CS267443B1

CS267443B1 - Steroidní deriváty s 2-propinyloxyskupinou v poloze 20 a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CS267443B1
Application number: CS885353A
Authority: CS
Inventors: Vladimir Rndr Csc Pouzar; Lenka Rndr Schneiderova; Pavel Rndr Csc Drasar; Oldrich Ing Csc Strouf; Miroslav Ing Csc Havel
Original assignee: Pouzar Vladimir; Schneiderova Lenka; Drasar Pavel; Strouf Oldrich; Miroslav Ing Csc Havel
Priority date: 1988-07-28
Filing date: 1988-07-28
Publication date: 1990-02-12
Also published as: CS535388A1

Abstract

Řešení se týká steroidních derivátů s propinyloxy skupinou v poloze 20 a způsobu jejich přípravy. Uvedené sloučeniny se připraví tím, že se nechá reagovat propargylbromid s alkoholem vybraným ze skupiny zahrnující 3 β -methoxymethoxy-21-nor-5- pregnen-20-ol a 20-hydroxy-21-nor-4-pregnen J -3-on v molárním poměru 5:1 až 1:1 v prostředí organického rozpouštědla, s výhodou směsi benzenu a acetonitrilu v poměru 2:1, za 1 přítomnosti kvarterní amoniové soli s výhodou tetrabutylamoniumsulfátu, v molárním poměru 1:1 až 1:4 k alkoholu, a za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 až 19 mol 1-^ po dobu 2 až 48 hodin za teploty 10 až 70° C. Látky podle vynálezu slouží jako přímé prekursory k přípravě steroidních dikarbadokaboranových derivátů.

Description

POUZAR VLADIMÍR RNDr.CSc., SCHNEIDEROVÁ LENKA RNDr., DRAŠAR PAVEL RNDr.CSc.,STROUF OLDŘICH ing.CSc., HAVEL MIROSLAV ing.CSc., PRAHA

Steroidní deriváty s 2-propinyloxyskupinou v poloze 20 a způsob jejich přípravy .

Řešení se týká steroidních derivátů s propinyloxy skupinou v poloze 20 a způsobu jejich přípravy. Uvedené sloučeniny se připraví tím, že se nechá reagovat propargylbromid s alkoholem vybraným ze skupiny zahrnující 3 /3-methoxymethoxy-21-nor-5pregnen-20-ol a 20-hydroxy-21-nor-4-pregnen -3-on v molárním poměru 5:1 až 1:1 v prostředí organického rozpouštědla, s výhodou směsi benzenu a acetonitrilu v poměru 2:1, za přítomnosti kvarterní amoniové soli s výhodou tetrabutylamoniumsulfátu, v molárním poměru 1:1 až 1:4 k alkoholu, a za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 až 19 mol po dobu 2 až 48 hodin za teploty 10 až 70° C. Látky podle vynálezu slouží jako přímé prekursory k přípravě steroidních dikarbadokaboranových derivátů.

CS 267443 Bl

Vynález se týká steroidních derivátů s 2-propinyloxy skupinou v poloze 20 a způsobu jejich přípravy.

Steroidní deriváty s 2-propinyloxy skupinou jsou mimořádně výhodné jako prekursory pro přípravu steroidních dikarbadodekaboranových derivátů, které lze použít, jako mediatory cíleného transportu isotopu ¹⁰B do nádorových tkání při léčbě hormonsenzitivních nádorů neutronovou záchytovou terapií /BNCT/ neboť jde o látky s nízkou toxicitou stabilní in vivo /Sweet F., Samant B.R. Synthesis and Application of Isotopically Labeled Compounds; Proceeding of an International Symposium, Kansas City, Mo USA, June 6 až 11 1982, V.P.Duncan and A.B.Susan /Eds/, str. 175/. Podobných derivátů bylo použito na léčení lidské rakoviny prsu při BNCT meth'ode /Sweet F., Kao M.-S-, Williams A., Khachatrian L., Vessels B., Kirsch J.; Proceedings of the ist International Symposium on Neutron Capture Therapy 1982, R.G. Fairchild and G.TBrownell /Eds/, B.N.Lab, Upton, NY, USA. str. 323/. Z této skupiny látek byl dosud připraven jen 3-/2-pro-pinyloxy/-l,3,5 /10/-estratrien-17-en ale pouze reakci estronu s ethanolátem sodným a proparpy1brom idem v ethanolu /Sweet F.S. Steroids 37,223 /1981/. Tato metoda dává v případě primárních alkoholů jen nízké výtěžky.

