CS265878B1 - Juvenogeny a způsob jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká komplexu látek, vykazujících značně vysokou a protrahovanou aktivitu juvenilního hormonu hmyzu, obecného vzorce (CH3)2CX-(CH2)3~CH(CH3)- CH2-CH=CH-COH(CH3)-CH=.CH-R, kde X značí vodík, hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a R značí rovný nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příprava těchto látek spočívá v převedení acetylenu obecného vzorce (CH3)20X-(CH2)3-CH(CH3)-CH2- C-CH působením vhodné organohořečnaté sloučeniny v aprotickém rozpouštědle, např. v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, na horečnatou sůl, na níž se působí nenasyceným ketonem obecného vzorce CHgCOCH^CH-R a ve vzniklém alkoholu obecného vzorce (CH3Í)2CT~(C!H2)3-CH(0H3)- -CH2-C=C-C0H(CH3)-CH=CH-R se transformuje acetyleniclcá trojná vazba na dvojnou některou ze známých metod, např. redukcí sodíkem nebo komplexními hydridy, s výhodou sodnou solí bis 2-methoxyethoxy aluminium-hybridu (Synhydridem), přičemž ve všech případech symboly X a R mají význam uvedený výše. Biologická aktivita byla testována na druzích Blattella germanloa, Tenebrio molitor a tribolium confusum a spočívá ve vývojových a reprodukčních poruchách. Látky vykazují značnou perzistenci v prostředí i stálost v těle hmyzu.

Description

Juvenogeny a způsob jejich přípravy (57) Řešení se týká komplexu látek, vykazujících značně vysokou a protrahovanou aktivitu juvenilního hormonu hmyzu, obecného vzorce (CH₃)₂CX-(CH2)3~CH(CH3)CH2-CH=CH-COH(CH3)-CH=.CH-R, kde X značí vodík, hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a R značí rovný nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Příprava těchto látek spočívá v převedení acetylenu obecného vzorce (CH₃)20X-(CH2)3-CH(CH3)-CH2C-CH působením vhodné organohořečnaté sloučeniny v aprotickém rozpouštědle, např. v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, na horečnatou sůl, na níž se působí nenasyceným ketonem obecného vzorce CHgCOCH^CH-R a ve vzniklém alkoholu obecného vzorce (CH3Í)2CT~(C!H2)3-CH(0H3)-CH2-C=C-C0H(CH3)-CH=CH-R se transformuje acetyleniclcá trojná vazba na dvojnou některou ze známých metod, např. redukcí sodíkem nebo komplexními hydridy, s výhodou sodnou solí bis 2-methoxyethoxy aluminium-hybridu (Synhydridem), přičemž ve všech případech symboly X a R mají význam uvedený výše. Biologická aktivita byla testována na druzích Blattella germanloa, Tenebrio molitor a tribolium confusum a spočívá ve vývojových a reprodukčních poruchách. Látky vykazují značnou perzistenci v prostředí i stálost v těle hmyzu.

(11)
(13)	Bl
(51)	Int.	Cl.4
	A Ol	N 31/14

265 878

Předmětem vynálezu jsou juvenogeny, t.j. látky, které jsou inetabolizovány na biologicky účinné juvenoidy Q, prohrabovanou aktivitou a, způsob jejich přípravy.

V boji proti hmyzu jsou neustále zvyšovány nároky na zdravotní ckou a ekologickou nezávadnost, stejně jako na vysokou účinnost používaných prostředků. Tyto požadavky jsou zvláště zdůrazněny pro látky,, uplatňované při hubení synantropního hmyzu. Mezi látky, které jsou z uvedených důvodů v popředí zájmu, náleží bezesporu syntetická analoga juvenilního hormonu, juvenoidy. Dosud bylo vyvinuto velké množství látek, které vykazují aktivitu juvenilního hormonu. K látkám, které jsou předmětem vynálezu, je strukturně nejblíže 5,9,15-trimethyl-4,6-tetradekadien-3,15-diol uvedený v CS 199 916. Mezi nejvýznamnější juvenoidy, které našly pro svou hygienickou bezpečnost praktické využití, náleží estery odvozené od kyseliny 3,7,ll-trimethyl-2,4-dodekadienové, např. Methopren, Hydropren a Kinopren. Tyto látky vykazují vysokou biologickou aktivitu vůči hmyzu a jsou netoxické pro teplokrevné organizmy. Jejich hlavní nevýhodou je však poměrně rychlá inaktivace v těle hmyzu a nízká stálost v terénu. Detoxikace v těle 'hmyzu souvisí s enzymatickým štěpením esterické vazby na biologicky neúčinnou kyselinu a alkohol. Nízká perzistence v terénu souvisí se systémem dvou konjugovaných dvojných vazeb, které snadno podléhají oxidaci, fotodegradaci a polymeraci na neúčinné produkty. V menší míře tuto nevýhodu vykazuje i látka uvedená v CS

199 916.

