CS260950B1 - Komplex aminokyselin jako kombinačníroztok pro parenterální výživu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká komplexu aminokyselin pro kombinační parenterální léčebnou výživu ve formě infúzního roztoku s případnou přísadou dalších účinných a/nebo pomocných složek, zejména vitaminů, kationtů a aniontů, zdrojů energie, stabilisátorů a/nebo antioxidantů; komplex obsahuje L-formy následujících aminokyselin: valin, leucin, isoleucin a vodu pro injekce do 1 000 ml a má hodnotu pH 5,0 až 7.

Description

Vynález se týká komplexu rozvětvených aminokyselin ve formě infúzního roztoku pro kombinovanou parenterální výživu, tedy obohacení základního a specialisovaných aminoroztoků L-valinem, L-leucinem a L-isoleucinem nebo ve formě pouze isolovaného podávání. Tato trojkombinace umožňuje zvýšit hladinu těchto aminokyselin v plazmě a to jak ve formě substituční (při nedostatku těchto aminokyselin zejména při malnutrici), tak využít některých farmakodynamických vlastností při vícenásobných hladinách. Toto zvýšení umožňuje normalisovat patologické zvýšení některých skupin aminokyselin, zejména obsahujících síru jako je L-metionin a L-cystin a u skupiny aromatických aminokyselin zejména L-fenylalaninu a L-tyrosinu. Tyto výsledky jsou docilovány přes proteosyntézu a tedy pomocí positivní dusíkové bilance. Zvýšené hladiny těchto tři aminokyselin umožňují jejich využití pro oxidaci a tedy získání energie všude, tam., kde využiti glukózy a mastných kyselin vázne, jako při sepsi, jaterním selhání, popáleninovém traumatu, těžkém polytraumatu nebo hepatocerebrálním kómatu. Bylo námi zjištěno, že při hyperosmolárním kómatu jsou rozvětvené aminokyseliny jediným lékem, který je Vitálně indikován.

Příkladem substitučního a proteosyntetického působení námi navržené trojkombinace rozvětvených aminokyselin může být následující tabulka:

Tabulka

Ovlivnění sudíkové bilance (N g/24 h)
n = 4 Nemocni s dekompensovanou jaterní obsahující 25 g bílkovin	cirhosou při základní dietě
	před podáním	3. den podání	5. den podání
Neutramin C (400 ml) +
Nutramin VLI (1 200 ml)	- 3,1	- 1,4	- 0,3

Příkladem farmakodynamické působení navržené trojkombinace je následující aminogram u pacienta s jaterním kómatem při použití na počátku čistého roztoku Nutraminu VLI, později v kombinaci s Nutraminem C, který neovlivňuje v důsledku svého složení spektrum aminogramu ve smyslu normalisace, ale působí détoxikačně zejména na hladinu amoniaku.

Odaje v umol/1

Normální hodnoty aminokyselin	Bez aminoroztoků 29.12.	VLI (1 200 ml) 30.12.	VLI+C (800 ml VLI) 7.1.	Pouze C
10.	1
L-VAL	259	320	553	• 350	253
L-LEU	160	218	390	235	57
L-ISO	84	134	235	115	125
R celkem	503	672	1 178	700	420
L-TRE	146	340	320	160	160
L-MET	32	450	460	55	62
L-TRY	60	325	252	120	90
L-ARG	101	142	270	107	76
L-PRO	241	400	425	175	125
L-TYR	72	132	120	120	100
L-CYS/2	118	152	136	stopy	30
% VAL	10 %	6,8 %	11 %	9,7 %	5,8	%
% TRY	2,4 %	6,9 %	5 »	3,3 %	3,0	%
% MET	1,3 %	9,6 %	9,1 %	1,5 %	2,1
F INDEX	2,7	1,3	3,5	2,7	2,04
Amoniak	60	200	170	65	60

Na aminogramu bez aplikace aminoroztoku při jaterním selhání vidíme vysoké hladiny metioninu (14násobné), vysoké hladiny aromatických aminokyselin jako je tryptofan (5násobné) a tyrosinu (1,8násobné), tomu odpovídají i procentuální hodnoty. Fišerův index je vysoce positivní. Aplikace čistého Nutraminu VLI (3.12) způsobí výrazné zvýšení rozvětvených aminokyselin (2,3násobné), ale současně pokles L-TRE, L-TRY, L-TYR, L-CYS/2, amoniaku a normalisaci Fišerova indexu. 10.1. při vysazení Nutraminu VLX se hladiny aminokyselin blíží normálním hodnotám.

Složení přípravku je originální a nikde ve světě neextistuje obdobný přípravek.

Využity jsou vlastní zkušenosti v oblasti aminokyselin včetně nejmodernějších poznatků klinických v této oblasti. Vzájemnou kombinaci Nutraminu VLI a Nutraminu NEO (základní roztok) , stejně tak Nutraminů specialisovaných jako je Nutramin U, C (ledvinné selhání, detoxidace při jaterním selhání) nebo Nutraminu N a P (základní roztok pro nedonošence a novorozence), lze docílit optimální přísun rozvětvených aminokyselin ve vztahu k jednotlivým klinickým stavům, což doposud nebylo možné. Je zde možná přísada dalších účinných a/nebo pomocných složek, zejména vitaminů, např. kyseliny askorbové nebo vitaminů skupiny B, minerálních látek charakterisovaných kationty, např. sodíku, draslíku nebo hořčíku a anionty, např. fosfátů nebo chloridů, glycidů, např. sorbitolu nebo xylitolu, stabilisátorů nebo antioxidantů, např, dvojsiřičitanu sodného. Složení kombinačního roztoku z rozvětvených aminokyselin pro zajištění optimálního složení co do obsahu rozvětvených aminokyselin jednotlivých roztoků aminokyselin a to jak základního, tak specialisovaných je následující:

