CS266761B1 - Trlcyklické 3-chlnuklidinylethery, jejich hydrogenmalelnáty a způsoby jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru sythetlckých léčiv. Jeho předmětem Jsou artihlstaminově a tbymolepticky účinné 3-/6,ll-dihydrodi- benzo/b/,e/thiepln-Il-yloxy/chlnuklidiny, případně substituované v poloze 2 skeletu atomem halogenu nebo methylem, dále jejich hydrogenmalelnáty a konečné způsoby jejich přípravy. Tyto spočívají v reakcích reaktivních esterů 6,Il-dlhydrodlbenzo/b,e/- thlepln-Il-olů, tj. v čistém stavu použitých ll-chlorderlvátů nebo "ln šitu” použitých 11-methansulfonyloxyderlvátů. Pra-, cuje se za přítomnosti alkalických činidel, tj. uhličitanů alkalických nebo pyridinu při teplotách 100 až 120°C. Získané látky Jsou směsi dvou racemátů, které lze zčásti nebo zcela vyčistit krystalisaci basí nebo hydrogenmalelnátů.

Description

Vynález se týká trlcykltckých 3 -chlnuklldlnyletherů obecného vzorce I

ve kterém R značí atom vodíku, atom halogenu nebo methylovou skupinu, jejich hydrogenmaleinátů a způsobů jejich přípravy.

Látky podle vynálezu obecného vzorce I a jejich hydrogenmaleináty vykazují v testech na zvířatech výrazné antihlstamlnové a antireserpinové účinky, takže Je lze cha— rakterisovat Jako antihistamlnika a thymoleptlka. Protože Je jejich toxicita mírná a jejich centrálně tlumivé působení Je slabé, přicházejí látky podle vynálezu v úvahu k praktickému použití v therapil alergických onemocnění a při duševních depsesivních stavech.

Látky podle vynálezu byly farmakologícky testovány ve formě solí /převážně hydřogenmalelnátů/ a byly podávány vesměs orálně. Dále Jsou uvedeny výrazné efekty Jednot livých látek vzorce I /uváděné dávky v mg/kg Jsou přepočty na base/.

3-/5,ll-Dlhydrodibenzo/b,e/thlepin-ll-yloxy/chinuklidln /1, R = H/. Akutní toxicita u myši, LD^q = 165 mg/kg. V testu histaminového aerosolu u morčat má dávka 1 mg/kg protektivní účinek u vice než 50 % zvířat. V testu detoxlkace hlstaminu u morčat chrání 10 mg/kg 3Θ % zvířat před letálním účinkem hlstaminu. V testu ulcerogenního působení reserpinu u krys má dávka 2D mg/kg výrazný antireserpinový a protektlvní účinek. Disko— ordinační působení v testu rotující tyčky u myší Je Jen nízké; ED^g = 3θ,θ mg/kg /60 min po podáni/.

3-/2-fflethy1-10,ll-dlhydrodlbenzo/b,e/ thiepin-ll-yloxy/-chlnuklldin /1, R = CH^/.

Akutní tox'lclta u myší, LD^g = 225 mg/kg. V testu histaminového aerosolu u morčat Je střední ochranná dávka PD^g rovna 0,32 mg/kg. V testu detoxlkace hlstaminu u morčat má Intensivní ochranný účinek, PD^g =33 mg/kg ^V testu ulcerogenního působení reserpinu u krys má dávka 20 mg/kg výrazný antireserpinový a protektlvní účinek.