Uvedené nedostatky postrádá nová skupina látek, které jsou předmětem tohoto κΓΧΠρ1«ζη^..ουθοηέΗο vzorce (CH?) ₂CX- (CU₂) C%)-CH₂-CH==CBrCOH(CH?) -CH=CB-R,

- 2 —

265 878 kde X značí vodík, nydroxylovou neoo alkoxylovoui skupinu 3 1 až 4 uhlíkovými atomy a R značí rovný nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby těchto látek, při kterém se acetylen obecného vzorce (CH^)₂CX-(CH₂)^-CH(CH^) -CHg-CaCH převede působením organohořečnaté sloučeniny v aprotickém rozpouštědle, např* diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, na hořečnatou sůl, na níž ae dále působí nenasyceným ketonem obecného vzorce CH,COCH=CH-R a ve vzniklém alkoholu 3 obecného vzorce (CH₅)₂CX-(CH₂)₅-CH(CH₅)-CH₂-CsC-COH(CH₅)-CH= =CH~R se transformuje acetylenická trojná vazba na dvojnou některou ze známých metod, např. redukcí sodíkem nebo komplexními hydridy, s výhodou sodnou solí bis(2-methoxyethoxy) aluminium-hydridu (Synhydridem), přičemž ve všech případech mají symboly X a R význam uvedený výše.

Látky podle vynálezu vykazují mimořádně vysokou aktivitu juvenilního hormonu na testované hmyzí škůdce. Jejich biologická aktivita se projevuje v morfogenních, vývojových a reprodukčních poruchách. Vzhledem k tomu, že tento typ látek nemůže být odbourán esterázami, jako je tomu v případě esterů kyseliny 3,7,ll-trimethyl~2,4“dodekadienové, vykazují tyto látky značnou stálost v těla hmyzu a vysoce protrahovaný účinek. Dvě dvojné vazby vzájemně izolované kvartémím uhlíkem propůjčují této skupině látek značnou odinost vůči autooxidaci, fotodegradaci a polymeracija tedy značnou perzistenci v prostředí.

Příklad 1. Příprava 5,9,13-trimethyl-3,6-tetradekadien5-olu (I) (ch₅) ₂ch~ ( ch₂ ) ₃~ch( ch₅)-ch₂-ch=cb-coh(ch₅)-ch=ob-ch₂ch₅

265 878

15,2 g (0,1 mol)/ 4,8-dimetbyl~l~noninu se přidá ke 100 ml 1 M roztoku ethylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a směs ae po přidání acetylenu zahřívá >0 inin« k varu. Po ochla zení reakční směsi se k ní za míchání přikape 9,8 g (0,1 mol) 3-hexen~2-onu a směs se míchá ještě 1 hodinu při laboratoiuaí teplotě· Potom se reakční směs vlije do 150 ml nasyceného vodního xOztoku chloridu amonného· Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 100 ml diethyletheru· Organická vrstva a etherický extrakt se spojí, vysuší a zahustí· Odparek 3e rozpustí v 50 ml toluenu a postupně se přidá k 40 g Sýnhydridu (70% roztok sodné soli bis/2 methoxyethoxy/-aluminium hydridu v toluenu). Směs se zahřívá za míchání 1 hodinu na 100°C a pak rozloží, vodou· Organická vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem horečnatým, zahustí a zbaví posledních zbytků rozpouštědel sušením při 60 Pa a 50°G« Získá se 25 g 95% 5,9,15-trimethyl-3,6-tetradekadien-5-olu.

