CS259633B1 - Způsob výroby 7-hydroxy-4-methyUcumarinu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 7-hydroxy-4-methylkumarinu reakcí resorcinu s acetoctanem ethylnatým v prostředí směsi konc. kyseliny sírové s ethanolem nebo s kyselinou octovou.

Description

Vynález se týká způsobu výroby čistého 7-hydroxy-4-methylkumarinu, který je znám v odborné literatuře pod generickým názvem hymecromon. 7-Hydroxy-4-methylkumarín vykazuje na zvířatech i u lidí významné spasmolytické účinky na žlučové cesty, rychle se vstřebává po perorálním podání a má rychlý nástup účinku. Je účinnou složkou cholereticky účinných léčiv, používaných zvláště při léčení spazmů žlučových cest. Příprava 7-hydroxy-4-methylkumarinu v čistotě požadované pro farmaceutické použití má tedy značný význam pro farmaceutický průmysl.

Příprava 7-hydroxy-4-methylkumarinu kondenzací resorcinu s acetoctanem ethylnatým v koncentrované kyselině sírové byla popsána již v r. 1883 H. v. Pechmannem a C. Duisbergem [Chem. Ber. 16, 2 119 (1883)1 v práci zabývající se obecným postupem pro přípravu derivátů kumarinu. Prakticky shodný postup vypracovali A. Russel a J. R. Frye [Org. Synthesis, Coll. Vol. III., 282 (1955)). Podle tohoto postupu se přikape roztok 2 molů resorcinu ve 2 molech acetoctanu ethylnatého za chlazení na 10 °C. Po ponechání reakční směsi v klidu při teplotě místnosti 12 až 24 hod. se 7-hydroxy-4-methylkumarin izoluje nalitím reakční směsi do přebytku drceného ledu a odsátím vyloučené pevné látky. Čistí se převedením do vodného roztoku ve formě své sodné soli, okyselením roztoku a odsátím. Takto přečištěný produkt se krystaluje z 95% vodného ethanolu a má teplotu tání 185 °C. Kyselinu sírovou používanou v technicky nevhodných velkých množstvích pro provedení reakce resorcinu s acetooctanem ethylnatým s úspěchem nahradil J. Koo (Chem. Ind. 1955, 445) kyselinou polyfosforečnou. Tentýž cíl sledovali zřejmě i S. S. Israelstam a E. Barris (Chem. Ind. 1958, 1430), kteří kondenzaci resorcinu s acetoctanem ethylnatým katalyzovali malým množstvím kyseliny sírové nebo polyfosforečné. Použití kyselých iontoměničů při této kondenzaci popsali E. V. O. John a S. S. Israelstam [J. Org. Chem. 26, 240 (1961) j. Použití dalších kondenzačních činidel, fosfortrichloridu, fosfonylchloridu, oxidu fosforečného, chloridu hlinitého, chloridu zinečnatého, bromu, jódu apod. popsali V. M. Thakor a A. B. Acharya [J. Indián Chem. Soc. 48, 499 (1971)].

Po laboratorním ověření prakticky všech popsaných postupů pro přípravu 7-hydroxy-4-methylkumarinu bylo zjištěno, že v literatuře uvedené výtěžky se vztahují k produktu z hlediska čistoty nevhodnému pro farmaceutické použití. Z ekonomického hlediska je bezesporu nejvýhodnějším kondenzačním činidlem pro reakci resorcinu s acetoctanem ethylnatým koncentrovaná kyselina sírová. Reprodukcí citovaných postupů, při kterých původně používané velké množství koncentrované kyseliny sírové (1 000 ml na 1 mol resorcinu) bylo sníženo až na množství katalytické, bylo zjištěno, že snížení množství použité konc. kyseliny sírové vede v těchto případech ke snížení výtěžku 7-hydroxy-4-methylkumarinu a kondenzaci je nutné provádět za zvýšené teploty 70 až 120 ^CČ.

Tyto nevýhody řeší postup, který je podstatou předloženého vynálezu, při kterém se část konc. kyseliny sírové použité při kondenzaci resorcinu s acetoctanem ethylnatým nahradí vhodným, s vodou mísitelným rozpouštědlem, s výhodou ethanolem nebo kyselinou octovou. Použití směsi konc. kyseliny sírové s ethanolem nebo s kyselinou octovou pro provedení reakce resorcinu s acetoctanem ethylnatým přináší kromě významného snížení množství používané konc. kyseliny sírové též snížení viskozity reakční směsi a tím její snadnější zpracování, provedení reakce při teplotě 0 až 50 ° Celsia během 1 až 7 hod. a v neposlední řadě snadnější odsávání krystalického produktu vyloučeného po neředění reakční směsí vodou, vodným ethanolem nebo zředěnou kyselinou octovou. Produkt lze v tomto případě čistit běžnou krystalizací. Reakce resorcinu s acetoctanem ethylnatým se podle vynálezu provádí buď tak, že se roztok 1 molu resorcinu v 1 molu acetoctanu ethylnatého přikape do míchané směsi 100 až 200 ml konc. kyseliny sírové s 50 až 200 ml ethanolu nebo kyseliny octové při teplotě směsi 0 až 50 °C, nebo se roztok 1 molu resorcinu v 1 molu acetoctanu ethylnatého zředěný 50 až 200 ml ethanolu nebo kyseliny octové přikape za míchání ke 100 až 200 ml konc. kyseliny sírové a v obou případech se reakční směs míchá při teplotě 0 až 50°C 1 až 7 hod. Po skončené reakci se produkt izoluje nalitím reakční směsi za míchání do přebytku vody nebo vodného ethanolu, například 30%. Vykrystalovaný produkt se po odsátí a promytí čistí krystalizací, například z methanolu nebo z asi 70% kyseliny octové. Takto připravený produkt má čistotu dostatečnou pro farmaceutické použití.

