CS265733B1 - Způsob výroby 9-oxoprostaglandinů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 9-oxoprostanoidu obecného vzorce I, kde R značí η-butyl-, 3-chlorfenoxy-, 3-trifluormethyl- fenoxy-, Λ značí vodík nebo hydroxylovou skupinu, B značí hydroxylovou skupinu nebo vodík , přičemž platí, je-li A hydroxylová skupina je B vodík nebo je-li Λ vodík B hydroxy- lová skupina nebo společně A + B dohromady značí skupinu O/CH2/nO, kde n je 2 nebo 3, z prostanoidů řady F2 obecného vzorce II, kde R má shora uvedený význam, R2 značí l--methoxy- benzyl-, tetrahydropyran-2-yl-, tetrahydrofuran-2-yl- nebo terciální-butyldimethylsilyl- skupinu, A značí vodík nebo OR2 skupinu, B značí OR2 skupinu nebo vodík, přičemž platí, je-li Λ vodík je B skupina OR2 nebo je-li A OR2 skupi na pak B je vodík nebo společně A + B značí o/CI^/nO skupinu kde n je 2 nebo 3, spočívá v tom, že se oxidace sloučeniny obecného vzorce II provede působením 2,5 až 3,5 M roztoku oxidu chromového v 3,5 až 4,5 M roztoku kyseliny sírové v prostředí acetonu v molárním poměru sloučeniny obecného vzorce TIkoxidu chromovému 1:1,5 až 2,5 při teplotě -15 až -5 °C po dobu 20 až 80 minut, načež se po ukončení reakce odstraní přebytek oxidačního činidla pří davkem sekundárního alkoholu s výhodou 2-propanolu, potom se pH reakční směsi upraví pomocí vodného roztoku hydrogen- uhličitanu nebo octanu amonného, sodného nebo draselného na hodnotu 4,7 až 5,0 a zředí se 2 až 4násobným objemovým množstvím, alkylalkanoátu obsahujícího 3 až 6 atomů uhlí ku vyloučené chromíte solí se odstraní, roztok se postupně promyje vodou, nasycenou solankou, roztokem hydrogen- uhličitanu sodného a po vysušení pomocí anorganických sušídel se rozpouštědla odpaří, destilační zbytek se rozpustí ve zředěném alkoholu obsahujícím 1 až 3 atany uhlíku a po přidání kysele reagujících činidel s výhodou iontoměniču v í/+/ cyklu se zahřívá na teplotu 20 až 60 9? po debil 2 až 6 hodin, načež se iontoměnič odfiltruje, několikrát promyje výše uvedeným rozpouštědlem, ze spojených podílu se alkohol oddestiluje za sníženého tlaku 2,7 až 3,0 kPa při teplotě 25 až 45 9: a destilační zbytek se po přidání 4 až 15 objemových dílu chlorovaného uhlovodíku praný je nasyceným roztokan solanky, vysuší a po odpaření rozpouštědla se získaný produkt obecného vzorce I přečistí»

Description

Vynález se týká způsobu výroby 9-oxoprostanoidů obecného vzorce I, kde R značí n-butyl, 3-chlorfenoxy-, 3-trifluormethylfenoxy-skupinu, Á' Značí vodík nebo hydroxylovou skupinu,

B značí hydroxylovou skupinu nebo vodík, přičemž platí, je-li A hydroxylové skupina je B vodík nebo je-li A vodík značí B hydroxylovou skupinu nebo společně dohromady Λ + B značí O/CH₂/ O skupinu, kde n = 2 nebo 3. Sloučeniny obecného vzorce patří do skupiny prostaglandinů řady R, které vykazují zajímavé fyziologické účinky. Nalezly široké uplatnění jak ve veterinární tak i humánní medicíně, zvláště v oblasti, gynekologie a porodnictví. Je známa je j leh schopnost indukovat porodní bolesti, therapeutický potrat nebo je lze využít při kontrole porodnosti. V oblastí veterinární medicíny nalezly pak široké uplatnění při inseminacích, jako součást inseminačních přípravků a přenosu enibrií.

