CS265785B1 - Spósob solubilizácie bézy pentakaínu vo vodnom prostředí - Google Patents

Abstract

Riešením sa dosahuje možnosť aplikácie nového lokálneho anestetika - bázy pentakaínu jeho solubilizáciou vhodnými netoxickými solubilizačnými činidlami vo vodnom prostředí. Podstata riešenia spočívá v tom, že sa k 1 hmot. dielu bázy pentakaínu přidá 12 až 20 hmot. dielov s výhodou 16 až 18 hmot. dielov kyseliny palmitovej s 25 oxiránovými jednotkami a/alebo zmesi organických kyselin s počtom uhlíkov v molekule 14 až 18 s 25 oxidánovými jednotkami a takto připravený koncentrát sa následné zrieduje na aplikačnú koncentráciu s výhodou za intenzívneho miešania.

Description

265785 2

Vynález sa týká spdsobu solubilizácie bázy pentakaínu vo vodnom prostředí prídavkomsolubilizačného činidla k báze pentakaínu, pričom takto připravený koncentrát sa zriedujena aplikačnú koncentráciu.

Solubilizáoia je technologický postup, ktorým možno prostredníctvom do systému přidané-ho solubilizačného činidla pripraviť termodynamicky stály a izotrópny roztok látky velmimálo, alebo prakticky nerozpustnej v danom najčastejšie vodnom prostředí.

Ako solubilizačné činidlá sa v praxi používajú látky rozličnej chemickej povahy. V posled·ných rokoch sa v tomto smere osvědčili najma tenzidy, t. j. povrchovoaktívnej látky neiónové-ho charakteru. Neiónové tenzidy sa vyznačujú v porovnaní s iónovými typmi stálosťou v celomrozsahu pH, ako i zničenou reaktivitou a dalšími ingredientami v pripravenom systéme. Z hladiska farmaceutickej aplikácie představuje solubilizácia postup, ktorý umožňujevyriešiť tažkosti vyplývajúce zo stále častejšieho výskytu účinných liečiv, ktoré sú nedostatočne, připadne vfibec nerozpustné v danom rozpúštadle. Pretože transport liečiv v organizmeje zabezpečený vodnou cestou, je voda z fyziologického hladiska najvhodnejším.rozpúšťadlom. Báza pentakaínu [trans -2-/l-pyrrolidinyl-cyklonexylester kyseliny 3-pentoxyfenyl-karbámovej] je potenciálně miestne anestetikum s vysokou anestetickou aktivitou a relativnénízkou toxicitou. Podlá stupnice Československého liekopisu, 4. vydanie, je báza pentakaínuprakticky látka nerozpustná vo vodě, t. j. 1,0 g sa řozpúšía vo viac ako 10 000 g rozpúšťadla.Rozumie sa rozpustnost pri 20 °C. U pentakaínu možno na základe jeho difilnej štruktúry předpokládat určitú povrchovúaktivitu. Pentakaín sa prakticky nerozpúšťa vo vodě, takže připadne zníženie hodnfit povrchové-ho napStia oproti vodě je také nízké, Že sa nedá běžnými metodami postrehnúť. Odaje o povrcho-vej aktivitě pentakaínu možno odvodit len nepriamo, z porovnania povrchového napStia roztokovsolubilizovaného pentakaínu a roztokov samotného solubilizéru. Pentakaín zničuje napStiesvojich roztokov o 0,001 5 Nm-^ oproti roztokom solubilizéru s rovnakou koncentráciou,aká bola použitá na solubilizáciu pentakaínu.

Podstata solubilizácie bázy pentakaínu vo vodnom prostředí podlá vynálezu spočíváv tom, že sa k 1 hmot. dielu bázy pentakaínu přidá 12 až 20 hmot. dielov s výhodou 16 až18 hmot. dielov kyseliny palmitovej s 25 oxiránovými jednotkami a/alebo zmesi organickýchkyselin s počtom uhlíkov v molekule 14 až 18 s 25 oxiránovými jednotkami a takto připravenýkoncentrát sa následné zrieduje na aplikačnú koncentráciu s výhodou za intenzívneho miešania.

Medzi hlavné výhody postupu podlá tohto vynálezu patří tá skutočnost, že je možnépřipravit účinné liečivo vo vodnom roztoku, pričom je možné aplikovat solubilizované liečivos vysokou anestetickou aktivitou. Podlá postupu připravený solubilizační systém bol ihnedpo priprave i po jednoročnom státí pri laboratorněj teplote izotopný. Připravený solubilizač-ný systém je možné pre využitie miestne-anestetickej aktivity pentakaínu riediť neobmedzenevodou na akúkolvek nižšiu koncentráciu, pričom použité solubilizátory sú zdravotně nezávadné.

