CS267976B1 - Způsob výroby racemického d, l-lobelinu - Google Patents

Abstract

Řešeni spadá so oboru organických syntéz se zaměřením na stereospecifickou redukci. Z racemického d, l-lobelinu se připravuje hydrochlorid l-lobelinu (C22h27°2n*HC1) se strukturním vzorcem I, který se používá v různých aplikacích v lékařství. Posledním stupněm chemické syntézy racemického d, l-lobelinu Je stereospecifická redukce Jedné ketoskupiny hydrochloridu lobelaninu hydrogenaci v methanolu na oxidu platičitém. Nizké výtěžky produktu a vysoká cena oxidu platičitého se nepříznivě promítají do ceny racemického d, l-lobelinu. Vyšši výtěžek a nižší výrobní náklady lze dosáhnout provedením redukce pomocí hydridového redukčního činidla tak, že k redukci se použije monohyrídoalkyl- -amino-bi8(2-methoxyethoxo)hlinitan sodný obecného vzorce NaAlHÍOCHgCHoOCHj^ NRjR2, kde Ri a R2 znamenají nezávisle na sobě alkyl s i až 6 atomy uhlíku, nebo tvoři spolu s atomem dusíku, na který Jsou navázány 3- až 6-členný heterocyklický kruh, v molárnim poměru hydrochloridu lobelaninu v hydridovém vodíku 1 : 2,6 až 3,0. Redukční činidlo lze připravit před redukci z dihydridobis(2-methoxyethoxo)hlinitanu sodného a odpovídajícího aminu nejlépe s diethylam inu.

Description

Vynález se týká způsobu výroby racemického d, 1-lobelinu redukcí hydrochloridu lobelaninu derivátem hydridu hlinitého a patři do oboru organických syntéz.

Lobelin je nej důležitější alkaloid z alkaloidů rostlin druhu lobelia. Má specifický povzbuzujíc! účinek na dýchací centrum a užívá so jej proto v lékařství při otravách narkotiky, zadušení a v různých případech zdánlivé smrti. Účinný je hydrochlorid 1-formy (^22^2702^^1) ^3e strukturním vzorcem I.

Kromě izolace alkaloidů z rostlin /SSSR patent Č.-122 253, Farmasevt.Zh.(kiev) 20,(2), 66-0 (1965)/ byly navrženy i různé způsoby jejich chemické syntézy /Scheuning G., '.7i.nterhalder L.: Ann. 473,126 (1929); Schbpf C., Lehmann G.: Ann.518, 1 (1935); Buděšínšký Z., Protiva M.: Syntetická léčiva, str. 250, Nakladatelství Československá akademie věd, Praha 1954/ zahrnující přípravy racemátu d, 1-lobelinu hydrogenaci hydrochloridu lobelaninu na oxidu platičitém. Nízké výtěžky produktu a vysoká cena oxidu platičitého se nepříznivě promítaly do ceny racemického d, 1-lobelinu.

Naproti tomu předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby racemického d, 1-lobelinu redukci hydrochloridu lobelaninu v organickém rozpouštědle, který se podle vynálezu provede tak, že jako redukční činidlo se použije monohydrido-alkylamino-bis-(2-methoxyethoxo)hlinitan sodný obecného vzorce NaAlH(0CH₂CH₂0GH₃)₂NR₁R₂, kde a R₂ znamenají nezávisle na sobě alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo tvoři spolu s atomem dusíku, v molórnim poměru hydrochloridu lobelaninu k hydridovému vodíku 1 : 2,6 až 3,0.

Výhodné provedeni způsobu podle vynálezu je provedeni redukce s monohydrido-bis(2-methoxyethoxo)-diethylaminohlinitanem sodným.

Nejvhodnějši rozpouštědlo pro provedeni redukce je toluen, ve kterém je dodáván průmyslově vyráběný dihydro-bis(2-methoxyethoxo)hlinitan sodný, který se používá pro přípravu redukovadel pro redukci podle vynálezu. Připravená redukovadla i produkt jsou v toluenu dobře rozpustné. Přípravu redukovadla je nejsnažši provést bez izolace v reakční nádobě bezprostředně před redukcí, přidáním sekundárního aminu k předloženému dihydrido-bis(2~methoxyethoxo)hlinitanu sodnému. Při redukci je výhodné udržovat teplotu reakční směsi v rozmezí 5 až 25 °C.

Izolace racemátu d, 1-lobelinu ze surové reakční směsi se nejlépe provede ve dvou stupních, a to rozložením reakčni směsi methanolem a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se získá v prvním stupni extrakcí chloroformem surový racemát hydrochloridu d, 1-lobelinu, který se pak ve druhém stupni čisti a převedením zředěným vodným roztokem amoniaku na surový racemát d, 1-lobelinu. Ten se extrahuje diethylathersm, ze kterého po zahuštěni a ochlazení krystaluje. Vyšší čistotu las dosáhnout opakovaným překrystalovánim z diethyletheru.

Dále jsou popsány příklady provedeni způsobu podle vynálezu.

