CS262450B2 - Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea - Google Patents
Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea Download PDFInfo
- Publication number
- CS262450B2 CS262450B2 CS875195A CS519587A CS262450B2 CS 262450 B2 CS262450 B2 CS 262450B2 CS 875195 A CS875195 A CS 875195A CS 519587 A CS519587 A CS 519587A CS 262450 B2 CS262450 B2 CS 262450B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- urea
- diethyl
- ergolinyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DMOVPUOBDVMIDW-BPUDTRNYSA-N 3-[(6aR,9S,10aR)-7-methyl-4-phenyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C(C)N(C(=O)N[C@@H]1CN([C@@H]2CC3=CN(C4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)C1=CC=CC=C1)C)CC DMOVPUOBDVMIDW-BPUDTRNYSA-N 0.000 claims 1
- YZBVTFUSYQDSPW-FBBABVLZSA-N CCN(CC)C(=O)N[C@H]1C[C@H]2[C@@H](CC3=CN(C4=CC=CC2=C34)C5=NC=CC=N5)N(C1)C Chemical compound CCN(CC)C(=O)N[C@H]1C[C@H]2[C@@H](CC3=CN(C4=CC=CC2=C34)C5=NC=CC=N5)N(C1)C YZBVTFUSYQDSPW-FBBABVLZSA-N 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 proplonate Chemical compound 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 8
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 5
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMASLRCNNKMRFP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1 WMASLRCNNKMRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexano-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2CCCCC2OCCOCCOC2CCCCC21 BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 1-arylergolinylmočoviny, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Byly nalezeny nové deriváty 1-arylergolinylmočoviny obecného vzorce I
NH-CO-NEt^
ve kterém
Ar znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou nebo aminoskupinou, thiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu,
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Et znamená ethylovou skupinu a tafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, Jodid, fluorid, acetát, proplonát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-l,4-dloát, hexln-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dlnltrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, 0-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tertrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, nebo naftalen-2-sulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět o sobě známými metodami.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů l-arylergolinylmočoviny obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
c5--——— C10 znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami.
Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku může mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Jako příklady lze uvést výhodně alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terc.butylovou skupinu a sek.butylovou skupinu.
Fyziologicky snášenlivé soli sloučenin obecného vzorce I, vyráběné postupem podle vynálezu, jsou představovány adičníml solemi s kyselinami a odvozují se od obvykle používaných kyselin. Takovými kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina, jakož i fosforitá kyselina nebo organické kyseliny, jako například alifatické mono- nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkendlkarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
Fyziologicky snášenlivými solemi těchto kyselin jsou tudíž například sulfát, pyrosulfát, bisulfát, sulfit, bisulflt, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, me ve kterém
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Et má shora uvedený význam, aryluje působením sloučeniny obecného vzorce III
Ar—X (III) ve kterém
Ar má shora uvedený význam a
X znamená atom halogenu, načež se popřípadě převedou získané sloučeniny na fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami.
Jako atom halogenu ve významu substituentu X přichází v úvahu atom fluoru, chloru, bromu a jodu, zvláště pak atom fluoru chloru a bromu.
Při zavádění substituované skupiny Ar, jako například fenylové skupiny, která je substituována nitroskupinou, se nitroskupina popřípadě redukuje a takto získaná amlnoskuplna se popřípadě vymění vodíkem.
Arylace se může provádět například v bazickém prostředí v Inertních rozpouštědlech při teplotách od 0°C až do teploty varu reakční směsi, výhodně při teplotě místnosti, během 1 až 20 hodin.
Jako Inertní rozpouštědla jsou vhodná aprotická rozpouštědla jako ethery, například dlethylether, tetrahydrofuran, dioxan
nebo chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid, dichlorethan a polární aprotická rozpouštědla, jako například dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, N-metliylpyrrolidon, acetonitril, pyridin a další.
Jako báze se mohou přidávat sloučeniny alkalických kovů, jako například hydroxidsodný nebo hydroxid draselný, hydrid sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Arylace se může popřípadě provádět v přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu, jako například korunových etherů, jako 18-crown-6, dicyklohexyl-18-crown-6, dibenzo-18-crown-6, nebo tétraalkylamoniových solí.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu se provádí například katalyticky v inertních rozpouštědlech při teplotě místnosti.
Výhodně se jako katalyzátoru používá paládia na nosiči, jako na uhlí, nebo platiny v jemně dispergované formě. V případě sloučenin, které obsahují halogen, se jako katalyzátoru používá výhodně Raney-niklu.
