CS259379B1 - Method of 1h-1-tetrazolylacetic acid preparation - Google Patents
Method of 1h-1-tetrazolylacetic acid preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS259379B1 CS259379B1 CS863019A CS301986A CS259379B1 CS 259379 B1 CS259379 B1 CS 259379B1 CS 863019 A CS863019 A CS 863019A CS 301986 A CS301986 A CS 301986A CS 259379 B1 CS259379 B1 CS 259379B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- reaction mixture
- glycine
- tetrazolylacetic
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 12
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 7
- -1 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000006424 Flood reaction Methods 0.000 description 1
- 240000008669 Hedera helix Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GITYHABFLSRTGR-UHFFFAOYSA-N cyano(ethoxy)borinic acid Chemical compound C(C)OB(O)C#N GITYHABFLSRTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002912 waste gas Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
2593793
Vynález sa týká sposobu přípravy kyseli-ny ΙΗ-1-tetrazolyloctovej, ktorá sa používána přípravu 7-[ (lH-tetrazol-l-yl)-acetami-do ] -3-[ (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl) -tiome-tyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny, ktoráslúži ako polosyntetické cefalosporínové an-tibiotikum so širokým spektrom účinku pro-ti gram-pozitívnym a gram-negatívnym bak-tériám (viz čs. AO č. 239 416, 245 077, 242 274).
Zlúčenina sa vyrába viacerými postupmi: 1. Alkyláciou lH-l-tetrazolu brómoctanometylnatým a nasledovnou alkalickou hyd-rolýzou odděleného izomérneho ΙΗ-1-te-trazolyloctanu etylnatého, [Can. J. Chem. 47, 813 (1969) a U. S. 3 468 874 (1969)]. 2. Diazotáciou 5-amíno-l-(lH-tetrazolyl) oc-tové] kyseliny a nasledovnou redukciouvzniknutého· diazóniového produktu, [Ja-pan. 7135, 742 (1971)]. 3. 1,3-Dipolárnou cykloadičnou reakciou a-zidu sodného, alebo draselného s glycí-nom a ortomravčanom etylnatým v ky-selině octovej, [Japan 7 247 031 (1972)a Ger. Offen. 2 147 023 (1973)]. 4. 1,3-Dipolárnou cykloadičnou reakciou a-zoimidu, alebo azidu sodného s etyleste-rom glycínu a ortomravčanom etylnatýmv kyselme octovej a nasledovnou kyslouhydrolýzou vzniknutého etylesteru kyse-liny lH-l-tetrazolyloctovej, [Ger. Offen. 2 348 802 (1975) a U. S. 3 767 667 (1973) ]. 5. Reakciou glycínu, ortomravčanu etylna-tého a NaNHNHNH2, [Fr. 2 153 772(1973*)]. 6. Reakciou azidooctanu etylnatého a kya-nomravčanu etylnatého a nasledovnouhydrolýzou vzniknutého aduktu, [Ger.
Offen. 2 340 409 (1974) a U. S. 3 962 272(1976)]. 7. Formyláciou etylesteru glycínu, nasledov-nou úpravou formylderivátu na odpove-dajúci izokyanát, jeho cyklizáciou s azi- 4 dom sodným a hydrolýzou vzniknutéhoetylesteru kyseliny ΙΗ-1-tetrazolyloctove],[Ger. Offen. 2 500 840 (1975)]. 8. Desulfurizáciou 5-merkapto-l-(lH-tetra-zolyl) octové] kyseliny, [Jpn. Kokai KohoTokkyo JP 59 48 469 (1984)].
Za doteraz najvhodnejší sposob přípravykyseliny lH-l-tetrazolyloctove] sa považujesposob č. 3 [Japan. 72 47 031 (1972) a Ger.Offen. 2 147 023 (1973)]. Podlá týchto pa-tentov sa zlúčenina připravuje jednostup-ňovou syntézou z poměrně lacných a do-stupných surovin, ako sú ortomravčan etyl-natý (EOF), glycín (Gl) a azid sodný (AS)v kyselině octovej při teplote 80 °C behom2 hodin.
Spůsob přípravy zlúčeniny podl'a citova-ných patentov má z híadiska priemyselné-ho využitia niekolko vážných nevýhod.
