CS259379B1 - Sposob přípravy kyseliny ΙΗ-1-tetrazolyloctovej - Google Patents

Description

2593793

Vynález sa týká sposobu přípravy kyseli-ny ΙΗ-1-tetrazolyloctovej, ktorá sa používána přípravu 7-[ (lH-tetrazol-l-yl)-acetami-do ] -3-[ (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl) -tiome-tyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny, ktoráslúži ako polosyntetické cefalosporínové an-tibiotikum so širokým spektrom účinku pro-ti gram-pozitívnym a gram-negatívnym bak-tériám (viz čs. AO č. 239 416, 245 077, 242 274).

Zlúčenina sa vyrába viacerými postupmi: 1. Alkyláciou lH-l-tetrazolu brómoctanometylnatým a nasledovnou alkalickou hyd-rolýzou odděleného izomérneho ΙΗ-1-te-trazolyloctanu etylnatého, [Can. J. Chem. 47, 813 (1969) a U. S. 3 468 874 (1969)]. 2. Diazotáciou 5-amíno-l-(lH-tetrazolyl) oc-tové] kyseliny a nasledovnou redukciouvzniknutého· diazóniového produktu, [Ja-pan. 7135, 742 (1971)]. 3. 1,3-Dipolárnou cykloadičnou reakciou a-zidu sodného, alebo draselného s glycí-nom a ortomravčanom etylnatým v ky-selině octovej, [Japan 7 247 031 (1972)a Ger. Offen. 2 147 023 (1973)]. 4. 1,3-Dipolárnou cykloadičnou reakciou a-zoimidu, alebo azidu sodného s etyleste-rom glycínu a ortomravčanom etylnatýmv kyselme octovej a nasledovnou kyslouhydrolýzou vzniknutého etylesteru kyse-liny lH-l-tetrazolyloctovej, [Ger. Offen. 2 348 802 (1975) a U. S. 3 767 667 (1973) ]. 5. Reakciou glycínu, ortomravčanu etylna-tého a NaNHNHNH2, [Fr. 2 153 772(1973*)]. 6. Reakciou azidooctanu etylnatého a kya-nomravčanu etylnatého a nasledovnouhydrolýzou vzniknutého aduktu, [Ger.

Offen. 2 340 409 (1974) a U. S. 3 962 272(1976)]. 7. Formyláciou etylesteru glycínu, nasledov-nou úpravou formylderivátu na odpove-dajúci izokyanát, jeho cyklizáciou s azi- 4 dom sodným a hydrolýzou vzniknutéhoetylesteru kyseliny ΙΗ-1-tetrazolyloctove],[Ger. Offen. 2 500 840 (1975)]. 8. Desulfurizáciou 5-merkapto-l-(lH-tetra-zolyl) octové] kyseliny, [Jpn. Kokai KohoTokkyo JP 59 48 469 (1984)].

Za doteraz najvhodnejší sposob přípravykyseliny lH-l-tetrazolyloctove] sa považujesposob č. 3 [Japan. 72 47 031 (1972) a Ger.Offen. 2 147 023 (1973)]. Podlá týchto pa-tentov sa zlúčenina připravuje jednostup-ňovou syntézou z poměrně lacných a do-stupných surovin, ako sú ortomravčan etyl-natý (EOF), glycín (Gl) a azid sodný (AS)v kyselině octovej při teplote 80 °C behom2 hodin.

Spůsob přípravy zlúčeniny podl'a citova-ných patentov má z híadiska priemyselné-ho využitia niekolko vážných nevýhod.

Predovšetkým nevhodný poměr molár-nych dielov reagujúcich látok (EOF : Gl :: AS = 1 : 1,1 : 1,2) má za následok a) zníženie výtažku kyseliny lH-l-tetrazo-lyloctovej, b) sťaženie izolácie kyseliny ΙΗ-1-tetrazo-lyloctovej a c) produkciu odpadných vod a plynov, kto-ré sú znečistěné nezreagovaným azo-imidom (přibližné 30 % z molárnehomnožstva azidu sodného vloženého doreakcie), čo má velmi nepriaznivý vplyvna životné prostredie.