Rozpouštědly, která jsou vhodná pro redukci, jsou například alkoholy, jako methanol, ethanol nebo ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
Hydrogenace se muže provádět za atmosférického tlaku nebo pod tlakem vodíku.
Za účelem desaminace se například diazosloučenina, která byla intermediárně získána působením dusitanu, redukuje v přítomnosti oxidu měďného a fosforné kyseliny při zvýšené teplotě povařením.
Účelně se shora popsané reakce provádějí pod atmosférou inertního plynu, jako například pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Při výrobě fyziologicky snášenlivých adičních solí se získaná sloučenina rozpustí v malém množství methanolu а к tomuto' roztoku se přidá koncentrovaný roztok žá dané kyseliny v methanolu při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu mají schopnost zejména centrální blokády a2-receptorů, přičemž tento účinek je doprovázen pouze slabými, popřípadě vůbec chybějícími antidopaminergními účinky. Tento profil účinku předurčuje uvedené sloučeniny jakožto cenné látky к léčení psychických poruch depresivního typu. Antidepresívní účinek sloučenin vyráběných podle vynálezu spočívá v centrální blokádě a2-receptorů, která má za následek zvýšené uvolňování noradrenalinu v mozku a následkem toho je antidepresívní účinek.
Centrální blokáda a2-receptorů se může ilustrovat pomocí interakčního testu za použití clonidinu, jakožto agonisty a2-receptorů na myších po jednorázovém intraperitoneálním předběžném podání [parametr: potlačení hypotermie vyvolané podáním 0,1 mg na kilogram i. p. clonidinu). Samcům myší (kmen NMRI) se předběžně podají různé dávky testované látky, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných zvířat, popřípadě nosné látky. O 30 minut později byl všem zvířatům podán clonidin v dávce 0,1 miligramu na kg i. p. 60 minut po podání testované látky, popřípadě nosné látky (=30 minut po podání clonidinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco myši, které byly ošetřený pouze podáním nosné látky vykazovaly hypotermii, byl u zvířat ošetřených předem 1-substituovanými ergolinmočovinami podle vynálezu potlačen v závislosti na dávce účinek clonidinu na pokles tělesné teploty.
Jak je patrno z následující tabulky 1, je antagonistický účinek vůči clonidinu po podání 1-aminofenyl-TDHL v dávce 0,39 mg/kg statisticky významný.
| X | X | ||
| X | X | X | X |
| CM | rH | rd | CM |
| o | O | O | o |
| +1 | +1 | +1 | +1 |
| rd | 00 | 00 | co |
| in | M< | M< | M4 |
| CO | CO | co | co |
Antagonistický účinek předběžného ošetření (30 minut, i. p.) různými dávkami 1-substituovaných ergolinmočovin na hypotermii vyvolanou na myších podáním clonidinu (0,1 mg/kg ni. p.). Teplota v konečníku pokusných zvířat se měří 30 minut po podání clonidinu (=60 minut po podání testované látky) (x : p < 0,05; xx : p < 0,01 ve srovnání s kontrolou; Dunnettův test — variační analýza)
O
| CO | OJ | rd^ | co |
| o” | O | o” | o* |
| +1 | +1 | +1 | +1 |
| CD | CO | co | rd |
| M<* | MÍ | MÍ | M<' |
| CO | co | co | CO |
| co rd | CM o” +1 | CM O +1 |
| co” | 00 MÍ | M< MÍ |
| co | co |
čx CO* CO
CD 1П
o ea s 4-* Й o x CM
Ϊ1 co M<” CO
| X | |||
| co | rd | X CM~ | co |
| CD | o” | o” | o” |
| +1 | +1 | +1 | +1 |
| M< | N | OD | eo |
| eo” | MÍ | MÍ | co* |
| co | CO | CO | co |
| CM o” +1 | CM^ o” +1 | X CM <=)” +1 | CM o” -H |
| Ml | rd | in | M^ |
| MÍ | MÍ | MÍ | co* |
| co | CO | co | co |
| M< ?l | rd^ +1 |
| 00^ | M< |
| co* | Mi* |
| co | CO |
| CM | CM |
| o* | o” |
| +1 | +1 |
| rd^ | rd |
| M<* | MÍ |
| CO | CO |
| X | |
| CO | CM |
| o” | o” |
| +1 | +1 |
| co | M^ |
| MÍ | co” |
| co | co |
| X | |
| co | rd |
| o* | o” |
| +1 | +1 |
| 00 | ID |
| co* | co” |
| co | co · |
33,7 ±0,2 33,7 ±0,2 33,9 ±0,1 34,3 ±0,2 34,0 ±0,2 34,3 ±0,2x
00 eo
Na základě těchto zjištění se sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu používají tudíž výhodně jako antidepresiva.