Predovšetkým nevhodný poměr molár-nych dielov reagujúcich látok (EOF : Gl :: AS = 1 : 1,1 : 1,2) má za následok a) zníženie výtažku kyseliny lH-l-tetrazo-lyloctovej, b) sťaženie izolácie kyseliny ΙΗ-1-tetrazo-lyloctovej a c) produkciu odpadných vod a plynov, kto-ré sú znečistěné nezreagovaným azo-imidom (přibližné 30 % z molárnehomnožstva azidu sodného vloženého doreakcie), čo má velmi nepriaznivý vplyvna životné prostredie.
Mechanizmus reakcie přípravy kyselinylH-l-tetrazolyloctovej z ortomravčanu etyl-natého, glycínu a azidu sodného v kyseliněoctovej nie je v citovaných patentoch uvád-zaný. Pravděpodobně v podmienkach reak-cie reaguje přednostně ortomravčan etyl-natý s glycínom za vzniku nestabilného e-tyl-N-glycylformimidátu (HOOC—CH2—N=—CH—OEt), ktorý ďalej reaguje s azido-vým iónom za vzniku azido N-glycylformi-midátu (HOOC—CH2—-N==CH—N3) a tentosa cyklizuje kyselinou chlorovodíkovou nakyselinu ΙΗ-1-tetrazolyloctovú podlá násle-dovně] schémy: 259379 5
CH(OEtb + HOOC CLI, NIL--------> HOOC—CLU— N=CH—OEt + 2 EtOH cí-hco2h HOOC—CHjf— N=GH—OEí + Nj,-Na+--------- HOOC—CH,—N=CH—N3~.Na+ + EtO"
CHsCO2H HC1
HOOC—CH2—N=CH—N3-—Na+ + EtO~-----> HOOC—CH2—Te + NaCl -I- EtOH
CH3CO2H
N--N
II II
Te = || N \N/ V literatúre [J. Org. Chem. 28, 11.03 (1963)] je známe, že dva moly alWatickehoaminu reagujú s 1 mólom ortomravčanu e-tylnatého v kyselině octové] pri zvýšenejteplote za vzniku odpovedajúceho N,N‘-di-alkylformamidínu podlá nasledovnej sché-my. Medziproduktom tejto reakcie je příslušný nestabilný etyl N-alkylformamiďát,ako produkt reakcie 1 molu aminu a 1 mó-lu ortomravčanu etylnatého. HC(OEt)3 + R—NH2----->
----> R—N=CH—OEt + 2 EtOH R—N—CH—OEt + R—NH2--------->
----> R—N=CH—NH—R -l· EtOH
Podobné a] glycín (2 moly) reaguje s or-tomravčanom etylnatým (1 mól) v kyseli-ně octovej pri zvýšenej teplote (60 až Γ00stupňov Celzia) podlá bore uvedenej sché-my za vzniku N,N‘-diglycyrformamidínu(HOOC~CH2—N=CH—NH—CH2—COOH)vo výťažkoch okolo 95 pričom néstabil-ným medziproduktom reakcie je pravděpo-dobné etyl N-glycylíormimidát (HOOC——CH2—N=CH—OEt) ako produkt reakcie1 molu glycínu a 1 molu ortomravčanu e-tylnatého. Z hoře uvedeného vyplývá, že v reákč-ných podmienkách přípravy kyseliny ΪΗ-1--tetrazolylociovej prebieha kenkurenčnáreakcia vzniku N,N‘-dig-lycylformamidíhu,Tento nežiadúci priebeh konkurenčnej re-akcie možno potlačil změnou poměru mo-lárnych dielov reagujůcich látok EOF, G1a AE z povodných 1 : 1,1 : 1,2 na 2 : 1 : 1a tak zabezpečit a) zvýšenie výtažku kyseliny lH-1-tetrazo-lyloctovej o 20 °/o, b) zjednodušenie izolácie kyseliny lH-l-te-trazolyloctovej a c) zníženie množstva nezreagovaného jedo-vatého azoimidu.
Praktické zjednodušenie izolácie kyselinyIH-l-tetrazolyloctovej spočívá v nasledcv-nom zdůvodnění:
Izolácla kyseliny IH-l-tetrazolyloctovejpedía citovaných vynálezov je založená nazahuštění reakčnej zmesi do sucha a na na-sledovnej viacnásobnej veíkoobjemovej ex-trakcii kyseliny IH-l-tetrazolyloctovej dovriaceho octahu etylnatého.