Mechanizmus reakcie přípravy kyselinylH-l-tetrazolyloctovej z ortomravčanu etyl-natého, glycínu a azidu sodného v kyseliněoctovej nie je v citovaných patentoch uvád-zaný. Pravděpodobně v podmienkach reak-cie reaguje přednostně ortomravčan etyl-natý s glycínom za vzniku nestabilného e-tyl-N-glycylformimidátu (HOOC—CH2—N=—CH—OEt), ktorý ďalej reaguje s azido-vým iónom za vzniku azido N-glycylformi-midátu (HOOC—CH2—-N==CH—N3) a tentosa cyklizuje kyselinou chlorovodíkovou nakyselinu ΙΗ-1-tetrazolyloctovú podlá násle-dovně] schémy: 259379 5

CH(OEtb + HOOC CLI, NIL--------> HOOC—CLU— N=CH—OEt + 2 EtOH cí-hco2h HOOC—CHjf— N=GH—OEí + Nj,-Na+--------- HOOC—CH,—N=CH—N3~.Na+ + EtO"

CHsCO2H HC1

HOOC—CH2—N=CH—N3-—Na+ + EtO~-----> HOOC—CH2—Te + NaCl -I- EtOH

CH3CO2H

N--N

II II

Te = || N \N/ V literatúre [J. Org. Chem. 28, 11.03 (1963)] je známe, že dva moly alWatickehoaminu reagujú s 1 mólom ortomravčanu e-tylnatého v kyselině octové] pri zvýšenejteplote za vzniku odpovedajúceho N,N‘-di-alkylformamidínu podlá nasledovnej sché-my. Medziproduktom tejto reakcie je příslušný nestabilný etyl N-alkylformamiďát,ako produkt reakcie 1 molu aminu a 1 mó-lu ortomravčanu etylnatého. HC(OEt)3 + R—NH2----->

----> R—N=CH—OEt + 2 EtOH R—N—CH—OEt + R—NH2--------->

----> R—N=CH—NH—R -l· EtOH

Podobné a] glycín (2 moly) reaguje s or-tomravčanom etylnatým (1 mól) v kyseli-ně octovej pri zvýšenej teplote (60 až Γ00stupňov Celzia) podlá bore uvedenej sché-my za vzniku N,N‘-diglycyrformamidínu(HOOC~CH2—N=CH—NH—CH2—COOH)vo výťažkoch okolo 95 pričom néstabil-ným medziproduktom reakcie je pravděpo-dobné etyl N-glycylíormimidát (HOOC——CH2—N=CH—OEt) ako produkt reakcie1 molu glycínu a 1 molu ortomravčanu e-tylnatého. Z hoře uvedeného vyplývá, že v reákč-ných podmienkách přípravy kyseliny ΪΗ-1--tetrazolylociovej prebieha kenkurenčnáreakcia vzniku N,N‘-dig-lycylformamidíhu,Tento nežiadúci priebeh konkurenčnej re-akcie možno potlačil změnou poměru mo-lárnych dielov reagujůcich látok EOF, G1a AE z povodných 1 : 1,1 : 1,2 na 2 : 1 : 1a tak zabezpečit a) zvýšenie výtažku kyseliny lH-1-tetrazo-lyloctovej o 20 °/o, b) zjednodušenie izolácie kyseliny lH-l-te-trazolyloctovej a c) zníženie množstva nezreagovaného jedo-vatého azoimidu.

Praktické zjednodušenie izolácie kyselinyIH-l-tetrazolyloctovej spočívá v nasledcv-nom zdůvodnění:

Izolácla kyseliny IH-l-tetrazolyloctovejpedía citovaných vynálezov je založená nazahuštění reakčnej zmesi do sucha a na na-sledovnej viacnásobnej veíkoobjemovej ex-trakcii kyseliny IH-l-tetrazolyloctovej dovriaceho octahu etylnatého.

Tento spůsob izolácie možno použit lenpri malých labofatórnych pokusoch, ktoréneprevyšujů navážku 0/25 molu glycínu. Po-lopfevádžkoVé 10 m.lárné pokusy v skleně-ných duplikátoroch preukázali nevhodnosttohto sposohu izolácie a výťažnosť kyselinyIH-l-tetrazolyloctovej sa znížila až o 30 %oproti výsledkom laboratórnych pokusov.Keďže masivně smaltované aparatúry sa natuto reakciu neodpo-rúčajú použit z bez-pečnostných dovodov (možnost vzniku vý-bušného azidu kovu z uvolněného azoimi-du a kovověj zliaťiny pod připadne po-ruše-njm smaltom) je citovanými patentami na-vrhovaný sposob přípravy a izolácie 1H-1--tetrazolyloctovej kyseliny pre priemyselnévýrobně podmienky nevhodný.