Za účelem použití sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu jakožto léčiv se tyto sloučeniny převádějí na formu farmaceutického přípravku, který vedle účinné látky obsahuje farmaceutické, organické nebo anorganické inertní nosné látky vhodné při enterální nebo parenterální aplikaci, jako například vodu, želatinu, arabskou gumu, laktózu, škrob, hořečnatou sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Farmaceutické přípravky mohou být přítomny v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto přípravky obsahují kromě toho popřípadě pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufry.
Výroba výchozích látek je známá nebo se může provádět podle známých metod. k
Následující příklady objasňují blíže postup podle vynálezu.
Příklad 1 l,l-diethyl-3-[6-methyl-l-(4-nitrofenyl)-
-8ď-ergolmyl ] močovina
Ve 200 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 3,4 g terguridu (10 mmolů), přidá se 0,4 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 5,0 g pevného, práškového hydroxidu draselného a 5,3 ml (50 mmolů) 4-fluornitrobenzenu. Reakční směs se intenzívně míchá 2 hodiny při teplotě místnosti pod atmosférou argonu a poté se rozdělí, popřípadě po odpaření části rozpouštědla, mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a filtrát se odpařuje tak dlouho, až se začnou tvořit krystaly. Směs se potom ponechá v lázni s ledem v klidu a vyloučené krystaly se oddělí.
Výtěžek 4,4 g (95 °/o teorie).
[a]D = —37° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 2
3-(1-( 4-aminof enyl) -6-methyl-8ce-
-ergolinyl ] -1,1-diethylmočovina
2,3 g (5 mmolů) sloučeniny vyrobené podle příkladu 1 se rozpustí ve 35 ml methanolu a 35 ml tetrahydrofuranu, а к získanému roztoku se přidá 1,1 g 10% paládia na uhlí a provádí se hydrogenace při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Po 30 minutách se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu a diisopropyletheru.
Výtěžek 1,9 g (88 % teorie).
[a]n = —16° (0,5 % v chloroformu).
Příklad 3 l,l-diethyl-3- (6-methyl-l-fenyl-8a-
-ergolinyl) močovina
432 mg (1 rnmol) sloučeniny vyrobené podle příkladu 2 se suspenduje v 8 ml vody a к této suspenzi se přidá 3,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 8 ml vody. Za chlazení na ledové lázni se směs míchá po dobu 10 minut, potom se к ní přidá 74 mg (1,05 mmolu) dusitanu sodného v 1 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se přidá 5 ml 60% kyseliny fosforné a na špičce nože oxidu měďného· a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se směs zalkalizuje přidáním 5 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Izoluje se 365 miligramů produktu, který vykrystaloval z ethylacetátu a diisopropyletheru.
Výtěžek 223 mg (36 % teorie).
[a]n = —13° (0,5 % v chloroformu).
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se připraví také následující sloučeniny.
Příklad 4 l,l-diethyl-3- (6-methyl-l-pyrimidin-2-
-yl-8a-ergolinyl) močovina
Jako výchozích látek se použije terguridu a 2-chlorpyridinu.
Hydrochlorid, teplota tání 310 až 314 °C.
[ajp — Ψ46υ (0,5 % v pyridinu).
Výtěžek 38 %.
Příklad 5 l,l-diethyl-3- [ 6-methyl-l-pyrazin-2-
-yl-8a-ergoliny 1) močovina
Jako výchozích látek se použije terguridu a 2-chIorpyrazinu.
Výtěžek 56 %.
[a]p = —29° (0,2% v methanolu).
Hydrochlorid, teplota tání 295 až 305 °C.
Příklad 6 l,l-diethyl-3- (6-methyl-l-thiazol-2-yl-86z-ergolinyl) močovina
Jako výchozích látek se použije terguridu a 2-bromthiazolu.
Výtěžek 5 %.
— 4-12° (0,5 % v pyridinu).
Teplota tání 117 až 119 OC.
Příklad 7
1.1- diethy 1-3- [ 1- (3-nitrof enyl) -
-6-methyl-8a:-ergolinyl j močovina
Jako výchozích látek se použije terguridu a 3-fluor-l-nitrobenzenu.
Příklad 8
1.1- die thyl-3-[ l-(3-aminofenyl)-6-methyl-8a,-ergolinyl] močovina
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje způsobem popsaným v příkladu 2.