Tento spůsob izolácie možno použit lenpri malých labofatórnych pokusoch, ktoréneprevyšujů navážku 0/25 molu glycínu. Po-lopfevádžkoVé 10 m.lárné pokusy v skleně-ných duplikátoroch preukázali nevhodnosttohto sposohu izolácie a výťažnosť kyselinyIH-l-tetrazolyloctovej sa znížila až o 30 %oproti výsledkom laboratórnych pokusov.Keďže masivně smaltované aparatúry sa natuto reakciu neodpo-rúčajú použit z bez-pečnostných dovodov (možnost vzniku vý-bušného azidu kovu z uvolněného azoimi-du a kovověj zliaťiny pod připadne po-ruše-njm smaltom) je citovanými patentami na-vrhovaný sposob přípravy a izolácie 1H-1--tetrazolyloctovej kyseliny pre priemyselnévýrobně podmienky nevhodný.
Uvedená změna pomerov molárnych die-lov reagujůcich látok EOF : Cl : As = 2 : : 1 : 1 mólu viedla ku zvýšeniu výtažku ky-seliny IH-l-tetrazOlyloctovej z povodných70 na 90 °/o; percentuálny výtažok zlúče-niny je uvedený na prvá kryštalizáciu su-rového produktu. Čistota surového produk-tu stúpla po úpravě molárnych pomerov na-toíko, že po zahuštěni reakčnej zmesi dosucha bolo možné extrakciu do vriaceho e-tylacetátu vynechat a suro-vú kyselinu 1H--1-tetřazolyloctovú priamo krystalizovat zvody. 259379 8
Dalším nedastatkom citovaných patentovchrániacich přípravu zlúčeniny podlá spó-sobu č. 3 je nedostatočné množstvo koncen-trované] kyseliny chlorovodíkové]' přidanédo reakčnej zmesi na cyklizáciu azido N-gly-cylformamidínu na kyselinu ΙΗ-1-tetrazo-lyloctovú. Uvedené molárne množstvo kon-centrované] HC1 oproti molárnemu množ-stvu glycínu vloženému do reakcie je ne-dostatočné. Reakčnú zmes je třeba okysliťvždy aspoň jednomolárnym nadbytkemkoncentrované]' kyseliny chlorovodíkové] o-proti molárnemu množstvu glycínu vlože-nému do reakcie, pretože 1 mól kyselinychlorovodíkové] viaže volné sodíkové iónyz azidu sodného a druhý mól je potřebnýna samotnú cyklizáciu lineárneho medzi-produktu na konečnú kyselinu ΙΗ-1-tetrazo-lyloctovú. Podl'a citovaných patentov nie jemožné lH-l-tetrazolyloctovú kyselinu při-pravil, pretože uvádzané přidané množstvokyseliny chlorovodíkové] představuje lenpolovičně množstvo potřebné k úspěšnémuukončeniu reakcie.
Uvedená změna molárnych pomerov rea-gujúcich látok má za následok zvýšenie kon-verzie reakcie, a preto je a] množstvo ne-zreagovaného jedovatého azoimidu men-šie, odpovedajúce maximálně 10 % molár-neho množstva azidu sodného vloženého doreakcie. Toto množstvo je možné ešte zní-žiť přidáním vodného roztoku dusitanu sod-ného do reakčnej zmesi.
Uvedené nedostatky odstraňuje spůsobpřípravy kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej re-akciou ortomravčanu etylnatého, azidu sod-ného a glycínu v kyselině octovej pri tep-lotě 60 až 100 °C po dobu 1 až 4 h podlávynálezu, ktorého podstata spočívá v tom,že 1 až 3 molárne diely ortomravčanu etyl-natého reagujú s 1 molárnym dielom glycí-nu a 1 molárnym dielom azidu sodného. Po-tom sa reakčná zmes okyslí silnou anor-ganickou kyselinou zo skupiny kyselin síro-vá, fosforečná, bromovodíková, výhodnékoncentrovaná kyselina chlorovodíková, pri-čom množstvo kyseliny je aspoň v 1 molár-nom nadbytku k použitému glycínu. Po u-končení reakcie sa odstráni nezreagovanýazoimid prídavkom vodného roztoku dusi-tanu sodného, ochladená reakčná zmes sapřefiltruje a filtrát odpaří do sucha. Získa-ný odparek sa rozpustí v minimálnom množ-stve vody, přečistí sa aktívnym uhlím, vod-ný filtrát sa ponechá kryštalizovať pri tep-lotě 5 až 10 °C po dobu 1 dňa a získaný su-rový produkt sa prekryštalizuje z octanuetylnatého, alebo kyseliny octovej, s výho-dou z vody.
Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak,že do primeranej reakčnej nádoby s miešad-lom, teplomerom a spatným chladičom sanašaržujú v nasledovnom poradí 2 molár-ne diely ortomravčanu etylnatého, 1 molár-ny diel glycínu, 1 molárny diel azidu sodné-ho a primerané množstvo kyseliny octovej.Vzápátí sa heterogénna reakčná zmes zo- hreje na teplotu 60 až 100 °C, s výhodou 80stupňov Celzia a pri tejto teplote sa udržu-je až do ukončenia reakcie. Pri reakčnejteplote 80 °C je optimálna reakčná doba 2hodiny. V priebehu reakcie sa reakčná zmesmění na homogénnu, postupné tmavne aždosiahne tmavé hnedočervené zafarbenie.Po ukončení reakcie sa zmes ochladí na 10až 30 °C, s výhodou na 25 °C a okyslí sasilnou minerálnou kyselinou, s výhodou 2molárnymi dielmi koncentrovanej kyselinychlorovodíkovej. Týmto okyslením sa ukon-čí syntéza lH-l-tetrazolyloctovej kyseliny.
Na zníženie obsahu volného nezreagova-ného azoimidu, ktorý vznikol z nezreagova-ného zbytku azidu sodného sa ku okyslenejreakčnej zmesi ochladenej na 20 až 25 °Cpřidá nasýtený vodný roztok obsahujúci 0,15molárneho dielu dusitanu sodného pod hla-dinu reakčnej zmesi tak, aby teplota zmesinevystúpila nad 45 °C. Vodný roztok dusita-nu sa přidá pomaly, aby zmes nevykypelaod uvolňujúcich sa plynov dusíka a jehooxidov. Tým sa zabezpečí zníženie koncen-trácie azoimidu v reakčnej zmesi na 0,1 až0,5 g/liter.
Reakčná zmes sa potom ochladí aspoň na30 °C a pevné anorganické látky sa odfil-trujú. Získaný červený filtrát sa pri zníže-nom tlaku zahustí do sucha. Důsledné od-stránenie kyseliny octovej je důležité. Tma-vočervený olejovitý destilačný zvyšok sa prizvýšenej teplote s výhodou pri 90 až 95 yCrozpustí v minimálnom množstve vody, vý-hodné v 0,1 litra vody pri 1 molárnej na-vážke- glycínu. Ku vzniknutému roztoku sapřidá aktivně uhlie a celá zmes sa mieša1/2 až 1 h pri teplote 70 až 100 °C, s výho-dou 3/4 h pri 90 °C.
Povarený roztok sa přefiltruje za horúca,pretože pri pomalej filtrácii sposobenej prí-tomnosťou velkého množstva aktívneho* uh-lia by mohlo* dochádzať ku kryštalizácii ky-seliny ΙΗ-l-tetrazolyloctovej na filtri. Chlad-nutím filtrátu dochádza ku kryštalizácii ky-seliny ΙΗ-l-tetrazolyloctovej, ktorá pokra-čuje ešte 1 deň pri teplote 0 až 25 °C, s vý-hodou pri 5 až 10 °C. Rozdrvením kryštalic-kej masy a nasledovnou filtráciou sa získáhnedožltá kryštalická kyselina v 85 až 90 %--nom výtažku. Nasledovnou 86 %-nou re-kryštalizáciou z minimálneho množstva vo-dy sa získá 73 až 77,5 %-ný výťažok svet-ložltej kryštalickej lH-l-tetrazolyloctovejkyseliny.
Pri rekryštalizácii kyseliny IH-l-tetrazo-lyloctovej je vhodné v horúcom filtráte ini-ciovat sklenou tyčinkou kryštalizáciu, abylátka krystalizovala v drobnokryštalickejformě a nevytvárala velké monokryštalic-ké formy, ktoré sa ťažko sušia, a tým spó-sobujú ťažkosti pri nasledovných N-acylač-ných reakciach s derivátmi 7-amínocefalc-sporánovej kyseliny.