Uvedená změna pomerov molárnych die-lov reagujůcich látok EOF : Cl : As = 2 : : 1 : 1 mólu viedla ku zvýšeniu výtažku ky-seliny IH-l-tetrazOlyloctovej z povodných70 na 90 °/o; percentuálny výtažok zlúče-niny je uvedený na prvá kryštalizáciu su-rového produktu. Čistota surového produk-tu stúpla po úpravě molárnych pomerov na-toíko, že po zahuštěni reakčnej zmesi dosucha bolo možné extrakciu do vriaceho e-tylacetátu vynechat a suro-vú kyselinu 1H--1-tetřazolyloctovú priamo krystalizovat zvody. 259379 8

Dalším nedastatkom citovaných patentovchrániacich přípravu zlúčeniny podlá spó-sobu č. 3 je nedostatočné množstvo koncen-trované] kyseliny chlorovodíkové]' přidanédo reakčnej zmesi na cyklizáciu azido N-gly-cylformamidínu na kyselinu ΙΗ-1-tetrazo-lyloctovú. Uvedené molárne množstvo kon-centrované] HC1 oproti molárnemu množ-stvu glycínu vloženému do reakcie je ne-dostatočné. Reakčnú zmes je třeba okysliťvždy aspoň jednomolárnym nadbytkemkoncentrované]' kyseliny chlorovodíkové] o-proti molárnemu množstvu glycínu vlože-nému do reakcie, pretože 1 mól kyselinychlorovodíkové] viaže volné sodíkové iónyz azidu sodného a druhý mól je potřebnýna samotnú cyklizáciu lineárneho medzi-produktu na konečnú kyselinu ΙΗ-1-tetrazo-lyloctovú. Podl'a citovaných patentov nie jemožné lH-l-tetrazolyloctovú kyselinu při-pravil, pretože uvádzané přidané množstvokyseliny chlorovodíkové] představuje lenpolovičně množstvo potřebné k úspěšnémuukončeniu reakcie.

Uvedená změna molárnych pomerov rea-gujúcich látok má za následok zvýšenie kon-verzie reakcie, a preto je a] množstvo ne-zreagovaného jedovatého azoimidu men-šie, odpovedajúce maximálně 10 % molár-neho množstva azidu sodného vloženého doreakcie. Toto množstvo je možné ešte zní-žiť přidáním vodného roztoku dusitanu sod-ného do reakčnej zmesi.

Uvedené nedostatky odstraňuje spůsobpřípravy kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej re-akciou ortomravčanu etylnatého, azidu sod-ného a glycínu v kyselině octovej pri tep-lotě 60 až 100 °C po dobu 1 až 4 h podlávynálezu, ktorého podstata spočívá v tom,že 1 až 3 molárne diely ortomravčanu etyl-natého reagujú s 1 molárnym dielom glycí-nu a 1 molárnym dielom azidu sodného. Po-tom sa reakčná zmes okyslí silnou anor-ganickou kyselinou zo skupiny kyselin síro-vá, fosforečná, bromovodíková, výhodnékoncentrovaná kyselina chlorovodíková, pri-čom množstvo kyseliny je aspoň v 1 molár-nom nadbytku k použitému glycínu. Po u-končení reakcie sa odstráni nezreagovanýazoimid prídavkom vodného roztoku dusi-tanu sodného, ochladená reakčná zmes sapřefiltruje a filtrát odpaří do sucha. Získa-ný odparek sa rozpustí v minimálnom množ-stve vody, přečistí sa aktívnym uhlím, vod-ný filtrát sa ponechá kryštalizovať pri tep-lotě 5 až 10 °C po dobu 1 dňa a získaný su-rový produkt sa prekryštalizuje z octanuetylnatého, alebo kyseliny octovej, s výho-dou z vody.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak,že do primeranej reakčnej nádoby s miešad-lom, teplomerom a spatným chladičom sanašaržujú v nasledovnom poradí 2 molár-ne diely ortomravčanu etylnatého, 1 molár-ny diel glycínu, 1 molárny diel azidu sodné-ho a primerané množstvo kyseliny octovej.Vzápátí sa heterogénna reakčná zmes zo- hreje na teplotu 60 až 100 °C, s výhodou 80stupňov Celzia a pri tejto teplote sa udržu-je až do ukončenia reakcie. Pri reakčnejteplote 80 °C je optimálna reakčná doba 2hodiny. V priebehu reakcie sa reakčná zmesmění na homogénnu, postupné tmavne aždosiahne tmavé hnedočervené zafarbenie.Po ukončení reakcie sa zmes ochladí na 10až 30 °C, s výhodou na 25 °C a okyslí sasilnou minerálnou kyselinou, s výhodou 2molárnymi dielmi koncentrovanej kyselinychlorovodíkovej. Týmto okyslením sa ukon-čí syntéza lH-l-tetrazolyloctovej kyseliny.