Příklad 2. Příprava 5,9,13-trimethyl-13-m®thoxy-3,6-tetradekadien-5-olu (II) (CHjJgCOCH^-CCHgJ^-CHCCHjJ-CHg-GH^GB-COHÍCH^J-CH^H-CHgCH^

18,2 g 4,8-dimethyl-8-methoxy-l~noninu se převede na uvedenou látku (II) stejným postupem jaký je popsán v příkladu 1. Je získáno 28,0 g 95% produktu·

Příklad 3. Příprava 5,9,13-trimethyl-3,6-tetradekadien5,13-diolu (III) (CH₅ ))₂coh- (CH₂) ₅-CH( CH₅ )-CH₂~CH=CH-COH( ch^)-ch=ch-ch₂ch₅

16,8 g (0,1 mol) 4,8-dimethyl-8~hydroxy-l-noninu se přidá k 200 ml IM roztoku ethylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a směs se po přidání acetylenu zahřívá 30 minut »w

265 878 k varu. Po ochlazení ae přidá 9,8 g (0,1 mol) 3-hexen-2-onu a směa se míchá ještě 1 hodinu při laboratorní teplotě. Poté se reakční směs vlije do 300 ml nasyceného vodního roztoku chloridu amonného, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2 x ve 100 ml diethyletheru. Organická vrstva se spojí s etherickými extrakty, vysuší bezvodým stíraném hořečnatým a zahustí. Odparek se rozpustí v 75 ml toluenu a postupně se přidá k 60 g Synhydřidu a směs se zahřívá za míchání 1 hodinu na 100°C a poté se rozloží vodou· Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Posledních zbytků rozpouštědel se produkt zbaví sušením při 60 Pa a 50°C. Získá se tak 26 g 95% 5,9,13-trimethyl-3,6-tetradekadien~5,13-diolu.

U látek (I) - (ni); byly provedeny elementární analýzy na C a H a získané výsledky prokázaly shodu se stanovenou strukturou.

Biologická aktivita látek podle vynálezu byla ověřována na třech druzích synantropních škůdců: Blattella germanica (Blattodea, Blattellidae), Tribolium confusum a· Tenebrio molitor (Coleoptera, Tenebrionidae)» Testovány byl# tři látky uvedené v předchozích příkladech, 5,9,13-trimethyl-3,6-tetradekadien-5~ol (I), 5,9,13-trimethyl-13-iaethoxy-3,6-tetradeka~ dien-5-ol (II) a 5,9,13-trimethyl-3,6-tetradekadien-5,13-diol (III), v některých testech též v porovnání s účinností známých juvenoidů, isopropyl-ll-raethoxy-3»7,ll-trimethy1-2,4doďecadienoátem (Methoprenem); a ethyl-3»7,ll-trimethyl-2,4~ dodecadienoátem (Hydroprenem).

A. Srovnávací test na rusu domácím (Blattella germanica).

Potravní směs obsahující masokostní a rybí moučku, pše- 5 2G5 878 ničné klíčky, sojovou mouku a sušené droždí, byla napuštěna acetonovým roztokem srovnávaných látek tak, aby po odpaření rozpor'!, i. dl a jejich obsah činil požadované procento. Vždy po 50 larvách 6. a 7. instaru bylo chováno na této dietě po dobu 14 dní, poté byla podávána normální'dieta. Pospěvší jedinci bez morfologických poruch byli spářeni s neostřenými jedinci. Byly hodnoceny morfologické poruchy a fertilita těchto jedinců ai životaschopnost Fj_ generace.

Tabulka výsledků

Látka	Konc. %	% lar~ % semi- adul- %	% sterilních 3	*ϊ .instar
voidů	i mág	toidů	imág
I	0,1	33,8	61,2	0	0	—	—
XI	0,1	4,3	74,5	21,2	0	—	—
	0,01	0	54,0	30,0	16,0	16,0	—
III	0,1	2,0	35,3	43,1	19,6	17,6
Bfetho- pren	0,5	0	0	19,6	80,4	26,1
	0,1	0	0	0	100,0	0	+·++ !
Kon- trola	0	0	0	0	100,0	0	+++

Terminologie stupňů morfologického ovlivnění: larvoid - nadpočetny larvální instar s rudimenty křídel; seiniimágo “ dospělý jedinec s přechodnými znaky (genitálie, tykadla a cerky) a s redukovanými křídly; adultoid = iraágo s definitivními genitáliemi a zčásti deformovanými křídly, sterilní.