3-/2-Chlor-10,ll~dihydrodibenzo/b,e/thiepln-ll-yloxy/-chinuklidin /1, R = Cl/. Akutní Jedovatost u myší, LD^g = 166 mg/kg. Antihlstamlnové působení Je slabší než u předešlých látek /v testu histaminového aerosolu u morčat chrání dávka 1 mg/kg pouze 25 % zvířat/, avšak výraznější Je celkový profil látky Jako potenciálního antidepresiva. V testu ulcerogenního působení reserpinu u krys působí Již dávka 5 mg/kg výrazně antireserpinové a protektlvně. V testu reserpinové ptosy u myší má dávka 30 mg/kg signifikantní antireserpinový účinek. V testu perfenazinové katalepsle u krys působí látka antikatalepticky u 90% zvířat v orální dávce 50 mg/kg. V testu rotujíc! tyčky u myší má Jen nízké dlskoordinační působení /ED^g = 63,7 mg/kg/ a v testu ovlivnění spontánní lokomotorické aktivity u myší,, sledované paprskovou metodou podle Dewse, Je v dávce 10 mg/kg prakticky bez tlumlvého efektu. V dávce 10 mg/kg výrazně blokuje tremor a další cholinomimetlcké projevy, vyvolávané oxotremorinem u myší.

3-/2-Brom-10,ll-dlhydrodlbenzo/b,e/thiepin-ll-yloxy/-chinuklldln /1, R = Br/. Akutní toxicita u myší, LDLg = 221 mg/kg. V testu histaminového aerosolu u morčat má dávka 1 mg/kg protektlvní účinek u více než 50 % zvířat. V testu detoxlkace hlstaminu u morčat

266761 .

chrání dávka 10 mg/kg 25 % zvířat před letálním působením hlstamlnu. V testu ulcerogenního působení u krys má dávka 20 mg/kg výrazný aniireserplnový účinek. Diskoordtnační působení v testu rotující tyčky u myší Je slabé, ED^g Je 49,7 mg/kg.

Způsoby přípravy látek obecného vzorce I, které Jsou rovněž předmětem vynálezu, používají zejména dvou metod. Pří první se vychází z ll-chlor-10,ll-dihydrodlbenzo/b,e/ thiepinů obecného vzorce II ct ve kterém R značí totéž Jako ve vzorci I. Látky obecného vzorce II Jsou zčásti známé /viz např. Seidlová V. et al. , (flonatsh.Chem. 96, 650, 1965/. Pokud jejich příprava nebyla Ještě popsána, Je uvedena v příkladech. Tyto chlorderiváty reagují s 3-chlnuklidíndlem /Stembach L.H¹., Kaiser S. , J.Am.Chem.Soc. 74, 2215, 1952/ za přítomnosti bezvodých alkalických uhličitanů ve vhodných netečných rozpouštědlech za zvýšené teploty. Výhodné Je pracovat např. v dioxanu při teplotě varu tohoto rozpouštědla.

Při druhé metodě se vychází z 10,ll-dihydrodibenzo/b,e/-thlepln-ll-olů obecného vzorce III

GCaXr ^mi/·

OH ve kterém R značí opět totéž Jako ve vzorci I. Také tyto alkoholy Jsou zčásti známé /viz např. Bártl V. et al., Collect. Czech.Chem.Commun. £9, 1S16, 19B4/; pokud Ještě nebyly popsány, Je jejich příprava zahrnuta v příkladech. Alkoholy obecného vzorce III se předem působením methansulfonylchloridu v pyridinu převedou na methansulfonáty, které se nelsolují a in sítu se na ně působí 3-chinuklldinolem. Reakce probíhají v pyridinu, který váže vznikající methansulf onov.ou kyselinu; pracuje se za teplot 100 až 120°C, s výhodou při teplotě varu pyridinu.

Oběma způsoby se získávají nehomogenní produkty, které Jsou směsemi basických a neutrálních látek. Tyto lze bu5 separovat tak, že se z roztoků· v hydrofobních rozpouštědlech base extrahují do vodných roztoků slabých organických- kyselin. S výhodou se použije roztoku kyseliny vinné, protože vodné roztoky vlnanů látek obecného vzorce I Jsou relativně stálé. Nelze použít vodných roztoků silných minerálních ani silných organických kyselin, protože ty štěpí etherickou vazbu látek obecného vzorce I. Z vodných roztoků tartarátů se base obecného vzorce I uvolní vodným amoniakem a přečistí se chromatografií na silikagelu. Lze též chromatografovát surové směsi neutrálních a basických produktů, přičemž Jako první se eluují méně polární neutrální komponenty.

