CS258534B1 - Derivatives of valeronitrile and method of their preparation - Google Patents
Derivatives of valeronitrile and method of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS258534B1 CS258534B1 CS865462A CS546286A CS258534B1 CS 258534 B1 CS258534 B1 CS 258534B1 CS 865462 A CS865462 A CS 865462A CS 546286 A CS546286 A CS 546286A CS 258534 B1 CS258534 B1 CS 258534B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- isopropyl
- valeronitrile
- toluene
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical class CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,1-diethoxypropane Chemical compound CCOC(CCCl)OCC NXHONHDWVLPPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000008363 butyronitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 3
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- KNCCOVKGSTZPMD-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethoxy-2-phenyl-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical class CCOC(OCC)CCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 KNCCOVKGSTZPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DWAWDSVKAUWFHC-UHFFFAOYSA-N Emopamil Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC=C1 DWAWDSVKAUWFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 abstract 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical class N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 15
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WSTHECAEFYKCPL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-(2-methylphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1C WSTHECAEFYKCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- -1 tri-substituted phenyl Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BVCOJESIQPNOIF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CC#N BVCOJESIQPNOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDUIGAQXOMAGIP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1CC#N JDUIGAQXOMAGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DADDVNMBEZGTFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1C DADDVNMBEZGTFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJJOYLKIRJBKNO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylphenyl)acetonitrile Chemical compound CSC1=CC=CC=C1CC#N CJJOYLKIRJBKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- IHXDREHIVBDNGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=CC=CC=C1Cl IHXDREHIVBDNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- GTFUVNONPTVSIK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(2-methylphenyl)butanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=CC=CC=C1C GTFUVNONPTVSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYHMKGIVLYBEFY-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)methanol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1CO CYHMKGIVLYBEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAKXLOFPUFLDDK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC=C1CCl JAKXLOFPUFLDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZJDKLXZSIMYQN-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1CCl PZJDKLXZSIMYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- AFAQYPKKVGUPHG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=CC=CC=C1Br AFAQYPKKVGUPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXOBUGZMWSPKEA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1Br KXOBUGZMWSPKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAOYVNSJNBFYOM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1Br OAOYVNSJNBFYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZYKMGSRABUEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1Br DSZYKMGSRABUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVAGZBDOIMRNH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyphenyl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(C#N)C(C)C SNVAGZBDOIMRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGCPPOMAIBCQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(C(C)C)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QMGCPPOMAIBCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABXYSQFNQYPDY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyphenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C(CCC=O)(C#N)C(C)C BABXYSQFNQYPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCQIDHXOHVYHR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1Cl RGCQIDHXOHVYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCVMSFBOACNXOS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound O=CCCC(C(C)C)(C#N)C1=CC=CC=C1Cl HCVMSFBOACNXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNNRZYUVLTFNK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C#N)C(C)C JLNNRZYUVLTFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPBCHRAKAYXCBC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(CCC=O)(C#N)C(C)C ZPBCHRAKAYXCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXHIGUPSRDLHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylphenyl)-5-oxo-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(CCC=O)(C#N)C(C)C AFXHIGUPSRDLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UIHXWNRBUNCFCW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(2-methylsulfanylphenyl)butanenitrile Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(C#N)C(C)C UIHXWNRBUNCFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMWRCOLMDTBSC-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethoxy-2-(2-methylphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound CCOC(OCC)CCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1C XVMWRCOLMDTBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJFPXKETOZKHT-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-(2-methylsulfanylphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=CC=C1SC PNJFPXKETOZKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000740205 Homo sapiens Sal-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037204 Sal-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003748 coronary sinus Anatomy 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000036747 functional refractory period Effects 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů valeronitrilu obecného vzorce I
CN CHa i I 3
C-CH2CH2CH2N-CH2CH2 CH.
CH3
(I), ve kterém R značí ethyl, chlor, brom, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a methylthioskupinu, jejich edičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami a způsobu jejich přípravy.
V odborné i patentové literatuře bylo popsáno přes 100 derivátů valeronitrilu obecného vzorce X
m.
ve kterém Ar = топот, di- a trisubstituovaný fenyl, R^ = H, alkyl se 2 až 15 atomy uhlíku, aralkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl, R2 - H, methyl a Ar^ = H, mono-, di- a trisubstituovaný fenyl /Belg. pat. 615861 (chem. Abstr. 59, 13892 (19.63)); Ger. pat. 1 158 083 (Chem. Abstr. 60, 5403 (1964)); Neth. Appl. 6 610 730 (Chem. Abstr. 67, 53899 (1967)); Brit. pat.
