CS261447B1 - Spásob přípravy 5,6-diamíno-l-metyl-2,4(lH,3H)pyrimidínrti6nu - Google Patents

Description

3 2S1447

Vynález sa týká sposobu přípravy 5,6-di-amíno-l-metyl-2,4 (1H,3H) -pyrimidíndiónuvzorca I 'i o:' / NH^ CHi ni

Zlúčenina vzorca I sa používá vo farma-ceutické] chemii ako medziprodukt při vý-robě xantínových derivátov.

Doposial’ sa táto zlúčenina vyrábala zo6-amíno-5-nitrózo-l-metyl-2,4 (1H,3H) -pyri-micjíndiónu vzorca II

(JI)

redukciou s práškovým zikom v, prostředí20 %-nej kyseliny sírové] pri 20—30 °C(Merck: DRP 161 493; Chem. Zentralbl. 1935.II. 182), v prostředí zriedenej kys. sírové][T. Ukal, Y. Yamamoto, Sh. Kanetomo: J.Pharm. Soc. Japan 74. 674, 677 (1954); Chem.Abstr. 48. 10 743 (1954)], v prostředí vod-ného amoniaku a uhličitanu amonného [Y.Ozaki: Yakugaku Zasshi 80. 1778 (1960);Chem. Abstr. 55. 10 457], alebO' redukciou soželezným práškom, resp. železnými pilina-mi v prostředí vodného roztoku chloridu a-monného, alebo v prostředí zriedenej kys.chlorovodíkové] [E. I. Abramova, A. V. Ku-teliya, V. F. Feklistova: Khím.-Farm. Zh. 9(1), 32 (1975)]. Ďalšia známa metoda je re-dukcia zlúčeniny vzorca II s vodným rozto-kom sírniku amonného [W. Traube: Ber. 33.3048 (1900)], alebo s NaaS2O4 vo vodnomprostředí (M. Polonowski, R. Vieillefosse, S.Guinand, H, Jérome: Bull. soc. chim. 1948.80), resp. v prostředí vodného amoniaku (G.H. Timmis: J. Chem. Soc. 1958. 804). Ďalšiaznáma metoda přípravy zlúčeniny vzorca Ije hydrogenácia vodného roztoku alkalické]soli zlúčeniny vzorca II za katalýzy Raney--niklu [Yu. A. Kudryanshov, Μ. I. Petrova:SSSR pat. 490 802 (1975)]. Ďalšou známoumetodou přípravy zlúčeniny vzorca I je e-lektrochemická redukcia zlúčeniny vzorca II v roztoku kyseliny sírovej (Merck: DRP166 267; Chem. Zentralbl. 1905. I. 618) alebov roztoku kyseliny chlorovodíkovej, připad-ne vodného roztoku alkalickej soli zlúčeni-ny vzorca II [M. Ya. Fioshin a spol.: Khim.-Farm. Zh. 13 (7), 78 (1979); A. N. Dolga-chev, I. I. Surov, I. A. Avrutskaya, M. Ya.Fioshin: Elektrokhimiya 15. 927 (1979)].

Zlúčeninu vzorca I možno pripraviť aj zo6-amíno-5-fenylazo-3-metyl-2,4(lH,3H)pyri-dimidíndiónu redukciou s práškovým zinkomv prostředí kyseliny sírovej alebo hydroge-náciou v kyselme octovej za katalýzy palá-dia na uhlí [M. Ishidate, M. Sekiya, Y. Ha-rada: J. Pharm. Soc. Japan. 76. 1107 (1956)].

Poslednou známou metodou přípravy zlú-čeniny vzorca I je hydrolýza 6-amíno-5-for-mylamínoi-3-metyl-2,4(lH,3H)-pyrimidíndi-ónu pósobením plynného chlorovodíka vovriacom metanole. Zo vzniklého hydrochlo-ridu zlúčeniny vzorca I sa uvolní báza vzor-ca I vhodnými alkalickými činidlami vo vod-nom prostředí [W. Pfleiderer, W. Hutzen-laub: Chem. Ber. 106. 3149 (1973)].

Spósob přípravy zlúčeniny vzorca I pódiavynálezu je založený na hydrogenačnej re-akcii vodnej suspenzie zlúčeniny vzorca IIza přítomnosti katalyzátora Raney-nikluzbaveného zvyškov alkality a aktivovanéhozlúčeniou kobaltu pri teplote 15 až 100 °C,s výhodou pri 20 až 50 °C a tlaku 0,01 až6 MPa, s výhodou pri 1,0 až 3,5' MPa.

