CS264800B1

CS264800B1 - Spirocyklícký amin a jeho soli

Info

Publication number: CS264800B1
Application number: CS882149A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Ing Csc Polivka; Miroslav Dr Ing Drsc Protiva; Vladimir Ing Csc Valenta; Jan Mudr Csc Metys; Jiri Ing Csc Holubek
Original assignee: Polivka Zdenek; Protiva Miroslav; Valenta Vladimir; Metys Jan; Jiri Ing Csc Holubek
Priority date: 1988-03-31
Filing date: 1988-03-31
Publication date: 1989-09-12
Also published as: CS214988A1

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je l’-methyl-3-(2- -tolyl)-spiro(benzo/b/thíofen-2(3H),4 -piperidin) a jeho soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Tyto soli mají vlastnosti thymoleptik, tj. potenciálních antidepresiv: vykazují účinky v testech na antireserpinové působení, vykazují centrálně tlumívou účinnost, mírnou antihistaminovou aktivitu a mírnou akutní toxicitu u myší. Jmenovaná látka vzniká překvapujícím způsobem redukcí 11-(l-methyl-4-piperidyl)- -6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu kyselinou jodovodíkovou. Primárně přitom dochází k dehydrataci, která je následována pomalu probíhající hydrogenolysou CH2S můstku a vzniklý thiol poskytuje intramolekulární cykloadicí látku podle řešení. Tato je basické povahy a neutralisací kyselinami poskytuje krystalické soli, které jsou vhodné k farmakologickému testování i k výrobě lékových forem.

Description

Tento vynález se týká spirocyklického aminu vzorce I,

tj. 1-methy1-3-(2-toly1)-spiro(benzo/b/thiofen-2(3H),4'-piperidinu), a jeho solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látka vzorce I je nová a její maleinát vykazuje v testech na zvířatech účinnost, kterou je možno považovat za prediktivní pro antidepresivní aktivitu u pacientů. Lze ji označit za thymoleptikum a potenciální antidepresivum. Maleinát látky vzorce I byl testován při orálním podání. Akutní toxicita u myší, LD^^ “ 202 mg/kg. Látka má značnou účinnost centrálně tlumivou, která se projevuje jednak inkoordinačním efektem a dále potenciací účinku thiopentalu. V testu rotující tyčky u myší vyvolává ataxii v orálních dávkách 3 až 30 mg/kg; ~ = 9,6 mg/kg (maximum účinku za 45 min po orálním podání). V dávce 2 mg/kg prodlužuje trvání thiopentalového spánku na dvojnásobek kontrolní hodnoty. V testu reserpinové hypothermie u myší antagonisuje látka vzorce I působení reserpinu statisticky významně v orální dávce 10 mg/kg. V testu ulcerogénního účinku reserpinu u krys se projevuje antagonistický účinek látky v dávce 50 mg/kg. Vykazuje jistý antihistaminový účinek v testech na morčatech: v děvce 10 mg/kg chrání 25 % zvířat před letálním působením histaminu v tzv. detoxikačním testu a v téže dávce má ochranný účinek u 25 % zvířat vůči histaminu v tzv. detoxikačním testu a v téže dávce ochranný účinek u 25 % zvířat vůči histaminovému bronchospasmu v tzv. aerosolovém testu.

Látka vzorce X vzniká překvapujícím způsobem při redukci 11-(l-methyl-4-piperidyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu vzorce II

jodovodíkem. Sledováním průběhu reakce chromatografií na tenké vrstvě silikagelu bylo zjištěno, že látka vzorce II je jodovodíkem v prvé řadě dehydratována na 11-(l-methyl-4-piperidyliden-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin vzorce III.

(III) , který se zřejmě dále redukuje hydrogenolysou citlivé CHjŠ skupiny na thiolový derivát IV

(IV) .

U látky vzorce IV jsou předpoklady k intramolekulární cykloadiční reakci za vzniku látky vzorce I,jejíž struktura byla vyřešena pomocí NMR spektra. Výhozí látka vzorce II byla v literatuře popsána (Adlerová E. et al.:. česk. Farm. 12 , 122 , 1963). Redukce kyselinou jodovodíkovou se provádí s výhodou ve vroucí kyselině octové za přítomnosti červeného fosforu, který zajišřuje regeneraci jodovodíku. Látka vzorce I je krystalická a neutralisaci kyselinami poskytuje soli, z nichž jsu v příkladu popsány hydrogenmaleinát a hydrochlorid. Soli jsou vhodnější než base k testování aktivity a k přípravě lékových forem. Tyto soli jsou rovněž předmětem vynálezu. Příklad představuje pouze ilustraci možností přípravy látky vzorce I, aniž by si činil nárok na vyčerpávající popis těchto možností.

Příklad

Směs 30 ml kyseliny octové, 28 mi 57% kyseliny jodovodíkové, 3,5 g červeného fosforu a 8,1g11-(l-methyl-4-piperidyl)-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu (literatura citována) se míchá a vaří v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Po ochlazení se směs zfiltruje, pevná látka na filtru se promyje trochou kyseliny octové a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 100 ml vody, zalkalizuje se 40% roztokem hydroxidu sodného a base se extrahuje dichlormethanem. Zpracováním extraktu se získá 7,5 g zbytku, který se chromatografuje na sloupci 70 g silikagelu. Elucí chloroformem se získá 6,9 g (89 %) žádané base vzorce I, která stáním krystalisuje, t.t. 95 až 98 °C (cykloi)exan-benzen). Neutralisaci kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický hydrogenmaleinát tající při 206 až 208 °C. Neutralisaci base chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický hydrochlorid tající při 206 až 208 °C (ethanol-ether).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Spirocyklický amin vzorce I tj. 1'-methyl-3-(2-tolyl)-spiro(benzo/b,e/thiofen-2(3H),4'-piperidin), a jeho soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.