Látky obecného vzorce I Jsou baslcké povahy a neutralised. kyselinami poskytují příslušné soli. Z těchto Jsou zvláště výhodné hydrogenmalelnáty, které Jsou součástí vynálezu. (Molekuly basí obecného vzorce I obsahují dvě centra chirality a ve shodě s tím Jsou surové produkty směsemi dvou racemátů. Krystalisacf basí nebo solí lze silně obohatit tyto směsi na Jedné komponentě nebo dokonce připravit homogenní komoonenty; kriteria čistoty Jsou konstantnost teplot tání a dále WIR spektra. Látky obecného vzorce I Jsou nové a jejich identita byla zajištěna analysami a spektry. Další podrobnosti způsobu jejich přípravy přinášejí příklady, které Jsou ovšem pouze Ilustrací možností vynálezu.

266761 Příklad 1

3—/6,11-Dlhydtodibenzo/b,e/thlepln-11-yloxy/chinuklldin /1, R = H/

K roztoku 4,5 g 3-chlnuklidinolu v 65- ml dioxanu se přidá 4,9 g bezvodého uhličitanu draselného a potom za míchání zvolna 8,7 g ll-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,e/thlepinu /literatura citována/. Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem, část dioxanu se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a benzen. Benzenový roztok se promyje vodou a base se z něj extrahují třepáním do roztoku 10 g kyseliny vinné ve 100 ml vody. Oddělený vodný roztok se zalkallsuj.e vodným amoniakem a uvolněné base se extrahují dichlormethanem. Zpracováním extraktu se získá 6,8 g nehomogenního produktu, který se chromatografuje na sloupci 60 g sllikagelu. Eluce směsí 90 % chloroformu, 5 % chloroformu nasyceného vodným amoniakem a 5 % methanolu vede k 6,1 g /51 %/ homogenní žádané base, která krystallsuje z ethanolu a taje konstantně při 151 až 153°C. Pro charakterlsacl se neutrallsuje kyselinou 2,4,6-trinitrobenzoovou ve směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 2,4,6-trinltrobenzoát, který taje při 101 až 103°C.

Příklad 2 '

3-/2-rílethyI-6,ll-dlhydroďibenzo/b,e/thlepin-ll-yloxy/-chinuklidln /1, R = CHg/

Podobně Jako v příkladu 1 se provede reakce 7,9 g 3-chlnuklldinolu s 14,8 g 11-chlor-2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/-thiepinu a 7,85 g uhličitanu draselného ve 120 ml dioxanu při 90°C /reakční doba 2h/. Podobným zpracováním se získá surový baslcký produkt /8,9 g/, který se chromatografuje na 45 g sllikagelu. Získá se 7,4 g /37 %/ homogenní žádané base, která krystallsuje z 2-propanolu nebo z ethanolu a vykazuje konstantní t. t. 176 až 178°C. Neutrallsací kyselinou maleinovou ve směsi 95 % ethanolu a etheru poskytuje hemihydrát hydrogenmaleinátu, t. t. 193 až 196°C /ethanol-ether/.

Výchozí ll-chlor-2-methyl-6,ll-dlhydrodlbenzo/b,e/thlepin, který Ještě ·,nebyl v literatuře popsán, se připraví dále uvedeným postupem ze známého 2-methyl-6,ll-dlhydrodlbenzo/b,e/thiepin-ll-olu /Rajšner ΓΠ. et al., Collect.Czech.Chern.Commun. 34, 1015,1969/:

K roztoku 36,3 g 2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thlepin-ll-olu ve 450 ml benzenu se přidá 20 g bezvodého chloridu vápenatého a suspense se sytí 2,5 h bezvodým chlorovodíkem. Po stání přes noc: se chlorid vápenatý odfiltruje, filtrát de odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystallsuje z 65 ml cyklohexanu. Získá se 37,4 g /96 %/ žádané látky tající při 117 až 118°C.