Po ukončení kryštalizácie sa kyselina 111- -1-tetrazolyloctová odfiltruje a na filtri před- 259379 10 suší bez premývania vodou, čím sa zabrá-ni zníženiu výťažku. Kyselina sa potom do-suší volné na vzduchu a neskor pri teplo-tě 30 až 50 °C, s výhodou pri 50 °C a tlaku1,733 kPa behom 2 až 4 hodin, s výhodoubehom 3 hodin.
Filtrát po odfiltrovaní rekryštalizovanejkyseliny je vhodné zahustit na třetinový ob-jem a izolovat druhý kryštál v 5 %-nomvýťažku, resp. tieto filtráty zlievať a ne-skCr ich spoločne spracovať buď zahuště-ním na třetinový objem, alebo rekryštalizá-ciou monokryštalických foriem kyseliny,ktoré vznikli volným odpařováním vody zmatečných lúhov. Matečné lúhy je vhodnéodkládat aj po druhej kryštalizácii, čím sastraty kyseliny znižujú minimálně. Přidáním dusitanu sodného k reakčnejzmesi sa přítomný azoimid neodstráni cel-kom, a preto pri procese výroby kyselinytřeba počítat s priebežnou likvidáciou azo-imidu. Z uvedeného důvodu je vhodné u-miestiť aparatúru do uzavretého digestoraso silným odťahom a skrápáním odtahova-ného vzduchu v zriedenom vodnom roztokudusitanu sodného, alebo hydroxidu sodné-ho.
Digestórium je vhodné konstruovat tak,aby v případe havárie (rozbitie aparatúrya podobné) reakčná zmes nevytiekla z di-gestořů, ale ostala v záchytnej váni, odkial'sa dá spatné vniesť do reakcie a zvyšokzlikvidovat roztokom kyslého uhličitanu sod-ného a hydroxidu sodného.
Akékotvek manipulovanie v digestoře jevhodné robit v gumených rukaviciach a snasadenou plynovou maskou s filtrom nakyslé plyny. Ďalej je predmet vynálezu opísaný na prí-kladoch, ktoré bližšie opisujú niektoré mož-nosti přípravy a čistenia kyseliny ΙΗ-1-te-trazolyloctovej bez toho, že by sa len natieto obmedzoval. Příklad 1
Zmes 66,80 ml (0,4 molu) ortomravčanuetylnatého, 15,01 g (0,2 molu) glycínu a13,00 (0,2 molu) azidu sodného v 100 mlkyseliny octovej sa zahrieva za miešania2 h pri 80 °C.
Reakčná zmes sa potom ochladí na 20 CCa pomaly sa prileje 40 ml koncentrovanejkyseliny chlorovodíkovej. Teplota vzápátívystúpi na 35 °C.
Okyslená reakčná zmes sa znovu ochla-dí na 20 °C a potom sa pomaly prikvapká-va pod hladinu reakčnej zmesi roztok 5,52gramov (0,08 molu) dusitanu sodného v 12,2 ml vody tak, aby teplota nevystúpi-la nad 30 až 35 °C.
Po přidaní dusitanového roztoku sa re-akčná zmes přefiltruje a filtračný koláč sapremyje 15 ml kyseliny octovej. Získanýfiltrát sa zahustí na rotačnej odparke dosucha behom 2 hodin, v konečnej fáze zvriaceho vodného kúpefa.
Este k horúcemu destilačnému zvyšku,vážiacemu okolo 25 g sa prileje 16 ml vo-dy. V tomto malom objeme vody sa zvyšokrozpustí v priebehu 10 minútového mieša-nia pri teplote 90 °C. Ku vzniknutému čier-nemu roztoku sa prisype 1,0 g aktívnehouhlia a celá zmes sa mieša ešte 1/2 h vovriacom vodnom kúpeli. Nasledovnou filtrá-ciou a premytím filtračného* koláča 2-krát2 ml vody sa získá tmavohnědý roztok, vktorom sa po vychladnutí na 25 °C iniciujeskleněnou tyčinkou kryštalizácia kyselinyIH-l-tetrazolyloctovej. Kryštalizácia pokra-čuje ešte jeden deň pri teplote 5 až 10 °C.Rozdrvením kryštalickej masy, filtráciou anasledovným vysušením produktu sa získá22,0 g (85 %) hnedožltej kryštalickej kyse-liny. Táto sa ešte raz prekryštalizuje z 20mililitrov vody a získá sa 19,0 g (73 %)svetložltej kyseliny IH-l-tetrazolyloctovej. Příklad 2
Zmes 5 1 (30 mólov) ortomravčanu etyl-natého, 1,127 kg (15 mólov) glycínu a 0,975kilogramov (15 mólov) azidu sodného v 7,5 1 kyseliny octovej sa zahrieva za inten-zívneho miešania 2 h pri 80 °C v 20 1 skle-nenom duplikátore.