Podrobnosti způsobu přípravy 7-hydroxy-4-methyIkumarinu podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Ke 100 ml ethanolu vychlazeného na teplotu 0 až 10 °C se za míchání a chlazení na 0 až 10 °C přikape během 30 minut 200 ml konc. kyseliny sírové. K této směsi se během 1,5 hod. za míchání a chlazení na 0 až 10 ^CC přikape roztok 110,1 g resorcinu ve 130,1 g acetoctanu ethylnatého, připravený zahřátím směsi obou složek do úplného rozpuštění resorcinu (asi na 50 °C) a ochlazením na 20 °C. Reakční směs se míchá hodinu při 0 až 10 °C. Po skončení vnějšího chlazení se teplota reakční směsi zvýší během asi 30 minut na 20 °C a při této teplotě se směs míchá ještě 4 hod. Za míchání a chlazení na asi 20 °C se ke směsi přikape směs 100 ml ethanolu a 320 ml destilované vody. Po dalším míchání 30 minut se vyloučená krystalická látka odsaje, rozmíchá se se 150 ml ethanolu a po odsátí se promyje třikrát 100 ml vody. Získá se 135 g surového 7-hydroxy-4-methylkumarinu. Po dvojnásobné krystalizací z 1200 ml methanolu se získá 89 g (50,5 %) produktu s teplotou tání 188 až 190 ^CC. Zpracováním matečných louhů z obou krystalizací oddestilováním methanolu za sníženého tlaku na objem odparku asi 100 ml a odsátím vyloučené krystalické látky se získá 49 g produktu, který po dvojnásobném překrystalování z 500 ml methanolu poskytne dalších 28,2 g čistého 7-hydroxy-4-methylkumarinu s teplotou tání 188 až 190 °C. Celkový výtěžek čistého, pro farmaceutické účely použitelného 7-hydroxy-4-methylkumarinu je 117,2 g (66,5 %).

Příklad 2

K 5 ml kyseliny octové se za míchání a chlazení vodou přikape 12 ml koncentrované kyseliny sírové. K této směsi se během 2 hod. za míchání přikape roztok 11,5 g technického resorcinu ve 13 g acetoctanu ethylnatého, připravený zahřátím směsi obou složek do úplného rozpuštění resorcinu (asi na 50° Celsia] a ochlazením na 20 °C. Během přikapávání se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí 45 až 50 °C. Při téže teplotě se směs míchá ještě 1 hod. Ke směsi ochlazené na 20 °C se za míchání a chlazení vodou přikape během asi 30 minut 25 ml destilované vody. Po míchání 1 až 2 hod. při 20 ^CC se vyloučený produkt odsaje a promyje zředěnou kyselinou octovou (2,5 ml kyseliny octové a 10 ml vody) a 200 ml vody. Vlhký surový produkt (25,5 g s obsahem vody 38 proč.) se rozpustí zahříváním v 90 ml 70% kyseliny octové, roztok se za tepla zfiltruje s 0,7 g aktivního uhlí a z filtrátu se ponechá vykrystalovat produkt během asi 16 hod. při 5 °C. Produkt se odsaje, promyje 10 ml 70% kyseliny octové a 150 ml vody (destilované). Získá se 12,6 g (71,6 %) pro farmaceutické účely použitelného 7-hydroxy-4-methylkumarinu s teplotou tání 188 až 190 °C.

Příklad 3

K roztoku 110,1 g resorcinu ve 130,1 g acetoctanu ethylnatého, připravenému zahřátím směsi obou složek na asi 50 °C a ochlazením na 20 °C, se přidá 100 ml kyseliny octové a výsledný roztok se přikape za míchání během 1,5 hod. k 200 ml konc. kyseliny sírové ochlazené na 5 °C. Během přikapávání se teplota reakční směsi udržuje chlazením na 5 ^CC. Reakční směs se míchá ještě 1 hod. při 5 °C a 3 hod. při 20 °C. Za míchání a chlazení na 20 °C se ke směsi přikape 500 ml destilované vody a po míchání 15 minut se vykrystalovaný produkt odsaje a promyje 1 000 ml destilované vody. Po vysušení se získá 183 g surového produktu, který se čistí krystalizací z methanolu nebo zředěné kyseliny octové jako v předchozích příkladech nebo se nejprve důkladně rozmíchá s 900 ml methanolu a produkt získaný odsátím a promytím 75 ml methanolu se překrystaluje z 1 300 ml methanolu. Získá se 121,5 g (68,9 %] čistého 7-hvdroxy-4-methylkumarinu s teplotou tání 188 až 190 °C.

Claims (2)

1. přeďmeτ

   1. Způsob výroby 7-hydroxy-4-methylkumarinu reakcí resorcinu s acetoctanem ethylnatým za přítomnosti kyseliny sírové jako kondenzačního činidla, vyznačující se tím, že se reakce provádí v prostředí směsi koncentrované kyseliny sírové s ethanolem nebo s kyselinou octovou.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako reakční prostředí pro reakci 1 molu resorcinu s 1 molem acetoctanu ethylnatého použije směs 100 až 200 ml konc. kyseliny sírové s 50 až 200 ml ethanolu nebo kyseliny octové a reakce se provádí při teplotě 0 až 50 °C po dobu 1 až 7 hodin.