Doposud používané způsoby výroby prostanoidů řady E₂ jsou založeny na tandemové adici nebo častěji průmyslově využívaném (R. Noyori, M. Suzuki.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23, 847 až 876 (1984); Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, Eds. J. E. Pike,

D. R. Morton, Jr Vol. 14, Raven Press New York 1985) způsobu oxidace hydroxylové skupiny v poloze 9 (prostaglandinové číslování) prostaglandinů řady F^ obecného vzorce m, kde r¹ představuje chránící skupinu jako tetrahydropyran-2-yloxy-, t-butyldimethylsilyl-, trimethylsílyl-, tris-/xylyl/silyl-, methoxyethyl-, ethoxyethyl a další, R značí butyl-, popřípadě přerušovaný atomem kyslíku, substituované aryloxy a další skupiny. K oxidaci je možné použit libovolné oxidační činidlo schopné oxidovat sekundární hydroxylovou skupinu v přítomnosti násobných vazeb, zvláště dvojné vazby v konfiguraci cis i trans. Z řady oxidačních činidel se obvykle dává přednost Collinsovu činidlu, to je pyridiniumchlorochromátu za přítomnosti octanu sodného v prostředí dichlorethanu při teplotě místnosti (viz např. : J. Med. Chem. 26, 1 084 (1983) ; Tetrahedron 37 , 621 (1981); J. Chem. Soc. Perkin I, 2 055 (1981); J. Org. Chem. 51, 1 625 (1986)), nebo Jonesova činidla tj. roztoku oxidu chromového v prostředí kyseliny sírové a acetonu (např.: Justus Libeigs Ann, Chem. 150, (1982); J. Med. Chem. 26, 328 (1983) ; Čs. pat. spisy 181 798; 191 310; 192 456).

První způsob oxidace využívající Collinsova činidla má z technologického hlediska řadu nevýhod.

K přípravě činidla je zapotřebí bezvodého pyridinu, který je závadný z toxikologického i požárního hlediska. Dále se obtížně odstraňuje z odpadních vod. Tato skutečnost má negativní vliv na životní prostředí. Při této metodě je v každém případě nutné izolovat produkt pomocí chromatografických metod. Druhý způsob oxidace Jonesovým činidlem nalezl širšího uplatnění při přípravě prostanoidů řady E₂ . Podle popsaných způsobů se používá značného přebytku oxidačního činidla. Tato skutečnost znesnadňuje izolaci produktu a činí potíže s odpadajícími solemi chrómu. Další nevýhoda tohoto postupu je to, že je nutné produkt izolovat pomoci chromatografických metod, takže značně vzrůstá spotřeba rozpouštědel a pracnost celé operace.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II, kde R značí η-butyl-, 3-chlorfenoxy-, 3-trif luorinethyl2 2 fenoxy-skupinu, A značí vodík nebo OR skupinu, B značí OR skupinu nebo vodík, pricemz

2 platí, je-li A vodík, je B skupina OR , nebo je-li A OR skupina, pak B je vodík nebo společné A + B značí O/CI)₂/ O skupinu, kde n je 2 nebo 3, R² značí 1-methoxybenzyl-, tetrahydropyran-2-yl-, tetrahydrofuran-2-yl- nebo terciální butyldimethylsílyl- skupinu, rozpuštěné v acetonu působí cca 3 M roztokemoxidu chromového v 3,5 až 4,5 M kyselině sírové. Molární poměr reagujících složek, to je sloučeniny obecného vzorce II k oxidu chromovému je 1:1,5 až 2,5. Reakce se provádí za intenzivního míchání při teplotě -15 až -5 °C po dobu 20 až 80 min. Přebytčené oxidační činidlo se odstraní pomocí sek.-alkoholu jako 2-butanol, 2-pentanol s výhodou 2-propanolem. Potom se pil reakční smési upraví pomocí vodného roztoku hydrogenuhličitanu nebo octanu amonného, sodného nebo draselného na hodnotu 4,7 az 5,0 a nakonec se zředí 2 az 4násobným množstvím alkylalkanoátu obsahujícího 3 až 6 atomů uhlíku jako ethylformiátu, butylacetátu s výhodou ethylacetátu. Vyloučené chromité soli se oddělí a vzniklý roztok se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem solanky a nakonec roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení organické vrstvy anorganickým sušidlem jako síran sodný nebo hořečnatý se rozpouštědla odpaří a destilační zbytek se rozpustí ve zředěném alkoholu (60 až 80 % objemových) obsahujících 1 až 3 atomy uhlíku jako methanol, ethanol, 1-propanol a po přidání silně kysele reagujícího iontoměniče v cyklu na bázi styrenové pryskyřice obsahující