Testem byla prokázána vysoká účinnost juvenilniho hormonu látek podle vynálezu (I-III). Nejvyšáí stupeň morfologiekého ovlivnění byl docílen aplikací 5,9,13-trim®thyl~3,6tetradekadien-5-olu (I), obdobné, i když poněkud nižší účinky

- 6 265 878 měl i 5,9,13-trimethyl-13-methoxy-3,6-tetradekadien-5-ol (II), přičemž tato látka vykázala 100%ní sterilizační účinky i v koncentraci IQx nižší. Jfethopren v odpovídající koncentraci (0,1%) byl za těchto podmínek neúčinný, v 5x vyšší koncentraci měl částečně juvenilizační účinky.

B. Srovnávací test na potemníku moučném (Tenebrio molitor).

Srovnávané látky byly nanášeny topicky v 1 yUl acetonu na tělo čerstvě vytvořených kukel., standardní metodikou. Po 7 dnech bylo provedeno hodnocení aktivity látek na základě retence kukelních epidermálnícft znaků» Údaje ID^q značí množství látky v yug na jedince, způsobivší vznik 50% semiimág.

Tabulka výsledků

Látka	id50
I	0,1
II	0,0006
III	0,005
Methopren (Zoecon)	0,01
Hydropren (Zoecon)	10,0

Těst prokázal, že látky podle vynálezu, zejména (II) a> MtlI) jsou mnohonásobně účinnější než dosud užívané preparáty Methopren a Hydropren.

G. Srovnávací test na potemníku skladištním (Tribolium confusum).

Larsenova dieta, t.j. pšeničný šrot, sušené mléko, kvasnice a ovesné vločky, byla napuštěna acetonovým roztokem srovnávan^ph látek tak, aby po odpaření rozpustidla- jejich obsah činil 0,1%. Vždy po 100 larvách posledního instaru bylo cho265 878

- 7 váno na této dietě po dobu 14 dní, poté byl pokusný soubor převeden na normální dietu. Po 4 týdnech od započetí pokusu byly odečteny larvy zpožděné ve vývoji, raalformovaní jedinci (adultoídi) a normální imága. Vývoj F^ generace byl sledován po další 2 měsíce.

Tabulka výsledků
Látka	% larev	% adultoidú	% imág	*1
I	0	81,7	18,3
II	31,7	68,3	0
III	23,3	61,7	15,0
Kontrola	0	0	100,0	+++

Test prokázal juvenilizační účinnost látek podle vynálezu í vůči tomuto druhu při perorální aplikaci* Látky II a III při 0,1% koncentraci způsobily 100%ní sterilizaci.

Z uvedených testů je zřejmá určitá selektivita látek podle vynálezu v účinku na jednotlivé druhy (skupiny) hmyzu· Na brouky čeledi Tenebrionidae byla nejúčinnější látka II a nejméně účinná I. U i'usa domácího bylo pořadí účinnosti pozměněné, nejvyšší účinnost měla látka I a nejnižší látka III, jež však u Tenebrionidae vykazovala poměrně vysokou účinnost. Tato selektivita nepochybně souvisí s rozdíly· v enzymatickém systému těchto dvou fylogeneticky vzdálených skupin hmyzu.

265 878

- 8 PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (2)

1. Deriváty 3,7,ll-trimethyl-l,4-dodekadienr-3-olu obecného vzorce (CH₅) ₂CX-(CH₂)₃-CH(CH₃)-CH₂-CH=CH-.COH(CH₅)-CH=CH-R kde X značí vodík, hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinu a 1 až 4 uhlíkovými atomy a R značí rovný nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy.

2. Způsob přípravy látek podle bodu 1, vyznačený tím, že se acetylen obecného vzorce (CH₅)₂CX-(CH₂)yCH(CH₅)-CH₂-CSCH převede působením vhodné organohorečnaté sloučeniny v aprotickém f

rozpouštědle na horečnatou sůl, na níž se dále působí nenasyceným ketonem obecného vzorce CH^COCH=CH-R a ve vzniklém alkoholu obecného vzorce (CH₅)₂CX-(CH₂)₃-CH(CH₃)-CH₂-C5C-COH(CH₃)-CH=CH-R se redukuje trojná vazba na dvojnou, přičemž ve všech případech mají symboly X a R význam uvedený v bodu 1·