CS264483B1 - Způsob přípravy N-(2-chlorbenzoyl)-4-chloranilidu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká přípravy N-/2-chlorbenzoyl/-4-chloranilidu ze 4-chloranilinu a 2-ohlorbenzoylchloridu v prostředí toluenu za přítomnosti organické báze, s výhodou pyridinu v redukčním prostředí, zajištovaném přítomností hydrogen nebo pyrosiřičitanu sodného v reakční směsi. Tím dochází k zabránění oxidačních změn na aromatické aminoskupině, které se projevují zbarvením produktu dalšího stupně syntézy a totiž 2-amino-2',5-dichlorbenzofenonu. Tento keton je výchozí surovinou pro výrobu 7-chlor-5-/2-chlorfenyl/-l,4- -benzodiazepin-2-onu.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N-/2-chlorbenzoyl/-4-chloranilidu, který je výchozí surovinou pro výrobu 2-amino-2',5-dichlorbenzofenonu. Tentg keton jé prakticky jedinou látkou, použitelnou pro výstavbu 1,4-benzodiazepinového jádra hypnotika Triazolamu /8-chlor· -6-/2-chlorfenyl/-l-methyl-4H-s-triazolo/4,3a/-l,4-benzodiazepin/. Zavedením psychofarmafc molekulárně odvozených od 1,4-benzodiazepinu/jednalo se o 5-fenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ony/ vzorce

došlo v šedesátých letech k rozhodujícímu pokroku v terapii celé řady psychických poruch. Jednotlivé farmakologicky účinné látky byly na základním skeletu 1,4-benzodiazepinu substituovány jednak na kumulovaném jádře A halovými prvky či nitroskupinog a na jádře C rovněž halogenem. Tak vešly do běžné lékařské praxe důležité speciality světových firem jako Valium a Librium Roche /Diazepam a Oxazepam Spofa/. V sedmdesátých letech byly opět od základního skeletu odvozeny látky s centrálně tlumivou účinností, hypnotika, sedativa či anxiolytika. Výstavba 1,4-benzodiazepinového jádra byla provedena řadou cest, daných sterickými možnostmi vymezenými substitučními skupinami. Základní prací na polí 1,4-benzodiazepinů je publikace Sternbacha a spol.: J. Org. Chem. 27, 3 781 až 88/1962/. Syntéza 1,4-benzodiazepinového jádra Triazolamu, zavedeného firmou Upjohn koncem šedesátých let, vychází prakticky vždy z 2-amino-2,5-dichlorbenzofenonu. Při přípravě tohoto ketonu se využívá Friedel-Craftsovy reakce 4-chloranilinu s chloridem kyseliny 2-chlorbenzoové za katalýzy chloridu zinečnatého při teplotách 200 až 240 °C. Prvním stupněm bývá prudká acylace aromatické aminoskupiny chloridem kyseliny 2-chlorbenzoové při 190 °C. Při této reakci, následované záhřevem reakční směsi na 240 °C s chloridem zinečnatým, vznikají smolovíté produkty, mající původ ve změnách volné aromatické aminoskupiny při prudké acylaci v předfázi Friedel-Craftsovy reakce. Přes jejich nízké procentické zastoupení stačí zabarvit produkty následných stupňů syntézy tak, že musí být s vysokými ztrátami čištěny.

Vynález se týká způsobu přípravy N-/2-chlorbenzoyl/-4-chloranilinu aoylací 4-chloranilinu 2-chlorbenzoylchloridem v prostředí toluenu za přítomnosti organické báze, s výhodou pyridinu v redukčním prostředí. To se udržuje přítomnosti hydrogensiřičitanu nebo pyrosiřičitanu sodného v reakční směsi. Takto připravený anilid se použije pro Friedel-Craft sovu reakci, vedenou při teplotách okolo 200 °C. Produkt reakce se po hydrolýze a přečištění krystaluje z vodných roztoků alifatických alkoholů, které specificky separují barevné nečistoty, zadržené posléze při filtraci roztoku přes povrchově aktivní materiál. Takto se získá 2-amino-2',5-dichlorbenzofenon ve formě žlutých krystalů. Produkt je jednotný při tenkovrstvé chromatografií a jeho teplota tání 86 až 89 °C svědčí o vysokém stupni čistoty. A

Příklad 1

127,5 g (1 M) 4-chloranilinu se smísí s 500 ml toluenu, 2 g pyrosiřičitanu sodného a 83 g pyridinu. Za míchání se připustí 180,0 g (1,03 M) 2-chlorbenzoylchloridu při teplotách 20 až 50 °C. Po tříhodinovém refluxu se reakční směs mírně ochladí a připustí se 500 ml benzinu a 500 ml vody. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti, produkt se odsaje a promyje vodou a benzinem. Získá se 246,0 g bílé, krystalické látky o t.t. 130 až 133 °C. 266,0 g (1 M) takto získaného N-/2-chlorbenzoyl/-4-chloranilinu se smísí se 227,5 g 2-chlorbenzoylchloridu (1,3 M) a 136 g bezvodého chloridu zinečnatého. Směs se vyhřívá na 200 °C + 5 °C 2 hodiny. Po ochlazení na cca 130 °C se připustí 500 ml vody se 20 ml kyseliny sírové konc. Produkt se rozmíchá při 100 °C v rozložené reakční směsi, odsaje a promyje horkou vodou. Výtěžek 500 g. Hydrolýza produktu se provede směsí 500 ml vody, kyseliny sírové konc. a kyseliny octové při 115 až 120 °C. Potřebný čas 12 hodin. Reakční směs se rozloží 3 1 vody, surový 2-amino-2',5-dichlorbenzofenon se odsaje a promyje horkou vodou. Výtěžek 151,8 g činí 57,2 % teoretického množství na 4-chloranilin. Produkt se rozpustí při teplotách 20 až 50 °C v objemovém desetinásobku methanolu. Roztok se naředí 10 % vody (na rozpou štědlo) a po koagulaci tmavých nečistot se zfiltruje přes 20% množství aktivního úhlí na hmotnost ketonu. Filtrát se naředí desetinásobkem vody a žlutý, krystalický 2τβπιίηο-2',5 -dichlorbenzofenon se odsaje a promyje vodou. Výtěžek 111,5 g představuje 42 % teoretického množství na nasazený 4-chloranilin.

Příklad 2

Provedení je zcela shodné, ale redukční atmosféra acylace se zajistí přídavkem 2 g hydrogensiřičitanu sodného. Pro krystalizací se použije ethanol ve stejných množstvích jako v příkladu 1. Výtěžky příkladů se shodují.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob přípravy N-/2-chlorbenzoyl/-4-chloranilinu acylací 4-chloranilinu 2-chlorEenzoylchloridem vyznačený tím, že se reakce provádí v prostředí toluenu za přítomnosti organické báze, s výhodou pyridinu, v redukčním prostředí.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se redukční prostředí reakce udržuje hydrogen siřičitanem nebo pyrosiřičitanem sodným.