SpĎsob solubilizácie bázy pentakaínu podlá vynálezu je ilustrovaný na nasledujúcichpríkladoch: Přikladl K 0,1 g bázy pentakaínu sa přidá 1,2 g solubilizéru kyseliny palmitovej s 25 oxiráno-vými jednotkami. Připravený roztok je ihned po priprave izotrópnym a po 24 h je anizotrópnym. Příklad 2 K 0,1 g bázy pentakaínu sa přidá 1,9 g solubilizéra pozostávajúceho zo zmesi 85 % hmot. 3 265785 kyseliny palmitovej, 10 í hmot. kyseliny stearovej a 5 % hmot. kyseliny myristovej s 25oxiránovými jednotkami. Připravený roztok bol ihned po príprave izotropným a po 3 mesiacochanizotropným. Příklad 3 K 0,1 g bázy pentakaínu sa přidá 1,0 g solubilizéra kyseliny palmitovej s 25 oxiránovýmijednotkami a 0,7 g solubilizéra podlá zloženia v příklade 2. Připravený roztok bol ihnedpo príprave i po 6 mesiacoch izotrópnym. Přikládá K 0,1 g bázy pentakaínu sa přidá 1,0 g solubilizéra kyseliny palmitovej s 25 oxiránový-mi jednotkami. Připravený roztok bol ihned po príprave anizotrópny. Příklad 5 K 0,1 g bázy pentakaínu sa přidá 1,8 g solubilizéra kyseliny palmitovej s 25 oxiráno-vými jednotkami. Připravený roztok bol počas 1 roka izotrópny.

Pre hodnotenie solubilizačnej mohutnosti bol použitý nasledovný pracovný postup: čirostroztokov, připravených miešaním konštantného množstva pentakaínu so solubilizérom 1 rĎznejkoncentrácie sa hodnotila vizuálně oproti čiernemu pozadiu pri elektrickom zdroji světla.

Ako optimálna sa hodnotila najnižšia koncentrácia solubilizéra v roztoku, pri ktorom uvedenémnožstvo látky, poskytovalo ešte čirý roztok. 0,1 g látky sa zmiešavalo s přidaným množstvomsolubilizéra. Připravená zmes sa doplnila do 10 ml vodou a znovu sa premiešala. Připravenésolubilizačné systémy sa hodnotili v troch základných časových intervaloch: ihned po príprave,po uplynutí 24 hodin od přípravy, po 7 dftoch státia a po jednom roku pri laboratórnej teplote.

Zo závislosti povrchového napStia na koncentrácii solubilizátora a pentakaínu sa grafickyurčila kritická koncentrácia pre tvorbu miciel samotného solubilizéru a systému pentakaín--solubilizátor. Kritická koncentrácia pre tvorbu miciel kyseliny palmitovej s 25 oxidánovými jednotkami je 0,58.10-3 mol/1, kritická koncentrácia pre tvorbu miciel solubilízačného— 3 —3 systému je 0,1.10 mol/1 pentakaínu a 0,86.10 mol/1 solubilizéra, pri pomere zložiek1:10.

Rozdělovači koeficient pentakaínu v solumilizovaných systémoch sa stanovil vytrepaníma ustálením rovnováhy v systéme chloroform-voda.

Pre stanovenie pentakaínu v oboch fázach bola zvolená extrakčná titrácia odmernýmroztokom laurylsíranu sodného. Priemerná hodnota rozdelovacího koeficientu pentakaínu vsolubilizačnom systéme bola 10,84 pri pomere pentakaínu a solumilizéra 1:16 a 11,58 pripomere 1:18. Do chloroformovéj fázy přešlo přibližné 88 * pentakaínu. Pri pomere pentakaínua solubilizéra 1:16 až 1:18 neovplyvňuje množstvo solubilizéra hodnoty rozdelovacieho koeficienta pentakaínu v solubilizačných systémoch. Solubilizér, ktorý je prakticky neobmedzenerozpustný vo vodě má tiež vyššiu afinitu k chloroformu ako k vodě. Dokazuje to podstatnévyššia spotřeba odmerného roztoku pri titirácii chloroformovéj fázy slepého pokusu oprotivodnéj fázy slepého pokusu.