Na zníženie obsahu volného nezreagova-ného azoimidu, ktorý vznikol z nezreagova-ného zbytku azidu sodného sa ku okyslenejreakčnej zmesi ochladenej na 20 až 25 °Cpřidá nasýtený vodný roztok obsahujúci 0,15molárneho dielu dusitanu sodného pod hla-dinu reakčnej zmesi tak, aby teplota zmesinevystúpila nad 45 °C. Vodný roztok dusita-nu sa přidá pomaly, aby zmes nevykypelaod uvolňujúcich sa plynov dusíka a jehooxidov. Tým sa zabezpečí zníženie koncen-trácie azoimidu v reakčnej zmesi na 0,1 až0,5 g/liter.

Reakčná zmes sa potom ochladí aspoň na30 °C a pevné anorganické látky sa odfil-trujú. Získaný červený filtrát sa pri zníže-nom tlaku zahustí do sucha. Důsledné od-stránenie kyseliny octovej je důležité. Tma-vočervený olejovitý destilačný zvyšok sa prizvýšenej teplote s výhodou pri 90 až 95 yCrozpustí v minimálnom množstve vody, vý-hodné v 0,1 litra vody pri 1 molárnej na-vážke- glycínu. Ku vzniknutému roztoku sapřidá aktivně uhlie a celá zmes sa mieša1/2 až 1 h pri teplote 70 až 100 °C, s výho-dou 3/4 h pri 90 °C.

Povarený roztok sa přefiltruje za horúca,pretože pri pomalej filtrácii sposobenej prí-tomnosťou velkého množstva aktívneho* uh-lia by mohlo* dochádzať ku kryštalizácii ky-seliny ΙΗ-l-tetrazolyloctovej na filtri. Chlad-nutím filtrátu dochádza ku kryštalizácii ky-seliny ΙΗ-l-tetrazolyloctovej, ktorá pokra-čuje ešte 1 deň pri teplote 0 až 25 °C, s vý-hodou pri 5 až 10 °C. Rozdrvením kryštalic-kej masy a nasledovnou filtráciou sa získáhnedožltá kryštalická kyselina v 85 až 90 %--nom výtažku. Nasledovnou 86 %-nou re-kryštalizáciou z minimálneho množstva vo-dy sa získá 73 až 77,5 %-ný výťažok svet-ložltej kryštalickej lH-l-tetrazolyloctovejkyseliny.

Pri rekryštalizácii kyseliny IH-l-tetrazo-lyloctovej je vhodné v horúcom filtráte ini-ciovat sklenou tyčinkou kryštalizáciu, abylátka krystalizovala v drobnokryštalickejformě a nevytvárala velké monokryštalic-ké formy, ktoré sa ťažko sušia, a tým spó-sobujú ťažkosti pri nasledovných N-acylač-ných reakciach s derivátmi 7-amínocefalc-sporánovej kyseliny.

Po ukončení kryštalizácie sa kyselina 111- -1-tetrazolyloctová odfiltruje a na filtri před- 259379 10 suší bez premývania vodou, čím sa zabrá-ni zníženiu výťažku. Kyselina sa potom do-suší volné na vzduchu a neskor pri teplo-tě 30 až 50 °C, s výhodou pri 50 °C a tlaku1,733 kPa behom 2 až 4 hodin, s výhodoubehom 3 hodin.

Filtrát po odfiltrovaní rekryštalizovanejkyseliny je vhodné zahustit na třetinový ob-jem a izolovat druhý kryštál v 5 %-nomvýťažku, resp. tieto filtráty zlievať a ne-skCr ich spoločne spracovať buď zahuště-ním na třetinový objem, alebo rekryštalizá-ciou monokryštalických foriem kyseliny,ktoré vznikli volným odpařováním vody zmatečných lúhov. Matečné lúhy je vhodnéodkládat aj po druhej kryštalizácii, čím sastraty kyseliny znižujú minimálně. Přidáním dusitanu sodného k reakčnejzmesi sa přítomný azoimid neodstráni cel-kom, a preto pri procese výroby kyselinytřeba počítat s priebežnou likvidáciou azo-imidu. Z uvedeného důvodu je vhodné u-miestiť aparatúru do uzavretého digestoraso silným odťahom a skrápáním odtahova-ného vzduchu v zriedenom vodnom roztokudusitanu sodného, alebo hydroxidu sodné-ho.