Podstatou vynálezu jsou až dosud nepřipravené nové látky 2-propinylethery s 2-propinyloxy skupinou v poloze 20 obecného vzorce I

H-C5 C-CH2-O-R /1/ kde R je 3/3-methoxymethoxy-21-nor-5-pregnen-20-y 1 nebo 3-oxo-21 -nor-5-pregnen-20-y1 nebo 3-oxo-21-nor-4-pregnen-20-y1 a způsob jejich přípravy.

Podstata způsobu přípravy podle vynálezu spočívá v tom, že se na propargyl bromid působí alkoholem vybraným ze skupiny zahrnující 3/5-methoxymethoxy-21-nor-5-pregnen-20-ol a 20-hydroxy-21nor-4-pregnen-3-on v molárním poměru 5=1 až 1-· 1 v prostředí organického rozpouštědla, s výhodou směsí benzenu a acetonitrilu v poměru 2=1, za přítomnosti kvartení amoniové soli s výhodou tetrabutylamoniumsulfátu, v molárním poměru 1=1 až 1=4 k alkoholu. a za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 až 19 mol l^-1 po dobu 2 až 48 hodin za teploty 10 až 70 °C.

Uvedená metoda přípravy vyjmenovaných látek je ekonomicky výhodná, neboť umožňuje přes nižší konverzi Izolaci nezreagovaných alkoholů a jejich opětovné použití. Čistotu připravených látek lze s výhodou ověřit použitím vysokokva1 itní kapalinové chromá tografie.

Příklad 1

Do roztoku 3/3-methoxymethoxy-21-nor-5-pregnen-20-olu /0,70 g; 2 mmol/ ve směsi benzen /10 ml/ a acetonitrilu /5 ml/ byl přidán propargyIbromid /0.53 ml; 6 mmol/, tetrabutylamonium-hydro

CS 267443 Bl gensulfát /0,34 g; 1 mmol/ a 19M vodný roztok hydroxidu sodného /0,5 ml/. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty 10 h, potom byla zředěna etherem /100 ml/ a promyta vodou /100 ml/. Vodná fáze byla extrahována etherem /3 x 50 ml/, spojené organické fáze byly promyty vodou a sfiltrovány pres kolonu silikage1 li /10 g/ převrstveného bezvodým síranem sodným. Kolona byla promyta etherem a rozpouštědla byla opatřena ve vakuu. Odparek byl chromatografován na koloně oxidu hlinitého /60 g/. Směsi petrolether-benzen-ether /9 = 9=1/ bylo vymyto 0,25 g /32 %/ 3/6

-methoxymethoxy-20-/2-propinyloxy/-21-nor-5-pregnenu, t.t. 68 až 69 °C /hexan-ether/. [<k] o - 41,5 ° /c 0,3, chloroform/. IR spektrum /tetrachlormethan/ cm“¹ = 3315, 2120 /CSC-H/; 1669 /C- C/;

1150, 1106, 1042, 917 /OCH2OCH3/- Pro C25H38O3 /386,6/ vypočteno: 77,68 % C, 9,11 ť H; nalezeno: 77,79 % C; 9,28 % H.

Příklad 2

Do roztoku 20-hydroxy-21-nor-4-pregnen-3-onu /0,60 g; 2 mmol/ ve směsi benzenu /10 ml/ a aceton!trilu /5 ml/ byl přidán propargylbromid /0,53 ml; 6 mmol/, tetrabutylamoniumhydrogensulfát /0,34 g; 1 mmol/ a 19M vodný roztok hydroxidu sodného /0,5 ml/. Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty 10 h, potom byla zředěna etherem /100 ml/ a promyta vodou /100 ml/. Vodná fáze byla extrahována etherem /3 x 50 ml/, spojené organické fáze byly promyty vodou a sfiltrovány přes kolonu silikagelu /10 g/ převrstveného bezvodým síranem sodným. Kolona byla promyta etherem a rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Odparek byl chromatografován na koloně silikagelu /50 g/, směsi petrolether-benzen-ether /45=45=10/ bylo vymyto 0,16 g /23 %/ 20/2-propinyloxy/-21-nor-4-pregnen-3-onu, t.t. 106 až 109 °C /hexan-ether/, [<K Id 108 ⁰ /c 0,3, chloroform/. IR spektrum /tetrachlormethan/ cm“¹ = 3315, 2115 /C5C-H/; 1677, 1619 /C=C-C’

