CS262148B1 - 2-brom-13jnitroďeriváty ergolinu a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

2-brom-13-nitroderiváty ergolinu (Obecného vzorce I, ve kterém- R značí, diethylaminoureidovou skupinu s konfiguraci 8a, tj. '8S, nebo methoxyikarboinylovou skupinu s 'konfigurací 8β, tj. 8R, a způsob jejich přípravy nitrací soli 2-brom-13-H-pr.ekursoru vodnou kyselinou dusičnou za přítomnosti močoviny.

Description

Vynález se týká 2-brom-13-nitroderivátů ergoiinu obecného vzorce I,

ve kterém

R značí diethylaminoureidovou skupinu '(—NHC-ON/C2H5/2) s konfigurací 8« (tj. 8S ] inebo methoxykarbonylovou skupinu (COOCH3) s konfigurací (tj. 8Rj a způsobu jejich výroby.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou potenciálními léčivy s účinky na sekreci proláklinu a na dopaminové receptory. Mimoto slouží jako cenné (meziprodukty k výrobě léčiv s takovýmito účinky.

2-brom-13-nitroderiváity ergoiinu obecného vzorce I mají v molekule tři chirální centra, asymetrické uhlíky v polohách 5, 8 a 10, přičemž vodíkový atom na C(5) má polohu β (konfigurace 5R), skupina, vázaná na C(8) má ve shodě s obecným vzorcem I polohu a či já a vodíkový atom na C(10) má polohu « (konfigurace 10R).

Podle vynálezu se 2-brom-13-nitroderivá»ty ergoiinu obecného vzorce I dají vyrábět tím způsobem, že se výchozí 2-brom-13-H prekursor obecného vzorce II, ve kterém ^:má R shora uvedený význam, ve formě vodného roztoku soli s vhodnou kyselinou nitruje vodnou kyselinou dusičnou za přídavku močoviny, odstraňující přítomnost volných toxidů dusíku. Výchozí 2-bromderiváty vzorce II jsou látky známé.

Reakce se výhodně provádí tak, že se k roztoku prekursoru ve vodné kyselině, například octové, vinné či methansulfonové, tedy k in šitu vzniklé isoli prekursoru, za 'chlazení na teplotu 0 °C až 15 °C přidá za míchání močovina a potom koncentrovaná kyselina dusičná v takovém množství, aby její koncentrace ve výsledné směsi byla 15 až 50 °/o. Močoviny se přitom přidává 1 % ia-ž 20 °/o hmotnostních, počítáno na -užitou kyselinu dusičnou. Výsledná směs se 1 minutu až 30 minut míchá při teplotě dané použitým substrátem a koncentrací kyseliny 'v reakční směsi.

• -Po uplynutí reakční doby se reakční směs -zpracuje postupy, obvyklými v chemii derivátů ergoiinu, např. alkalizací, vytřepáním produktu do vhodného s vodou se nenosícího rozpouštědla, odpařením roztoku a chro-matografií a/nebo krystalizací ze vhodného rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou žluté, krystalické látky, slabě bazického charakteru, tvořící adiční soli se silnými anorganickými a organickými kyselinami.

' Způsob výroby 2-brom-13-nitroderiváitů oibecného vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání jsou 'stanoveny na Koflerově -bloku a jsou uvedeny ve °C.

Struktura látek byla potvrzena infračervenými a hmotovými spektry, složení elementární analýzou.

Příklad 1

Q6'3 mg (1 mmol) methyl 2-brom-9,10-di-hydrolysergátu se rozpustí ve směsi 18 ml mody a 0,071 ml (1,1 mmolů) kyseliny meithansulfo-nové, k roztoku se přidá 1 g -močoviny a za míchání a chlazení se přidá 15 mililitrů 68% kyseliny dusičné, ochlazené na 0 °C. Reakční směs se pak za chlazení na 15 °C -míchá 4,5 minuty a pak nalije do směisi 50 g ledu, 15 ml koncentrovaného vodného amoniaku a- 50 ml chloroformu. Organická fáze se oddělí, vodná extrahuje 2 X -X 50 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší bezv-. síranem sodným a odpaří. Odparek se krystalizuje z ethyla-cetátu a vyloučená látka se dočistí 2násobnou ehromatografií na silikagelu (eluen-t chloroform, obs. 0,2 % triethyla-minu). Kvalitativně shodné frakce se spojí, zfil-trují a odpaří a odparek se krystalizuje z ethylaceItátu. Získá se ttk 175 mig (43 °/o teorie) zlatožlutého methyl 2-broim-9,10-dihydro-13-,-nitrolysergátu, -t. -t. 255 až 258 ^QC.

Příklad 2

Do roztoku 690 mg (1,645 mmol-u) 2-bromterguridu a 250 mg (1,67 mmolů) kyseliny vinné v- 75 ml vody se přidá 1,0 g močoviny a směs se ochladí na 5 °C. Pak se za míchání a chlazení přidá 50 ml 68% kyseliny dusičné, ochlazené na 5 °C a vzniklá reakční -směs se míchá 4,5 minuty. Zpracováním re-akční směsi podle příkladu 1 se po 3násob-né chromatogra-fii a krystalizací z ethanolu -získá 250 mg (33 %) žlutého 2-brom-13-nitroterguridu,, t.1. 157 až 160 °C.

Β 2 1 4 8

Claims (3)

1. PŘEDMĚT

   1. 2-brom-13-nitroderiváty ergolinu obecného vzorce I, vynalezu vyznačující se tím, že se příslušný 2-ibrom-13-H prekursor obecného vzorce II ve kterém

   R značí diethyluminoureidovou skupinu s konfigurací 8«, tj. 8S nebo meithoxykarboinylovou skupinu 1 s konfigurací 8/3, lj. 8R.
2. 2. Způsob výroby 2-brom-13-nitroderivátů ergolinu obecného vzorce I, podle bodu 1, ve kterém má R shora uvedený význam, nitruje ve formě vodného roztoku soli s vhodnou kyselinou, kyselinou dusičnou.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se k reakční směsi přidává přídavek močoviny, reprezentující 1 až 20 % hmotnostních na použitou kyselinu dusičnou.