Příklad 1

Do 2 1 baňky opatřené magnetickým míchadlem, účinným zpětným chladičem zakončeným kapsou se suchým ledem, přívodem dusíku a přikapávací rovnotlakou nálevkou, bylo v dusíkové atmosféře přeloženo 200 g 58,6 % toluenového roztoku dihydrido-bis(2-methoxyethoxo)hlinitanu sodného (0,58 mol) a 1,4 1 suchého toluenu. Za míchání bylo k roztoku během 3 minut přikapáno 42,4 g (0,58 mol) bezvodého diethylaminu. Účinný chladič bránil úniku nezreagovaného aminu. Reakční směs se samovolně ohřála na 30 až 40° C a během půl hodiny skončil vývoj vodíku. Potom byla reakční směs ochlazena směsí led-voda pod 5° C a v proti proudu dusíku bylo za jejího míchání násypkou, umístěnou místo přikapávací nálevky, přidáno během 20 minut 74,4 g (0,2 mol) hydrochloridu lobelaninu. Reakční směs se během 1 h ohřála na laboratorní teplotu a při této teplotě míchána ještě jednu hodinu. Během této doby se veškerý pevný hydrochlorid lobelaninu rozpustil na žlutý až světle hnědý téměř čirý roztok. Nezreagovaný hydrid byl rozložen malým množstvím methcnolu (30 ml), a za chlazení směsí lod-voda byla reakční směs rozkládána nejdřívě 150 ml vody a pak 290 ml 36 ~ kyseliny chlorovodíkové tak,aby teplota roztoku nepřesáhla 20° 0. V dělicí nálevce byla oddělena toluenová vrstva a po vytřepání 200 ml toluenu byly vodné podíly

- 2 - CS 267 976 Bl extrahovány třikrát 250 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty byly po krátkém vysušení síranem hořečnatým odpařeny za vakua k suchu a odparek byl rozpuštěn v 600 ml vody. Do druhého dne z vodného roztoku při laboratorní teplotě vykrystalovalo 11,0 g látky, o t. t. 119 až 122° C, která byla pomoci tenkovrstvé chromatografie identifikovaná jako hydrochlorid lobelaninu.

Matečný roztok byl zalkalizován 50 ml 26 % vodného roztoku NH^ a vyloučený d, 1-lobelin byl extrahován 3 x 100 ml diethyletheru. Po vysušení síranem hořečnatým byly spojené etherické podíly zahuštěny na cca 100 ml a při 0° C z roztoku během dvou dnů vykrystalovalo 34,9 g látky o t .t. 105 až 107° C, která byla pomocí tenkovrstvé chromatografie identifikována jako racemlcký d, 1-lobelin. Výtěžek reakce na použitý hydrochlorid lobelaninu byl 51,7 % teorie bez izolace podílů racemického d, 1-lobelinu z matečných etherických louhů.

Příklad 2

Ve 2 1 tříhrdlé baňce opatřené magnetickým míchadlem, zpětným chladičem, přikapávací nálevkou a přívodem dusíku, byla připravena suspenze 40,6 g (0,109 mol) hydroohloridu lobelaninu ve 400 ml bezvodého toluenu. Za chlazení a míchání reakční směsi tak, aby teplota nepřesáhla 10° C byl k této suspenzi přikopán během 3 hodin roztok redukčního činidla, připraveného v 500 ml baňce z 92,1 g (0,32 mol) 70,3% toulenového roztoku dihydrido-bis(2-methoxyethoxo)hlinitanu sodného, ke kterému bylo po zředěni 200 ml toluenu přikapáno 27,2 g (0,32 mol) piperidinu. Redukce byla dokončena ohřátím reakční směsi na laboratorní teplotu a náeledným jednohodinovým mícháním. Téměř čirý roztok po.jeakci byl rozložen opatrným přikapáváním 100 ml vody a 180 ml 36% HC1 tak, aby teplota roztoku nepřesáhla 20° C. Další postup zpracování reakčni směsi byl stejný jako v přikladu 1. Bylo získáno 18,7 g racemického d, 1-lobelinu o t.t. 106 až 108° C. Výtěžek reakce na předl,ožený hydrochlorid lobelaninu byl 50,8 % teorie bez izolace podílu racemického d, 1-lobelinu z matečných etherických louhů.

Claims (2)

1. předmět VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby racemického d, 1-lobelinu redukcí hydroohloridu lobelaninu v organickém rozpouštědle, vyznačující se tím, že jako redukční činidlo se použije monohydrido-alkylaminobis(2-methoxyethoxo)hlinitan sodný obecného vzorce NaAlHCOCHgCF^OCHj^NR^Rg, kde a R2 znamenají nezávisle na sobě alkyl s 1 až 6 atomy uhliku, neboí tvoří spolu s atomem dusíku, na který Jsou navázány, 3- až 6-členný heterocyklický kruh, v molárnim poměru hydroohloridu lobelaninu k hydridovému vodíku 1 s 2,6 až 3,0.
2. 2. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačený tím, že redukce so provede s monohydrido-bis(2methoxyethoxo(-diethylaminohlinitanem sodným.