-SO^H skupiny jako Amberlyst 15, Dowex 50 apod. se směs zahřívá za míchání při teplotě 20 až °C po dobu 2 až 6 hodin. Průběh reakce se nechá sledovat pomocí chromatografie na tenké vrstvě /eluens chlorofornumethanol:kyselina octová činí 10:1:1). Po ukončené reakci se iontoměnič odfiltruje a dekantuje 2 až 4krát výše uvedeným zředěným alkoholem. Ze spojených alkoholických podílů se za sníženého tlaku na rotační odparce /t.i. 30 až 45 °C) oddestiluje alkohol a k destilačnímu zbytku se přidá 4 až 15 násobek objemových dílů chlorovaného uhlovodíku jako chloroform, tetrachlórmethan, 1,2-dichlormethan a důkladně se promyje nasyceným roztokem solanky. 7, hlediska zvýšení výtěžků produktu je výhodné provést reextrakci vodné vi nivy vy:'ie uveileliým l liz poliš I í'd 1 em. Ze spojených organických podílů se po vysušení výše uvedeným anorganickým sušid.lem a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (5,3 kPa, 35 až 45 °C) získaný surový produkt obecného vzorce I přečistí krystalizací nebo pomocí sloupcové chromatografie.

Výhodou podle vynálezu je to, že tímto postupem je možné zpracovat surovou směs prostanoidů řady F., (získanou postupem uvedeným v AO 244 710) obsahující po Wittigově reakci laktolu s ylidem diřenylfosfonovalerovou kyselinu a trifenylfosfinoxid jako nečistoty. V takovém případě se difenylfosfonovalerová kyselina odstraní z produktu po oxidaci oxidem chromovým krystalizací z etheru. Průběh odstranění výše uvedené kyseliny se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě (eluens chloroform:methanol:dioxan 10:1:0,5).

Další výhodou způsobu podle postupu je to, že nevyžaduje složité technické zařízeni, používá levných činidel a snadno regenerovatelných rozpouštědel. Podstatnou výhodou způsobu podle vynálezu je i to, že se získá produkt ve vysoké čistotě. Také z ekologického hlediska, minimální množství odpadů, je velmi výhodný.

Způsob podle vynálezu je ilustrován na několika příkladech provedení, které jsou pouze demonstrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Claims (1)

1. Příklad 1

   Do tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, přikapávačkou, a teploměrem, umístěné v chladicí lázni se předloží 47 g odpařené surové reakční směsi z Wittigovy reakce, obsahující chráněný 2 prostaglandin F'₂ alfa obecného vzorce II, kde A=H, B=tetrahydropyran-2-yloxy, R =tetrahydropyran-2-yl a R=n-butyl, který byl připraven ze 16 g příslušného laktolu a 280 ml acetonu.

   Směs se ochladí na -12 °C a během 20 minut se přikape 25,1 ml 2,67 M roztoku oxidu chromového v 4 M kyselině sírové a směs se míchá dalších 20 min. Při této teplotě. Reakce se ukončí přidáním 37 ml isopropylalkoholu. Po 5minutovém míchání se přidá 640 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vytřepe 3x solankou a minerální kyselost se otupí hydrogenuhličitanem sodným na pH 5. Dále se organická vrstva vysuší bezvodým síranem horečnatým, organické rozpouštědlo se vakuově odpaří a získá se 40 g oleje, který se přelije 320 ml etheru. Po několikadenním stání při teplotě -15 °c se vyloučená kyselina difenylfosfonovalerová odsaje a etherický roztok se odpaří. Destilační zbytek (22 g) se rozpustí v 250 ml 70% vodného ethylalkoholu a přidá se 66 g Amberlystu 15. Směs se míchá při 40 °C 6 hodin. Po ukončení reakce se Amberlyst odsaje a promyje 70% alkoholem. Spojené filtráty se vakuově odpaří do zákalu a reakční směs se extrahuje 3x230 ml chloroformu, chloroformový roztok se vysuší síranem horečnatým a posléze se vakuově odpaří. Získá se cca 10 g surového produktu, po dočištění chromatografií nebo krystalizací se získá 7 g prostaglandinu E₂ obecného vzorce I, kde A a R má vpředu uvedený význam a B se rovná OH skupina o obsahu 98 % (vysokotlaká kapalinová chromatografie), charakterizovaného hmotnostním spektrem m/z 119/100/;, m/z 43/95/, m/z 190/93/; m/z 133/80/; m/z 107/78/; m/z 217/49/; m/z 245/22/;, m/z 316/30/; m/z 298/15/; m/z 334/7.

   Příklad 2

   Do tříhrdlé baňky opatřené míchadlem, přikapávačkou, teploměrem, umístěné v chladicí lázni se vnese 54,5 g odpařené surové reakční směsi z Wittigovy reakce, obsahující analog 2 prostaglandinu F₂ alfa, kde A značí vodík, B značí 1-methoxybenz-l-yloxy skupinu, R značí 1-niethoxybenz-l-yl skupinu a R značí 3-chlorfenoxyskupinu, který byl rozpuštěn v 280 ml