Digestórium je vhodné konstruovat tak,aby v případe havárie (rozbitie aparatúrya podobné) reakčná zmes nevytiekla z di-gestořů, ale ostala v záchytnej váni, odkial'sa dá spatné vniesť do reakcie a zvyšokzlikvidovat roztokom kyslého uhličitanu sod-ného a hydroxidu sodného.

Akékotvek manipulovanie v digestoře jevhodné robit v gumených rukaviciach a snasadenou plynovou maskou s filtrom nakyslé plyny. Ďalej je predmet vynálezu opísaný na prí-kladoch, ktoré bližšie opisujú niektoré mož-nosti přípravy a čistenia kyseliny ΙΗ-1-te-trazolyloctovej bez toho, že by sa len natieto obmedzoval. Příklad 1

Zmes 66,80 ml (0,4 molu) ortomravčanuetylnatého, 15,01 g (0,2 molu) glycínu a13,00 (0,2 molu) azidu sodného v 100 mlkyseliny octovej sa zahrieva za miešania2 h pri 80 °C.

Reakčná zmes sa potom ochladí na 20 CCa pomaly sa prileje 40 ml koncentrovanejkyseliny chlorovodíkovej. Teplota vzápátívystúpi na 35 °C.

Okyslená reakčná zmes sa znovu ochla-dí na 20 °C a potom sa pomaly prikvapká-va pod hladinu reakčnej zmesi roztok 5,52gramov (0,08 molu) dusitanu sodného v 12,2 ml vody tak, aby teplota nevystúpi-la nad 30 až 35 °C.

Po přidaní dusitanového roztoku sa re-akčná zmes přefiltruje a filtračný koláč sapremyje 15 ml kyseliny octovej. Získanýfiltrát sa zahustí na rotačnej odparke dosucha behom 2 hodin, v konečnej fáze zvriaceho vodného kúpefa.

Este k horúcemu destilačnému zvyšku,vážiacemu okolo 25 g sa prileje 16 ml vo-dy. V tomto malom objeme vody sa zvyšokrozpustí v priebehu 10 minútového mieša-nia pri teplote 90 °C. Ku vzniknutému čier-nemu roztoku sa prisype 1,0 g aktívnehouhlia a celá zmes sa mieša ešte 1/2 h vovriacom vodnom kúpeli. Nasledovnou filtrá-ciou a premytím filtračného* koláča 2-krát2 ml vody sa získá tmavohnědý roztok, vktorom sa po vychladnutí na 25 °C iniciujeskleněnou tyčinkou kryštalizácia kyselinyIH-l-tetrazolyloctovej. Kryštalizácia pokra-čuje ešte jeden deň pri teplote 5 až 10 °C.Rozdrvením kryštalickej masy, filtráciou anasledovným vysušením produktu sa získá22,0 g (85 %) hnedožltej kryštalickej kyse-liny. Táto sa ešte raz prekryštalizuje z 20mililitrov vody a získá sa 19,0 g (73 %)svetložltej kyseliny IH-l-tetrazolyloctovej. Příklad 2

Zmes 5 1 (30 mólov) ortomravčanu etyl-natého, 1,127 kg (15 mólov) glycínu a 0,975kilogramov (15 mólov) azidu sodného v 7,5 1 kyseliny octovej sa zahrieva za inten-zívneho miešania 2 h pri 80 °C v 20 1 skle-nenom duplikátore.

Reakčná zmes sa potom ochladí na 25 °Obehom 1/2 h a pri neprerušenom chladenía neustálom miešaní sa k nej prilejú 3 1koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.Teplota reakčnej zmesi vystúpi na 35 až40 °C, znovu sa ochladí na 20 CC a potomsa pomaly přidá pod hladinu reakčnej zme-si roztok 0,207 kg (3 mólov) dusitanu sod-ného1 v 0,465 1 vody tak, aby teplota nevy-stúpila nad 35 °C.

Ked teplota reakčnej zmesi klesne na 30stupňov Celzia, vákuovo sa pretiahne do zá-sobného 20 1 skleněného kotlíka, z kteréhosa postupné vypúšťa a zároveň filtruje naporcelánovom Biichnerovom lieviku o mi-nimálnom priemere 35 cm do zberného 20 1skleněného kotlíka. Filtračný koláč sa pre-myje ešte 0,75 1 kyseliny octovej.