Reakčná zmes sa potom ochladí na 25 °Obehom 1/2 h a pri neprerušenom chladenía neustálom miešaní sa k nej prilejú 3 1koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.Teplota reakčnej zmesi vystúpi na 35 až40 °C, znovu sa ochladí na 20 CC a potomsa pomaly přidá pod hladinu reakčnej zme-si roztok 0,207 kg (3 mólov) dusitanu sod-ného1 v 0,465 1 vody tak, aby teplota nevy-stúpila nad 35 °C.
Ked teplota reakčnej zmesi klesne na 30stupňov Celzia, vákuovo sa pretiahne do zá-sobného 20 1 skleněného kotlíka, z kteréhosa postupné vypúšťa a zároveň filtruje naporcelánovom Biichnerovom lieviku o mi-nimálnom priemere 35 cm do zberného 20 1skleněného kotlíka. Filtračný koláč sa pre-myje ešte 0,75 1 kyseliny octovej.
Takto získaný červený filtrát reakčnejzmesi sa vákuovo pretiahne do 25 1 skle-něného kotlíka hruškovitého tvaru opatře-ného miešadlom a výhřevným hadom sia-hajúcim až na dno kotlá. V priebehu nasledujúcej 4 h destilácii zazníženého tlaku sa odstraní z filtrátu re-akčnej zmesi kyselina octová a ostatně pr-chajúce zložky. Destilácia sa zahájí na vo-dokrúžkovej, alebo parovodnej výveve pritlaku 17,331 kPa a dokončí na olejovej vý-veve pri tlaku 3,333 kPa. Teplota zahušťo-vaného filtrátu sa postupné upravuje z 25na 90 °C. Odtiahnutie kyseliny octovej jedostatočné, keď z kondenzačnej aparatúry(s priemerom zábrusov 45 mm) kondenzu-je behom 1 minúty maximálně 20 až 25 kva-piek kyseliny octovej. Pri odpařovaní po-sledného litra rozpúšťadla sa vylučuje z
Claims (1)
- 233379 11 destilačného olejovitého zvyšku, ktorý vy-hrieva už len jedna spirála výhřevného ha-da, kryštalická kyselina lH-l-tetrazolylec-tová. Ešte k horúcemu destilačného zvyšku,vážiacemu okolo 1,875 kg sa priieje 1,35 1vody, v ktorom sa zvyšok rozpustí v priebe-hu 15 min. miešania pri teploto 90 °G. Ku vzniknutému čiernemu roztoku sa pri-sype 1Ό0 g aktívneho uhlia a celá zmes samieša ešte 3/4 h pri 90 °C. Piovarený vodnýroztok kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej sapotom přefiltruje cez vyhrievaný antikoro-vý lievik a filtračný koláč sa premyje ešte15Θ ml horúcej vody. Získá sa tmavočerve-ný roztok, v ktorom sa po vychladnutí na25 °C vynutí třením kryštaiizácia kyselinyΙΗ-l-tetrazolyloctovej. Po jednodňovej kryš-talizácii pri 5 až 10 °C sa krystalická masarozdrví, přefiltruje a volné na vzduchu vy-suší. Získá sa 1,75 kg (90 %) kyseliny 1H-1--tetrazolyloctovej, ktorá sa prekryštalizujez 1,5 1 vody. PREDMET Spůsob přípravy kyseliny lH-l-tetrazolyl-octovej reakciou ortomravčanu etylnatého,glycínu a azidu scdného za teploty 60 až 100stupňov Celsia po dobu 1 až 4 h v kyseliněoctovej, vyznačujúci sa tým, že 1 až 3 mo-lárne diely ortomravčanu etylnatého rea-gujú s 1 molárnym dielom glycínu a 1 mo-lárnym dielom azidu sodného, potom sa re-akčná zmes okyslí silnou anorganickoukyselinou zo skupiny kyselin sírová, fos-forečná, bromovodíková, výhodné koncen-trovaná chlorovodíková, pričom množstvo 12 Výťažok 1,45 kg (75 %), t. t. 125 až 127stupňov Celzia. Elementární analýza: C3H4N',0.2 (m. h. 128,09 g.mór1) Π?θόρίδ. * 28,13 % C, 3,14 % H, 43,74 % N, 24,98 % O,Stanovené: 28,10 % C, 3,14 % H, 43,71 % N, 25,05 % O. Dodatok k příkladu 1: Elementárna analýza: C3H4NzA Teória: 28,13 % C, 3,14 % H, 43,74 % N, 24,98 % O,Stanovené: 28,08 % C, 3,11 % H, 43,79 % N, 25,01 % O.t. t. 125 až 127 °C. kyseliny je aspoň v 1 molárncm nadbytkuk použitému glycínu, potom sa odstráni ne-zreagovaný azoimid přídavkem vodnéhoroztoku dusitanu scdného, ochladená re*akčná zmes sa přefiltruje a filtrát odpa-ří dosucha, vzápatí sa odparek rozpustí vminim álnom ninožstve vcdy, přečistí aktív-nym uhlím a vodný filtrát sa ponechá krys-talizovat pri teplote 5 až 10 CC po dobu 1dňa a získaný surový produkt sa prekryš-talizuje z octanu etylnatého, alebo kyselinyoctovej, s výhodou z vody.