána a popsánav publikacích, např. Hrdý I,: Acta ent. bohemoslov. 71, 367 /1974/ nebo Hrdý I., Kuldová J.:IOBC/VPRS Bull. 4, 21 /1981/. Dále je uvedena Tabulka 2 biologických aktivit některých dalších derivátů, které jsoupředmětem tohoto vynálezu.

Tabulka 2

DYS GAL MUS PHO 2,0 0,003 0,8 0,05 3,0 0,008 0,8 0,05 0,5 0,002 0,3 0,03 1,0 0,005 0,4 0,05

Vysvětlivky: DYS = Dysdercus cingulatusGAL = Galleria mellonellaMUS = Musea domesticaPHO = Phorodon humuli

Claims (2)

1. -(,- CS 268 295 Dl PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Oxim-βtherové deriváty s účinkem regulátoři! vývoje hmyzu obecného vzorce I z ve kterém y je celé číslo v hodnotí jedna nebo dvé, Z znamená kyslík, hydroxylovou skupinu přičemž zbývající vazba je vázána na atom vodíku,nebo skupinu obecného vzorce -0-/CH2/n~0-, ve kterémn je celé číslo v hodnotí dvč nebo tři, R znamená skupinu obecného vzorce -/CH-/ —O-K=CH-R, 2 ffl X celé číslo v hodnot? jedna až tři a značí alkyl s počtem uhlíků jedna ažfenyl, 2-chinolyl nebo 1-isochinolyl, methyl, ethyl, hydroxylovou skupinu, skupinu OCOCHj nebo skupinu ve kterém ra jepčt, 2—pyridyl,A značí vodík,vzorce
2. 2, Způsob výroby oxim-etherových derivátů podle bodu 1 vyznačený tím, že ketofenol obecnéhovzorce ΙΓ

   /11/ ve kterém A a y mají výše uvedené významy, se nechá reagovat s látkou vzorce III X-/CH,/ -X /111/ 2 fn kde m má význam výše uvedený η X značí brom, chlor nebo p-toluensulfonyloxy skupinu za vzniku látky obecného vzorce IV

   /IV/ kde A, y, m a X mají významy vý3> uvedené, která reakpíHO-N=CH-Rj kde Rj má význam výše uvedený, poskytne konečný produkt s látkou obecného vzorce V /V/ obecného vzorce I.