Postup pódia vynálezu sa uskutočňuje tak,že sa zlúčenina vzorca II suspenduje vo vo-dě, k vzniklej suspenzii sa přidá 0,6 až 12hmotnostných dielov Raney-niklu zbavenéhovopred zvyškov alkality a aktivovaného zlú-čeninou kobaltu v množstve 0,006 až 2,3hmotn. dielov na 100 hmotn. dielov zlúče-niny vzorca II a zrnes sa podrobí hydro-genačnej reakcii za miešania pri uvedenejteplote a tlaku vodítka. Po spotřebovaní po-třebného množstva vcdíka sa reakčná zmesvytlačí z reakčnej nádoby tlskom dusíka.Zlúčenina vzorca I sa z reakčnej zmesi izo-luje tak, že sa k vypustenej vodnej suspenziizlúčeniny vzorca I a katalyzátora přidákonc. vodný roztok 1 až 2 ekvivalentu alka-lického hydroxidu. To má za následok pře-vedeme zlúčeniny vzorca I na jej vo voděrozpustná alkalickú sol’, od ktorej sa kata-lyzátor oddělí odfiltrováním, príp. za tlaku,alebo odstředěním. Z filtrátu, ktorý předsta-vuje vodný roztok alkalickej zlúčeniny vzor-ca I, sa táto- získá prídavkom anorganic-kej alebo' organickej kyseliny. Ako kyselinasa může použit napr. kys. chlorovodíková,sírová, octová a pod. Vylúčená zlúčeninavzorca I sa odsaje alebo odstředí a po pre-mytí vodou sa suší za zvýšenej teploty s vý-hodou za vákua.

Raney-nikel připravený běžným spósobomzo zliatiny nikel-hliník vyluhováním hliní-ka pósobením roztoku alkalického hydro-xidu obsahuje zvyškovú alkalitu, ktorá spó-sobuje pri uvedenej hydrogenačnej reakcii ŽS1O7 nežiadúce vedlajšie reakcie a tým aj značnéznečistenie produktu hydrogenácie. Raney--nikel zbavený zvyškov alkality a aktivovanýzlúčeninou kobaltu tieto nepriaznivé účinkynemá. Připravuje sa tak, že sa Raney-nlkelso zvyškovou alkalitou suspenduje vo voděa za miešania přidá tol'ko vodného roztokukobaltnatej soli, až Raney-nikel nereagujealkalicky. Chemickou podstatou tohoto dejaje premena kobaltnatej soli působením zvyš-kovej alkality na hydroxid kobaltnatý, kto-rý v podmienkach hydrogenácie sa vyredu-duje na kobalt a tento aktivuje východzíRaney-nikel. Ako vo vodě rozpustná sol· sas výhodou použije octan kobaltnatý. Týmtospósoboim upravený Raney-nikel sa odsaje,premyje vodou a je schopný použitia v pří-pravě zlúčeniny vzorce i pódia vynálezu.

Hlavnou výhodou postupu pódia vynále-zu je, že sa hydrogenácie nemusí uskuteč-ňovat v silné alkalickom prostředí, kterésice napomáhá rozpúšraniu východzej zlú-čeniny vzorce II, ale které svčrsne má zanásledok vedlajšie nežiadúce reakcie [vidnapr.: C. Valenzueia Calahorro, A. MatillaHernandez: Ars Pharm.25. 349 [1984] ] a týmznačné zhoršeme čistoty získané] zlúčeninyvzorca I. V ďalšom je predmet vynálezu popíesnýv, príkladoch prevedenia bez toho, že bysa na tieto omedzoval. Příklad 1 8,5 g zlúčeniny vzorca II sa v hydroge-načnej banke suspenduje so 150 ml vody,přidá sa Raney-nikel zbavený zvyškov alka-lity a aktivovaný zlúčeninou kobaltu [0,4 gsuchého katalyzátora] a za miešania alebotrepania sa hydrogenuje v atmosféře vodíku.Hydrogenácia trvá ,podl'a intenzity miešania,resp. trepania 5 až 10 h. Vodíková atmosfé-ra v hydrogenačnej banke sa nahradí dusí-kovou, k reakčnej zmesi sa přidá 70 mi 1Mhydroxidu sodného a vzniklý roztok sodnejzlúčeniny vzorca I sa oddeií od katalyzátorafiltráciou alebo odsátím. K filtrátu sa přidákys. octová alebo chlorovodíková do nete-rálnej reakcie. Vytáčená zivčenina vzorca Isa po niokořkohodiuovom statí odsaje a su- ti ší na vzduchu, príp. za vakua. Výtažky sapohybujú v rczmedzí 76 až 88 %. Příklad 2