Příklad 3

3-/2-Chlor-6,ll-dlhydrodibenzo/b,e/thiepln-ll-yloxy/-chlnuklidln /1, R = Cl/

K míchanému roztoku 12,5 g 2-chlor-6,11-dihydrodibenzo/b,e/-thiepln-ll-olu /literatura citována/’v 75 ml pyridinu se přlkape 6,3 g methansulfonylchlorldu, směs se míchá 1 h při 70°C a 2 h při teplotě místnosti. Po stání přes noc se přidá 8,8 g 3-chlnuklidinolu a směs se za míchání zahřívá 5 h na 110 až 115°C pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí 100 ml v-ody a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promýje vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na koloně 180 g sllikagelu. Elucí benzenem se odstraní neutrální komponenty směsi a potom se směsí 93 % chloroformu, 5 % chloroformu nasyceného vodným amoniakem a 2 % methanolu eluuje 8,2 g /46%/ žádané base, která krystallsuje z ethanolu, t. t. 150 až 152°C. Poskytuje hydrogenmaleinát tající při 177 až 180°C /ethanol-ether/.

Příklad 4

3^-/2-Brom-6,11-dihydrodlbenzo/b,e/thlepln-ll-yloxy/-chinuklidin /1, R = Br/

Podobné Jako v předešlém příkladu se provede reakce 15,4 g 2-brom-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu s 6,3 g methansulfonylchloridu i v 50 ml pyridinu a k reakční směsi se přidá 6,9 g 3-chinuklidinolu. Ppdobné zpracování poskytne 20,1 g směsí basických a neutrálních produktů·, která se chromatografuje na 150 g sllikagelu. Průběh chromatografie Je podobný jako v předešlém příkladu. Získá se 13,6 g surového žádaného produktu /65 %/, který se extrahuje 30 ml vroucího toluenu, nerozpuštěný podíl ee odstraní filtrací a z filtrátu se ochlazením získé 8,3 g krystalického produktu, který lze Ještě dále překrysta— lisovat z ethanolu a který potom taje při 157 až 160°C. Poskytuje hydrogenmaleinát tající při 166 až 190°C /ethanol-ether/.

Výchozí 2-brom-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-ol lze připravit ze známého 2-bromdibenzo/b,e/thiepin-ll/6H/-onu /Rajšner ΙΪ1. et al..Česk.Farm. 11, 451, 1962/ tímto způsobem:

K roztoku 50,0 g 2-bromdlbenzo/b,e/thiepin-ll/6H/-onu vil teplého ethanolu se za míchání během 20 min přidá roztok 5,0 g hydridu sodnoboritého ve 20 ml vody obsahující 2 kapky 20% roztoku hydroxidu sodného. Směs s‘e vaří 2 h pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Zpracování organické fáze spolu s nerozpuštěnou krystalickou substancí poskytne 50,3 g /teoretický výtěžek/ na žádané látce, t. t. 166,5 až 167°C /benzen/.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Tricyklické 3-chinuklidinylethery obecného vzorce I

   OaZAAr /i/, ve kterém R značí atom vodík, atom halogenu nebo methylovou skupinu a jejich hydrogenmaleináty.
2. 2. Způsob přípravy látek podle bodu 1 vzorce I, vyznačující se tím, že se 11-chlor-10,ll-dlhydrodibenzo/b,e/thtepiny obecného vzorce II /11/, ve kterém R značí totéž Jako ve vzorci I, přivedou k reakci s 3-chlnuklldinolem za přítomnosti bezvodých alkalických uhličitanů v netečných rozpouštědlech, s výhodou ve vroucím dioxanu.
3. 3. Způsob přípravy látek podle bodu 1 vzorce I, vyznačující se tím, že se 10,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-oly obecného vzorce III,

   ve kterém R značí totéž Jako ve vzorci I, převedou působením methansulfonylchloridu v pyridinu na methansulfonáty, které se in situ podrobí působení 3-chinuklidinolu při teplotách 100 až' 120°C.