Tabulka

Složení

Aminokyselina	Obsah	% zastoupení
L-valin	10,00 g na 30 g aminokyselin	33,33 %
L- leucin	12,77 g na 30 g aminokyselin	42,57 %
L-isoleucin	7,23 g na 30 g aminokyselin	24,10 i

Celkem rozvětvené aminokyseliny 30,Q0 g na 30 g aminokyselin 100 %

Obsah celkového dusíku 4,80 g na 30 g aminokyselin

K přípravě difiiznlho roztoku komplexu rozvětvených aminokyselin lze použít jen čistých L-forem těchto aminokyselin. Roztok se obvykle připravuje tak, že se jednotlivé složky bez zvláštního pořadí rozpouštějí ve vodě pro injekci s teplotou nejméně 80 °C, za míchání rychloběžným míchadlem, v ochranné dusíkové atmosféře. Po rozpuštění aminokyselin se ke zvniklému roztoku přidává zpravidla 0,10 až 0,20 g na litr, např. dvojsiřičitanu sodného.

Po vyčerpání se doplní na konečný objem vodou pro injekce. Hodnota pH roztoku se pohybuje v rozmezí 5,0 až 7,0, v případě potřeby se upravuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo roztokem hydroxidu sodného nebo jinou farmaceuticky přípustnou zásadou nebo kyselinou. Takto upravený roztok se zfiltruje přes antimikrobiální filtr a plní do infúzních láhví v atmosféře dusíku, pod laminárním prouděním vzduchu při teplotě 20 °C až 65 °C. Po naplnění do lahví se roztok sterilisuje v autoklávu při teplotě 120 °C po dobu 25 až 30 minut.

Bližší podrobnosti o možnostech složení komplexu aminokyselin podle vynálezu jsou ilustrativně uvedeny v následujících příkladech provedení.

Přiklad 1

Naváží se L-formy čistých aminokyselin a dalších složek podle následující receptury (v g na 1 litr roztoku)

L-valin

L-leucin

........................................... 10,00 g/1

........................................... 12,77 g/1

L-isoleucin ........................................

Dvojsiřičitan sodný ................................

Voda na injekce ..................................do

Obsah celkového dusíku .............................

PH .................................................

kJ .................................................

7,22 g/1 0,20 g/1 1 000 ml 4,80 g/1 5 až 7 523,00 kJ/1

Uvedené složky se rozpustí bez zvláštního pořadí v redestilované vodě s teplotou nejméně 80 °C za intensivního míchání a v atmosféře dusíku. Po rozpuštění se roztok 2krát vyčeří s přídavkem 0,5 až 3 % hmot. aktivního uhlí, vztaženo na hmotnost účinných látek.

Potom se roztok zfiltruje přes antimikrobiální filtr a plní se pod laminárním prouděním vzduchu v atmosféře dusíku, při teplotě 20 až 65 °C infúzních láhví. Steriluje se v autoklávu při 120 °C po dobu 25 minut.

Příklad 2

Postup stejný jako v příkladu 1 s tím roztílem, že se použije bud jenom sorbitol v množství 50 až 100 g/1 nebo jen xylitol rovněž v množství 50 g až 100 g/1 nebo oba současně. Roztok může být připraven bez obou těchto cukrů pro aplikaci, např. v pediatrické praxi.

Příklad 3

Postup jako v příkladu 1 a 2 s tím rozdílem, že se jako antioxidant použije dvojsiřičitan sodný v množství 0,2 g až 1,00 g/1.

Příklad 4

Postup stejný jako v předešlých příkladech s tím rozdílem, že se navíc přidají následující složky v g na 1 litr roztoku:

kyselina askorbová ................................ 0,4 g inosit ............................................ -0,5 § nikotinamid ....................................... 0,060 g pyridoxin.HCl ..................................... 0,040 g riboflavin-5-fosfatnatrium 2,5 .................... 0,002 5 g

Kyselina askorbová působí nejen jako vitamín, ale i jako stabilisátor a antioxidant.

Přiklad 5

Postup stejný jako v předešlých příkladech s tím roztílem, že se navíc přidají následující kationty a anionty v mmol na 1 litr roztoku:

Na+ ...................... . . .	...................... 48,00
K+ ..........................	...................... 25,00
Mg2+ ........................	...................... 2,6
ηλροΤ .......................	...................... 9,0
Cl .........................	...................... 14,0

Claims (1)

1. Komlex aminokyselin pro kombinovanou parenterální výživu u všech zátěžových stavů ve formě infúzního roztoku, který lze kombinovat nejen s roztoky základními, ale také roztoky specialisovanými s případnou přísadou dalších účinných a/nebo pomocných složek, zejména vitaminů, minerálních látek, glycidů, stabilisátorů a/nebo antioxidantů, vyznačující se tím, že obsah v procentech hmotnostních 30,33 až 36,66 L-VALINU, 38,25 až 46,75 L-LEUCINU 21,69 až 26,51 L-ISOLEUCINU a vodu pro injekce do 100 % hmot. a má hodnotu pH 5,0 až 7,0.