Do 250 ml autoklávu s rychloběžným niie-šadlom sa předloží 17,0 g zlúčeniny vzorcaII, 150 ml vody a vlhký Raney-nikel zbave-ný zvyškov clkality a aktivovaný zlúčeninoukobaltu v množstve odpovedajúcoin 0,8 g su-chého katalyzátora. Antokláv sa vypláchnedusíkom a vodíkom o. za. miešania sa hyd-rogenuje v atmosféře vodáka pri tlaku 1,2až 2,0 MPa pri teplote miestnosti, Hydroge-nácia trvá 3 až 3,5 h. Po vypláchnutí < uto-klávu dusíkom sa tlakom dusíku vytlačíreakčná zmes z autoklávu do ďalšej nádo-by, přidá sa cca 150 ra· IM-hydroxida sod-ného. Zo vzniklého roztoku sodnej soli zlú-čeniny vzorca I sa katalyzátor oddělí filt-ráciou, k filtrů tu sa přidá kys. octová šlehochlorovodíková a vyhrčený produkt sa spra-cuje ako v příklade 1. Výtažky zlúčeninyvzorca I sa pohybujú v rozmedzí 78 až 90 %.Příklad 3

Do 4-Jitro.vého autoklávu so zdvihovýmmiešaním sa předloží 220 g zlúčeniny vzorcaII, 2000 ml vody a vlhký Raney-nikel zba-vený zvyškov alkality a aktivovaný zlúče-ninou kobaltu v množstve odpovedsjúcom11 g suchého katalyzátora. Po nahrudenívzdušnej atmosféry vodíkom, hydrogenujesa za miešania za tlaku 1,0 až 3,5 MPa priteplote 20 éjž 30 ,:C. Hydrogenát sa spracujeanalogicky ako v .příklade 2. Hydrogenáciatrvá 2 až 2,5 h. Výtažky zlúčeniny vzorca Isa pohybujú v rozmedzí 85 až 92 %.Příklad 4

Do 250 ml autoklávu s rýchlobežným mie-ša-dlom sa předloží 8,5 g zlúčeniny vzorcaII, 150 ml vody a vlhký Raney-nikel zba-vený zvyškov alkalhy a aktivovaný zlúče-ninou kobaltu v množstve odpovedajúcoin0.4 g suchého k.-tulyzáfora. Hydrogenuje saanc to "áčky eko v příklade 2 s výnimkou re-akčnej teploty: pri 60 naraiesto teplotymiestnosti. Výtažok zlúčeniny vzorca I činí61 %.

Claims (5)

1. PREDMET VYNALEZU

   1. Sposob přípravy 5,6-diamíno-l-metyl--2,4(lH,3H)-pyrimidíndiónu vzorca I HN' oK 'NH, C.H 3 (I) zo 6-amíno-5-nitrózo-l-metyl-2,4(111,3H j-py-rimidíndiónu vzorca II 0 /-/N

   NO NHZ til) vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorcaII suspenduje vo vodě, k vzniklej suspenzii sa přidá Raney-nikel zbavený vopred zvyš-kov alkality a aktivovaný zlúčeninou kobal-tu, vzniklá zmes sa podrobí hydrogenáciipri teplote 15 až 100 °C a pri tlaku vodíka0,01 až 6 MPa ,a vzniklá zlúčenina vzorca Isa izoluje.
2. 2. Sposob podl'a bodu 1, vyznačujúci satým, že hydrogenácia sa prevádza pri tep-lotě 20 až 50 °C a pri tlaku vodíka 1 až 3,5MPa.
3. 3. Sposob podl'a bodu 1, vyznačujúci satým, že sa použije 0,6 až 12 hmotnostnýchdielov Raney-niklu zbaveného alkality a ak-tivovaného prídavkom kobaltnatej zlúčeninyv množstve 0,006 až 2,3 hmotn. dielov na100 hmotn. dielov zlúčeniny vzorca II.
4. 4. Spůsob podlá bodov 1 a 3, vyznačujúcisa tým, že ako katalyzátor sa použije Raney--nikel so zvyškovou alkalitou, ktorý sa sus-penduje vo vodě a uvedie do styku s vod-ným roztokom kobaltnatej soli, s výhodouoctanu kobaltnatého, za vzniku aktivované-ho Raney-niklu zbaveného zvyškov, alkality.
5. 5. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúci satým, že zlúčenina vzorca I sa z reakčnejzmesi izoluje prídavkom minimálně 1 ekvi-valentu alkalického hydroxidu, zo vznikléhoroztoku alkalickej soli zlúčeniny vzorca I saoddělí Raney-nikel a z roztoku sa uvolnízlúčenina vzorca I prídavkom organickejalebO' anorganické]' kyseliny. Severografia, n. p. závod 7, Most Cena 2,40 Kčs