Takto získaný červený filtrát reakčnejzmesi sa vákuovo pretiahne do 25 1 skle-něného kotlíka hruškovitého tvaru opatře-ného miešadlom a výhřevným hadom sia-hajúcim až na dno kotlá. V priebehu nasledujúcej 4 h destilácii zazníženého tlaku sa odstraní z filtrátu re-akčnej zmesi kyselina octová a ostatně pr-chajúce zložky. Destilácia sa zahájí na vo-dokrúžkovej, alebo parovodnej výveve pritlaku 17,331 kPa a dokončí na olejovej vý-veve pri tlaku 3,333 kPa. Teplota zahušťo-vaného filtrátu sa postupné upravuje z 25na 90 °C. Odtiahnutie kyseliny octovej jedostatočné, keď z kondenzačnej aparatúry(s priemerom zábrusov 45 mm) kondenzu-je behom 1 minúty maximálně 20 až 25 kva-piek kyseliny octovej. Pri odpařovaní po-sledného litra rozpúšťadla sa vylučuje z

Claims (1)

1. 233379 11 destilačného olejovitého zvyšku, ktorý vy-hrieva už len jedna spirála výhřevného ha-da, kryštalická kyselina lH-l-tetrazolylec-tová. Ešte k horúcemu destilačného zvyšku,vážiacemu okolo 1,875 kg sa priieje 1,35 1vody, v ktorom sa zvyšok rozpustí v priebe-hu 15 min. miešania pri teploto 90 °G. Ku vzniknutému čiernemu roztoku sa pri-sype 1Ό0 g aktívneho uhlia a celá zmes samieša ešte 3/4 h pri 90 °C. Piovarený vodnýroztok kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej sapotom přefiltruje cez vyhrievaný antikoro-vý lievik a filtračný koláč sa premyje ešte15Θ ml horúcej vody. Získá sa tmavočerve-ný roztok, v ktorom sa po vychladnutí na25 °C vynutí třením kryštaiizácia kyselinyΙΗ-l-tetrazolyloctovej. Po jednodňovej kryš-talizácii pri 5 až 10 °C sa krystalická masarozdrví, přefiltruje a volné na vzduchu vy-suší. Získá sa 1,75 kg (90 %) kyseliny 1H-1--tetrazolyloctovej, ktorá sa prekryštalizujez 1,5 1 vody. PREDMET Spůsob přípravy kyseliny lH-l-tetrazolyl-octovej reakciou ortomravčanu etylnatého,glycínu a azidu scdného za teploty 60 až 100stupňov Celsia po dobu 1 až 4 h v kyseliněoctovej, vyznačujúci sa tým, že 1 až 3 mo-lárne diely ortomravčanu etylnatého rea-gujú s 1 molárnym dielom glycínu a 1 mo-lárnym dielom azidu sodného, potom sa re-akčná zmes okyslí silnou anorganickoukyselinou zo skupiny kyselin sírová, fos-forečná, bromovodíková, výhodné koncen-trovaná chlorovodíková, pričom množstvo 12 Výťažok 1,45 kg (75 %), t. t. 125 až 127stupňov Celzia. Elementární analýza: C3H4N',0.2 (m. h. 128,09 g.mór1) Π?θόρίδ. * 28,13 % C, 3,14 % H, 43,74 % N, 24,98 % O,Stanovené: 28,10 % C, 3,14 % H, 43,71 % N, 25,05 % O. Dodatok k příkladu 1: Elementárna analýza: C3H4NzA Teória: 28,13 % C, 3,14 % H, 43,74 % N, 24,98 % O,Stanovené: 28,08 % C, 3,11 % H, 43,79 % N, 25,01 % O.t. t. 125 až 127 °C. kyseliny je aspoň v 1 molárncm nadbytkuk použitému glycínu, potom sa odstráni ne-zreagovaný azoimid přídavkem vodnéhoroztoku dusitanu scdného, ochladená re*akčná zmes sa přefiltruje a filtrát odpa-ří dosucha, vzápatí sa odparek rozpustí vminim álnom ninožstve vcdy, přečistí aktív-nym uhlím a vodný filtrát sa ponechá krys-talizovat pri teplote 5 až 10 CC po dobu 1dňa a získaný surový produkt sa prekryš-talizuje z octanu etylnatého, alebo kyselinyoctovej, s výhodou z vody.