O/; 1102 /C-0/. Pro C23H32O2 /304,5/ vypočteno: 81,13 % C, 9,47 % H; nalezeno: 80,93 % C, 9,24 % H.

Příklad 3

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla použita směs toluenu /10 ml/ a aceton!tritu /5 ml/ a reakční směs byla míchána 2 h při teplotě + 70 °C se stejným výsledkem.

Příklad 4

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že reakční směs byla míchána 48 h při teplotě + 10 °C se stejným výs1edkem.

Příklad 5

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že jako katalyzátor byl použit tetrabutylamoniumhydrogensulfát v množství 0,68 g /2 mmol/, výtěžek byl v tomto případě 0,22 g /28 %/.

Bl

Příklad 6

Příprava byla jako katalyzátor v množství 0,17 g q /17 %/.

provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že by 1 potíž i t tetrabu ty 1 amon i umhydroqensu 1 f á t /0,5 mmol/, výtěžek byl v tomto případě 0,13

Příklad 7

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že propargyl bromid byl použit v množství 0,9 ml /10 mmol/, výtěžek byl v tomto případě 0,23 g /30 %/.

Příklad 8

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že propargyl brom id byl použit v množství 0,18 ml /2 mmol/, výtěžek byl v tomto případě 0,09 g /12 %/.

Příklad 9

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že jako katalyzátor byl použit trloktyImethylamoniuroch1orid /0,04 g; 1 mmol/. Výtěžek byl v tomto případě 0,08 g /10 %/.

Příklad 10

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že jako katalyzátor byl použit tetrabutylamoniumbromid /0,32 g; 1 mmol/. Výtěžek byl v tomto případě 0,19 g /24 %/.

Příklad 11

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že jako katalyzátor byl použit tetrabutylamoni umjodid /0,37 g; 1 mmol/. Výtěžek byl v tomto případě 0,23 g /30 %/.

Příklad 12

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že jako katalyzátor byl použit cetyl trimethylamoniumbromid /0,36 g;

mmol/. Výtěžek byl v tomto případě 0,08 g /10 %/.

Příklad 13

.. Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že jako katalyzátor byl použit benzyl tri methylamoniumchlorid /0.19 g; 1 mmol/. Výtěžek byl v tomto případě 0.09 g /12 % /.

Příklad 14

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 10M vodný roztok hydroxidu sodného. Výtěžek byl v tomto případě 0,10 g /13 %/.

Claims

1. Steroidní derivátyd s 2-propinyI oxy skupinou v poloze 20 obecného vzorce I

H-C2C-CH2-O-R /1/ kde R je vybrán ze skupiny zahrnující 3 /3 -methoxymethoxy-21-nor -5-pregnen-20-y1 a 3-oxo-21-nor-4-pregnen-20-yl.

2. Způsob přípravy steroidních derivátů s 2-propinoloxy skupinou v poloze 20 obecného vzorce 1 podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na propargylbrom id působí alkoholem vybraným ze skupiny zahrnující 3/3-methoxymethoxy-21-nor-5-pregnen-20-ol a 20-hydroxy-21-nor~4-pregnen-3-on v molárnim poměru 5:1 až 1:1 v prostředí organického rozpouštědla, s výhodou směsi benzenu a acetonitrilu v poměru 2=1, za přítomnosti kvarterní amoniové soli s výhodou tetrabutylamon1umsu1fátu, v molárnim poměru 1:1 až 1=4 k alkoholu, a za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 až 19 mol l^-1 po dobu 2 až 48 hodin za teploty 10 až 70 °C.