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863019A CS259379B1 (en) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | Method of 1h-1-tetrazolylacetic acid preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863019A CS259379B1 (en) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | Method of 1h-1-tetrazolylacetic acid preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS301986A1 CS301986A1 (en) | 1988-03-15 |
| CS259379B1 true CS259379B1 (en) | 1988-10-14 |
Family
ID=5369055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863019A CS259379B1 (en) | 1986-04-25 | 1986-04-25 | Method of 1h-1-tetrazolylacetic acid preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS259379B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100344617C (zh) * | 2005-11-30 | 2007-10-24 | 浙江工业大学 | 一种四氮唑类化合物的化学合成方法 |
-
1986
- 1986-04-25 CS CS863019A patent/CS259379B1/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100344617C (zh) * | 2005-11-30 | 2007-10-24 | 浙江工业大学 | 一种四氮唑类化合物的化学合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS301986A1 (en) | 1988-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4358588A (en) | Process for preparing cephalosporanic acid compounds | |
| EP0269378A1 (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| SK93996A3 (en) | Preparing method of creatine or monohydrate of creatine | |
| US5869673A (en) | Process for 3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl) - benzaldehyde | |
| US7285678B2 (en) | Purification of 2-nitro-4-methylsulphonylbenzoic acid | |
| US5008394A (en) | Process for producing ebselen in highly pure form | |
| US6426418B1 (en) | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide | |
| AU2002249384A1 (en) | Purification of 2-nitro-4-methylsulphonylbenzoic acid | |
| CA2029314C (en) | Aqueous process for the preparation of 5-methyl-n-(aryl)- -1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonamides | |
| NO314257B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av en halogen-substituert aromatisk syre | |
| NO801400L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
| CS259379B1 (en) | Method of 1h-1-tetrazolylacetic acid preparation | |
| JPH0248548B2 (cs) | ||
| NO762625L (cs) | ||
| US4113733A (en) | Process for making 5-amino-1,2,3-thiadiazoles | |
| US3960856A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide | |
| JP5000645B2 (ja) | ３，４−ジクロロイソチアゾールカルボン酸の調製方法 | |
| CS272215B2 (en) | Method of 9-/-hydroxyethoxymethyl/guanine production | |
| US3956340A (en) | Process for the production of polyhalogenated nicotinic acids | |
| US4247693A (en) | Process for preparing 2,4,5,6-tetraaminopyrimidine sulfate | |
| EP0021644B1 (en) | A salt of 3-thienylmalonic acid and a process for the preparation of 3-thienylmalonic acid | |
| KR20020004957A (ko) | 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법 | |
| US5391804A (en) | Process for the preparation of mono-N-β-cyanoethylanilines | |
| KR900006556B1 (ko) | 2-구아니디노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4730056A (en) | Process for (1H)-isoindolin-1-one-3-carboxylic acid |