Za účelom sledovania čistoty pentakaínu a zistenia případných interakci! pentakaínua solubilizéra bola vykonaná chromatografická analýza solubilizačných systémov. Pre chromato-grafiu na tenkej vrstvě silikagelu vyhovovala vyvíjajúca sústava chloroform-toluén-dietyl-amín/6:6:l/: v kývete sýtenej napřed 45 minút parami rozpúšťadla bola primerná hodnota Rp penta-kaínu 0,72. Pri chromatografii v tejto aj v dalších sústavách došlo vždy k rozdeleniu solu-bilizačného systému, solubizér zostával pri štarté-

Claims (1)

1. 265785 Prí sledovaní priebehu spektra solumilizovaného systému v ultrafialovej oblasti saukázalo, že nedochádza k takým změnám, ktoré by malí za následok posun maxim absorbanciepentakaínu, alebo ich vymiznutie. Absorpčně spektrum solubilizačného systému s pentakaínomo koncentráoii pentakaínu c = 5,341.10-^ mol/1 vykazuje 4 absorpčně maximá pri 212 + 2 nm, 238 + 1 nm, 279 + 1 nm, 285 + 1 nm. Přítomnost solubilizéru nepósobí rušivo ani pri kvantita-tívnej analýze bázy pentakaínu. Pre stanovenie bázy pentakaínu v solubilizovanej formě vo vodnom roztoku bola použitátitrácia odmerným roztokom laurylsíranu sodného v dvojfázovom systéme voda-chloroform. Postup je založený na tvorbě ionových párov vo vodnom roztoku a ich extrahovaťelnosti doorganického rozpúšťadla. Priemerný obsah stanovený odmerným roztokom laurylsíranu sodnéhoo c = 0,01 mol/1 za vizuálnej indikácie konečného bodu titrácie na dimetylovú žlť bol 100, 25 % pri pomere pentakaínu a solubilizéra 1:16, pri pomere 1:18 nebol stanovený rozdielpriemerného obsahu Statisticky významný. Pri farmakologickom hodnotení sa použil solubilizačný systém, ktorý obsahoval penta-kaín a solubilizér v pomere 1:16. Miestna anestetická aktivita pentakaínu sa stanovilavo vztahu k štandardom metodou podlá Vrbu a Sekeru. Povrchová účinnost sa skúšala na rohovkekráličieho oka, infiltračná aktivita na koži morčiat. Zisťovali sa tri koncentrácie látky,u ktorých znecitlivujúci účinok trval přibližné 10, 20 a 30 minút. Ako Standard sa použilprokaín pre infiltračná, kokain pre povrchová anestéziu. Miestneanestetická aktivita solu-bilizovanej bázy pentakaínu je pri infiltračnej anestéze rovnaká ako aktivita roztoku prokaínuo c = 0,02 mol/1 pri 36,5-krát nižSej molárnej koncentrácii. Aktivita pri povrchovéj anestézeje rovnaká ako u roztoku kokainu o c = 0,01 mol/1 pri 185-krát nižšej molárnej koncentrácii.Hodnota indexu účinnosti pri infiltračnej anestéze je 36,5 pri povrchovej anestéze 185. Index účinnosti pentakaínuimuchloridu je pri infiltračnej anestéze 76, pri povrchovej anestéze135. Miestne anestetická aktivita bázy pentakaínu v solubilizačnom systéme klesla pri infiltračnej anestéze 0,5-krát, pri povrchovej anestéze sa zvýšila 1,4-krát oproti pentakainiumchloridu.Pentakaín v solubilizačných systémoch sa pri povrchovej anestéze aplikuje v koncentráciáchnižších ako je jeho koncentrácia pre tvorbu miciel. Solubilizátor v tomto případe spósobujerelativné zvýšenie anestetickej aktivity oproti pentakainiumchloridu. Pri infiltračnejanestéze sú účinné koncentrácie rádovo vyššie ako kritická koncentrácia pre tvorbu micielsolubilizovaného pentakaínu. Vytvorenie miciel zjavne zhoršuje přechod pentakaínu biologickýmimembránami, čím možno vysvětlit aj pokles účinnosti pentakaínu v solubilizačných systémochpri infiltračnej anestéze oproti pentakaínuzmchloridu. Akútna toxicita pentakaínu v solubilizačnom systéme (LD^q) bola stanovená na bielych myšiach o hmotnosti 26 až 32 g. Aplikovaná kon-centrácia solubilizovanej bázy pentakaínu. SpÓsob aplikácie s.c. Stanovené hodnoty LD^q prepentakaín bázu v solubilizačnom systéme je 110 + 25 mg.kg a pre pentakaín chlorid 135 + + 41 mg.kg . Pentakaín báza v solubilizačnom systéme je 1,2 rázy toxickejší ako roztokchloridu pentakaínu. Rozdiely v toxicitě sú však Statisticky nevýznamné. PREDMET VYNÁLEZU SpÓsob solubilizácie bázy pentakaínu vo vodnom prostředí, vyznačujúci sa tým, že sak 1 hmot. dielu bázy pentakaínu přidá 12 až 20 hmot. dielov s výhodou 16 až 18 hmot. dielovkyseliny palmitovej s 25 oxiránovými jednotkami a/alebo zmesi organických kyselin s počtomuhlíkov v molekule 14 až 18 s 25 oxiránovými jednotkami a takto připravený koncentrát sanásledné zrieduje na aplikačnú koncentráciu s výhodou za intenzívneho miešania. Severografia, n. p., MOST Cena 2,40 Kčs