Claims (3)
1. Způsob výroby nových derivátů 1-arylergolínylmočoviny obecného vzorce I
NH -CO -NIN, ve kterém
Ar znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou nebo aminoskupinou, thiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu,
Rtí znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Et znamená ethylovou skupinu a C10 znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
NH-CO-NEt^
VYNÁLEZU ve kterém
R6 a Et inají shora uvedený význam, aryluje působením sloučeniny obecného vzorce III
Ar—X (III) ve kterém
Ar má shora uvedený význam a
X znamená atom halogenu, načež se popřípadě nitroskupina jako případný substituent fenylové skupiny ve významu substituentu Ar redukuje a takto získaná aminoskupina se popřípadě diazotuje a vymění vodíkem, a poté se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou na fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku
1.1- diethyl-3-[6-methyl-l-(4-nitrofenyl)-8a-ergolinyl] močoviny,
3-(1-( 4-ammof enyl) -6-methyl-8a-ergolinyl ] -1,1-diethylmočoviny,
1.1- diethyl-3-(6-methyl-l-fenyl-8a-ergolinyl) močoviny,
1.1- diethyl-3- (6-methyl-l-pyrimidin-2-yl-8a-ergolinyl) močoviny,
1.1- diethyl-3-(6-methyl-l-pyrazinyl-8tt-ergolinyl) močoviny a
1.1- diethyl-3-(6-methyl-l-thiazol-2-yl-8ceergolinyl) močoviny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863623503 DE3623503A1 (de) | 1986-07-09 | 1986-07-09 | 1-aryl-ergolinyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung dieser verbindungen als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS519587A2 CS519587A2 (en) | 1988-07-15 |
| CS262450B2 true CS262450B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=6305008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS875195A CS262450B2 (en) | 1986-07-09 | 1987-07-08 | Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0252873A1 (cs) |
| JP (1) | JPS63119483A (cs) |
| CS (1) | CS262450B2 (cs) |
| DE (1) | DE3623503A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2067780A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-10 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
| EP3253753A4 (en) | 2015-01-20 | 2018-06-27 | Xoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline compounds and uses thereof |
| WO2016118539A2 (en) * | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Xoc Pharmaceuticls, Inc. | Isoergoline compounds and uses thereof |
| WO2018223065A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS231214B1 (en) * | 1982-03-12 | 1984-10-15 | Antonin Cerny | Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-07-09 DE DE19863623503 patent/DE3623503A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-07 EP EP87730073A patent/EP0252873A1/de not_active Withdrawn
- 1987-07-08 CS CS875195A patent/CS262450B2/cs unknown
- 1987-07-09 JP JP62169936A patent/JPS63119483A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0252873A1 (de) | 1988-01-13 |
| CS519587A2 (en) | 1988-07-15 |
| JPS63119483A (ja) | 1988-05-24 |
| DE3623503A1 (de) | 1988-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60112272T2 (de) | Imidazopyridin-derivate | |
| SK154196A3 (en) | Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists | |
| US3734924A (en) | Carboxamidines | |
| US4636563A (en) | Antipsychotic γ-carbolines | |
| EP0309544B1 (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
| US5919788A (en) | 4-(1H-indol-1-yl)-1-piperidinyl derivatives | |
| US4877792A (en) | Heteroaryloxy-beta-carboline derivatives, their preparation and their use as medicinal agents | |
| PT87122B (pt) | Processo para a preparacao de imidas policiclicas psicotropicas | |
| NO136360B (cs) | ||
| FI83220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dionderivat. | |
| CS262450B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea | |
| US3501487A (en) | Certain hetero-aryl lower alkylene derivatives of 1 - lower alkyl - 2-imino-pyrrolidines | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| CZ281810B6 (cs) | Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích | |
| US3530140A (en) | Certain pyridyl-hydrazino-2-yl-imidazolines | |
| CA2068292A1 (en) | New 2-piperazinylbenzimidazole derivatives | |
| CS256364B2 (en) | Method of 12 and 13 bromergoline's new derivatives production | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| US4883875A (en) | Antipsychotic imides | |
| US4851533A (en) | 1,4-diazine derivatives | |
| US4810712A (en) | Bicyclic lactams, processes for their use, and formulations containing these compounds | |
| US4900835A (en) | Antipsychotic imides | |
| CS248738B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| US3907800A (en) | Derivatives of spiro-{8 piperidine-4{40 :6-(3,2-a)-thiazolopyrimidine{9 | |
| KR0173451B1 (ko) | 피리미도인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |