CS260087B1 - Thienotricyclic 4-substituted 1-methyltetrahydrothiopyranium iodides - Google Patents

Description

Vynález se týká thienotricyklických 4-substituovaných 1-metyltetrahydrothiopyraniumjodidů obecného vzorce I

(I», ve kterém X značí -S-, -CHj nebo -CO-.

Látky podle vynálezu představují nový typ antihistaminově účinných léčiv použitelných při alergických chorobách. Skutečnost, že jde o sulfoniové soli (spadající do širší skupiny tzv. oniových soli), podmiňuje jejich neschopnost pronikat hematoenoefalickou barierou do mozku, z čehož vyplývá znemožněni centrálně tlumivého působení, které je běžným a nejnepříjemnějěím vedlejším účinkem naprosté většiny známých a v therapii používaných antihistaminových léčiv. Naproti tomu jejich periferní anthistaminové efekty, hodnocené na morčatech při orálním podání zejména testem chránění před bronchospasmem, vyvolávaným inhalací histaminového aerosolu (uváděná je střední ochranná dávka), jsou plně vyvinuty. Zčásti je prokazatelné též jejich působení vůči letálnímu efektu histaminu u morčat a jejich periferní antiserotonionové působení. Zčásti mají výraznou periferní antioholinergickou aktivitu projevující se prevenci letálního působení acetylcholinu (240 mg/kg s.c) u morčat.

Jejich akutní toxicita při orálním podání u myší je velmi nízká; dávky 500 mg/kg ještě nepůsobí letálně. Jediným toxickým příznakem je slabý útlum, který většinou mizí během 1 až 2 h po podání. U látek podle vynálezu byl prokázán též antimlkrobiální účinek v testech in vltro, který by mohl být podkladem jejich použitelnosti v chemotherapii infekčních onemocnění. Nyní konkrétně k jednotlivým látkám podle vynálezu (vesměs orální podání):

4-(4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4-yliden(-1-metyltetrahydrothiopyraniumjodid (I, X = S) vede po podání dávek 100 a 500 mg/kg k mírnému útlumu myší, který ustupuje během 1 až 2 h po podání. Látka vykazuje antihistaminový účinek v testu histaminového aerosolu, přičemž je 5,3 mg/kg. Látka Vykazuje též protektivní působení v testu detoxikace histaminu u morčat: dávka 10 mg/kg chrání 37,5 % zvířat v pokuse. V dávce 10 mg/kg má látka ochranný účinek vůči jedovatosti acetylcholinu u morčat (chrání 40 S zvířat). V koncentraci 50 ,ug/ml vykazuje inhibiční účinek vůči růstu mikroorganismu Trichophyton mentagrophytes v testu in vitro.

4-(9,10.dihydro-4H-benzo(4,5)cyklohepta)1,2-b)thiofen-4-yliden)-1-metyltetrahydrothiopyraniumjodid (I, X = CH₂) má v pokuse akutní toxicity u myší v dávkách 100 až 500 mg/kg podobné vlastnosti jako předešlá látka. IDjq je přibližně 2 500 mg/kg (po této dávce dochází k úhynu 50 % zvířat v rozmezí 72 až 96 h po aplikaci). Látka vykazuje antihistaminový účinek v testu histaminového aerosolu u morčat, přičemž LD^q je poněkud vyšší než 10 mg/kg.

V koncentracích 25 až 50 jug/ml vykazuje látka inhibiční účinek vůči růstu mikroorganismů Staphylococcus pyogenes aureus a Trichophyton mentagrophytes v testech in vitro.

l-metyl-4-(10-oxo-9,10-dihydro-4H-benzo)4,5)cyklohepta)1,2-b)thiofen-4-yliden)tetra-hydrothiopyraniumjodid I, X = Co) . U myší vede podání dávek 100 a 500 mg/kg jen ojediněle k hynutí; v oblasti dávek 400 až 500 mg/kg se projevuje krátkodobý tlumivý účinek. Vykazuje antihistaminový účinek v testu histaminového aerosolu u morčat, Ρϋ^θ = 10 mg/kg. Táž dávka chrání 1/8 zvířat před letálním působením histaminu v testu detoxikace histaminu u morčát. V dávce 10 mg/kg mirně tlumí edém krysí packy vyvolaný serotoninem.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné např. synthetickým postupem, který je popsán v příkladech. Vychází se při něm ze známých ketonů obecného vzorce XX ve kterém Y značí -CHjS”2 2

OCH, (Rajěner M. et. al., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2 854, 1967), 9,10-dihydrobenzo(4,5)~ cyklohepta(l,2-)thiofen-4-onu (Bastian J. M. Ebnčther A., Helv. Chim. Acta 49, 214 (1966)) a 10-methoxybenzo(4,5)cyklohepta(l,2-b)thiofen-4-onu (Waldvogel E. et al., Helv. Chim. Acta 59; 866 (1976)). Z druhé strany je nutné připravit z 4-bromtetrahydrothiopyranu (Fehnel E. A., Lackey P. A., J. Am. Chem. Soc. 73, 2 473, 1951, reakcí s hořčíkem ve směsi tetrahydrofuranu a etheru Grignardovo činidlo. Prvním stupněm syntézy je'potom reakce ketonů obecného vzorce IX s připraveným 4-tetrahydrothiopyranylmagnesiumbromidem. Produkty jsou sekundární alkoholy obecného vzorce III

(III),

vé kterém Y značí totéž jako ve vzorci II. Dalším stupněm je kysele katalyzované dehydratace těchto alkoholů, provedené např. působením thionylchloridu v dichlormetanu za přítomnosti pyridinu nebo působením kyseliny chlorovodíkové ve vroucím dioxanu. V případě látky vzorce III, ve které Y » -CH“C- , dochází přitom současně s dehydrataci terč. alkoholu k štěpení

OCH, enoletheru, takže ve věecn případech jsou produkty tohoto druhého stupně nenasycené sulfidy obecného vzorce IV

ve kterém X značí totéž jako ve vzorci I. Poslední stupeň je reakce látek obecného vzorce IV s metyljodideta, provedená např. ve směsi benzenu a nitrometanu při teplotě místnosti za použiti velkého přebytku metyljodidu. Touto reakcí resultují krystalické sulfoniumjodidy obecného vzorce I.

Všechny látky obecných vzorců I až IV jsou krystalické. K jejich isolaci a získání v čistém stavu je obvykle účelné použít chromatografie na silikagelu. Všechny látky ve vynálezu popsané jsou nové; jejich indentita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami. Další podrobností provedení jejich přípravy jsou uvedeny v příkladech, které jsou pouze ilustrací možností vynálezu a není jejich účelem rozsahu vynálezu limitovat na popisované možnosti.

přikladl

4-(4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4-yliden(-1-metyltetrahydrothiopyraniumjodid (I, X - S,

Reakcí 34,7 g 4-bromtetrahydrothiopyranu s 14,1 g hořčíku ve směsi 60 ml etheru a 25 ml tetrahydrofuranu se připraví Grignardovo činidlo. Hořčík se aktivuje promytím chloroformem a potom zrnkem jodu. Reakce se počíná s přibližně 10 % bromderivátu za iniciace několika kapkami 1,2-dibrometh'anu. Reakce potom probíhá bez zahřívání (var pod zpětným chladičem) a hlavní část bromderivátu se přidává po kapkách během 1 h.

Směs se míchá bez zahřívání ještě 20 min a potom se vaří 1 h pod zpětným chladičem pro dokončení tvorby činidla. Zředí se potom 100 ml tetrahydrofuranu, ochladl se na 5 °C a za míchání se během 20 min (teplota 5 až 10 °C) přikape roztok 22,5 g thieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4(9H)-onu v 85 ml tetrahydrofuranu. Směs se udržuje ještě 2 h při 5 až 10 °C, ponechá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vaří 15 min pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se vlije do směsi 75 g chloridu amonného, 200 ml vody, 300 g ledu a 200 ml benzenu. Nezreagovaný hořčík se odfiltruje a vodná fáze filtrátu se extrahuje benzenem. Benzenové fáze se spojí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (46,3 g směsi) se chromatografuje na sloupci 550 g silikagelu. Elucí směsí benzenu a petroletheru a prvními frakcemi samotného benzenu se odstraní méně polární vedlejší produkty.

Při pokračování eluce benzenem se potom získá 9,6 g (30 í) žádaného 4-(4-tetrahydrothiopyranyl)-4,9-dihydrotbieno(2,3-c) -2-benzothiepin-4-olu, který krystaluje z toluenu a v čistém stavu taje při 201 až 202 °C.

Roztok 3,7 g předešlé látky a 5,9 g pyridinu v 90 ml dichlormethanu se přikape během 80 min k míchanému roztoku 2,9 g thionylchloridu ve 20 ml dichlormetanú při -10 až -5 °C.

Směs se míchá 1 h při 0 °C a za míchání a chlazení se rozloží roztokem 15 g kyseliny vinné v 75 ml vody, který se přidá během 10 min. Směs se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje 2% roztokem hydroxidu draselného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří.

Zbytek (4,2 g) se chromatografuje na sloupci 50 g silikagelu. Elucí směsi 25 % benzenu a 75 % petroletheru se odstraní malé množství vedlejšího produktu a samotným benzenem se potom vymyje 2,9 g (83 %) žádaného 4-(4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-4-yliden)tetrahydrothiopyranu, který krystaluje z benzenu a v čistém stavu taje při 175 až 177 °c.

Směs 2,1 g této látky, 20 ml benzenu, 15 ml acetonu a 10 g metyljodidu se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Vyloučený krystalický konečný produkt (I, X « S) se odsaje, promyje benzenem a vysuší se ve vakuu. Získá se jako 6:1 solvát s benzenem ve výtěžku 2,8 g (87 %), t.t. 173 až 174,5 °C (aceton-benzen).

Příklad 2

4-(9,10-dihydro-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-yliden)-1-metyltetrahydrothiopyraniumjodid (X, X = CHj)·

Roztok Grignardova činidla se připraví jako v přikladu 1 reakcí 35,8 g 4-bromtetrahydrothiopyranu s 14,6 g hořčíku ve směsi 70 ml etheru a 30 ml tetrahydrofuranu, zředí se 200 ml tetrahydrofuranu a po ochlazení na 3 °C se během 60 min přikape za míchání roztok 21,4 g 9,10-dihydrobenzo ('4,5) cyklohepta (1,2-b) thiofen-4-onu v 65 ml tetrahydrofuranu. Teplota se udržuje při 3 až 5 °C. Směs se potom míchá 30 min při teplotě místnosti a ponechá se přes noc v chladničce. Druhý den se rozloží nalitím do míchané směsi 75 g chloridu amonného,

200 ml vody, 300 g ledu a 200 ml benzenu. Nezreagovaný hořčík se odsaje a vodná vrstva filtrátu se extrahuje benzenem. Spojené benzenové fáze se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se směsí síranu sodného a síranu hořečnatého a odpaří se za sníženého tlaku.

Zbytek (38,4 g směsi) se chromatografuje na sloupci 500 g silikagelu. Směsmi benzenu a petroletheru se stoupajícím obsahem benzenu se eluují méně polární vedlejší produkty a samotným benzenem se potom vymyje 11,9 g (38 %) žádaného 4-(4-tetrahydrothiopyranyl)-S, 10-dihydro-4H-benzo(4,5)cyklohepta(l,2-b)thiofen-4-olu, který krystaluje z benzenu a v čistém stavu taje při 189 až 191 °C.

K roztoku 7,3 g thionylchloridu ve 40 ml dichlormethanu se při teplotě -10 až -3 °C přikape za míchání během 50 min roztok 8,6 g předešlé látky a 14,6 g pyridinu ve 130 ml dichlormethanu.

Směs se míchá ještě 2 h při 0 až 5 °C a za míchání se přidá roztok 30 g kyseliny vinné ve 150 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vodná se extrahuje dichlormethanem, spojené dichlormethanové fáze se promyjí vodou, 2% roztokem hydroxidu sodného a vysuší se směsí síranu sodného a síranu hořeěnatého. Odpařením za sníženého tlaku získaný zbytek (9,9 g) se chromatografuje na sloupci 150 g silikagelu. Již prvními frakcemi benzenu se vymyje 6,3 g (78 %) žádaného 4-(10,11-dihydrobenzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-yliden)tetrahydrothiopyranu, který krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a v čistém stavu taje při 139 až 141 °C

K roztoku 3,6 g této látky ve směsi 18 ml benzenu a 50 ml nitromethanu se přidá 17 g roetyljodidu a směs ee ponechá při teplotě místnosti 5 anů v klidu. Potom se vyloučený krystalický produkt odsaje, promyje benzenem a vysuší ve vakuu. Získá se 4,8 g (90 %) žádaného konečného produktu vzorce (X, X » CI^), který taje při 167,5 až 170 °C.

Příklad3 l-metyl-4-(10-oxo-9,10-dihydro~4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-yliden)tetrahydrothiopyraniumjodid (I, X - CO).

Jako v předešlých příkladech se připraví Grignardovo činidlo reakcí 41,9 g 4-bromtetrahydrothiopyranu se 17,1 g hořčíku ve směsi 85 ml etheru a 110 ml tetrahydrofuranu, zředí se 200 ml tetrahydrofuranu a po ochlazení na 5 °C se za míchání během 30 min po částech přidá 24,2 g 10-methoxybenzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-onu; teplota se udržuje mezi 5 a 10 °C. Reakčni směs se potom ponechá lh v klidu bez chlazení a přes noc se ponechá v chladničce. Rozloží se nalitím do směsi 80 g chloridu amonného, 200 ml vody a 300 g ledu.

Za míchání se přidá 300 ml benzenu. Nezreagovaný hořčík se odstraní odsátím, z filtrátu se oddělí benzenová vrstva, vodná se extrahuje benzenem, benzenové fáze se spojí, promyjí 100 ml vody, vysuší se směsí síranu sodného a síranu hořečnatého a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek (44,1 g směsi) se chromatografuje na sloupci 500 g silikagelu. Elucí směsí benzenu a petroletheru se odstraní méně polární vedlejší proudukty a samotným benzenem se vymyje 28,4 g surového produktu, který se překrystaluje ze 70 ml benzenu. Získá se 21,8 g (27 %) čistého žádaného 4-(4-tetrahydrothiopyranyl,-10-methoxy-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b) thiofen-4-olu, který taje při 208 až 210 °C.

Směs 80 ml kyseliny chlorovodíkové, 200 ml dioxánu a 21,8 g předešlé látky se za míchání vaří 1,5 h pod zpětným chladičem a potom se nalije do 800 ml vody. Produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se směsí síranu sodného a síranu hořečnatého a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 150 ml benzenu, přidá se 40 g silikagelu a směs se odpaří ve vakuu do sucha. Pevná látka, která představuje zakotvenou směs na silikagelu, se nanese na sloupec 280 g silikagelu. Sloupec se vymývá nejprve směsí benzenu a petroletheru, což vede k odstranění malého množství méně polárních příměsí a Bamotným benzenem se eluuje 10,1 g (51 %) téměř čistého 4-(10-oxo-9,10-dihydro-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-yliden)tetrahydroťhiopyranu, který po rekrystalisaci ze směsi benzenu a hexanu taje při 196 až 199 °C.

Předešlý produkt (5,5 g) se rozpustí za tepla v 55 ml benzenu, po ochlazení se přidá 40 ml methanolu a 12,5 g metyljodidu. Směs se ponechá v klidu 4 dny při laboratorní teplotě. Odsátím, promytím benzenem a vysušením ve vakuu se získá 5,1 g žádaného konečného produktu vzorce (I, X » Co), t.t. 195 až 199 °C.

Claims (1)

1. PREDMET VYNALEZU

   Thienotricyklické 4-substituované l-methyltetrahydrothiopyraniumjodidy .obecného vzorce I ve kterém X znáči -S-, -GHj- nebo -C0-.