192 625, 1 202 499 a 1 202 500; (Chem. Abstr. 74, 125215 (1971)); Ger. Offen. 2 059 985 a 2 059 923; US pat. 3 957 845 (Chem. Abstr. 85, 177096 (1976))? Eur. pat. Appl. EP 64158 (Chem. Abstr. 160 449, 98 (1983))? Ger. Offen. 3 121 766 (Chem. Abstr. 98, 107008 (1983))/. Z těchto látek se již řadu let používá při léčení ischemické choroby srdeční, některých srdečních arytmií a v poslední době i hypertenze látka vzorce X, v němž Ar = 3,4-dimethoxyfenyl, Rj = isopropyl, R2 = methyl, A = CH2CH2 a Ar^ *= 3,4-dimethoxyfenyl, známá v odborné literatuře pod generickým názvem verapamil a v posledních létech též methoxyderivát verapamilu gallopamil, který se liší svou strukturou od verapamilu jen tím, Ar ve vzorci X značí 3,4,5-trimethoxyfenyl, zbytek jeho molekuly je totožný s molekulou verapamilu.
Nové deriváty valeronitrilu obecného vzorce I se od známých derivátů valeronitrilu obecného vzorce X liší tím, Že substituent R na benzenovém jádře je v orto-polozei
Farmakologické hodnocení derivátů valeronitrilu obecného vzorce I, při kterém byla jejich biologická aktivita srovnávána s aktivitou klinicky užívaného verapamilu, přineslo řadu nadějných výsledků. Především jsou tyto látky výrazně méně jedovaté než verapamil při intravenózním podání v testu akutní toxicity na myších. Hodnoty jejich LD5q se pohybují mezi 20 až 40 mg/kg, zatímco pro verapamil byla v témže testu nalezena hodnota LD5Q 5 mg/kg. Další biologické účinky derivátů valeronitrilu obecného vzorce I byly hodnoceny jako na izolovaných orgánech tak na zvířatech. Antiarytmický účinek byl hodnocen na izólovaných elektricky stimulovaných králičích předsíních podle prodloužení funkční refrakterní periody. Negativně inotropní účinek byl hodnocen na izolovaných elektricky stimulovaných králičích předsíních sledováním redukce kontraktility vlivem stoupající koncentrace testované látky v živném médiu. Antikalciový účinek byl na izolovaných králičích předsíních hodnocen podle toho, jak testovaná látka blokovala vliv kalciových iontů na velikost kontrakcí. Antikalciový účinek na izólovaných králičích aortách byl hodnocen podle schopnosti testovaných látek blokovat kalciovými ionty vyvolané stahy. Antiarytmická aktivita byla testována u krys na experimentálních poruchách srdečního rytmu vyvolaných intravenózním podáním akonitinu, acety1cholinu a chloridu vápenatého. Prakticky ve všech testech vykazovaly deriváty valeronitrilu obecného vzorce I účinky, v některých případech srovnatelné nebo i vyšší než účinky verapamilu.
Nejvýhodnější farmakologické vlastnosti byly nalezeny u látky vzorce I, ve kterém R = = methyl. Tato látka pojmenovaná ve formě svého hydrochloridu názvem mepamil byla vybrána pro klinické hodnocení.
Mepamil vykazuje výrazný antikalciový účinek na izolovaných králičích předsíních. Antikalciový účinek je také zřejmý na izolovaném hladkém svalu stěny cévní. Zjištěná antikalciová -9-1 R
ED50 na izolovaných předsíních je 4.10 mol.ml a antikalciová ED5Q na aortách je 9,3.10 mol.ml 1. Na izolovaných králičích předsíních je antiarytmická ED-» 1,6.1θ”θ mol.ml”1 a
-8 -1 _g negativně inotropní ED50 1,2.10 mol.ml . Verapamil má negativně inotropní Εϋ^θ 3,6.10 mol.ml 1, vykazuje tedy výrazně vyšší negativně inotropní účinek. Mepamil v dávce 4,5 mg.kg”1
i.v. velmi výrazně zabraňuje poruchám srdečního rytmu po rychle nitrožilně podaném acetyl cholinu a fibrilaci srdečních komor po i.v. aplikaci СаС19. V pokusech -1 -1 anestesii snižuje mepamil podaný v dávkách 0,45 mg.kg. až 4,5 mg.kg na psech v celkové
i. v. systolický tlak krve (o 15 %) a zejména diastolický krevní tlak (až o 50 %) a tepovou frekvenci (až o 30 %) v závislosti na dávce. Verapamil v obdobných dávkách vykázal poklesy o něco výraznější, ale po dávkách nad 1 mg.kg 1 výrazně snižuje stažlivost myokardu a způsobuje atrioventrikulární blok. V pokusech na psech, ve kterých byl sledován průtok krve v koronárním sinu, zvyšuje mepamil po dávce 0,45 mg.kg”1 i.v. tento průtok (krátkodobě až o 90 %). V pokusech na bdělých opicích má mepamil po orální dávce 45 mg.kg”1 p.o. mírný hypotenzní účinek u těch opic, které měly vyšší výchozí hodnoty tlaku. Po nitrožilní aplikaci 4,5 mg.kg”1 je u opic krátkodobý pokles systolického i diastolického tlaku krve a snížení tepové frekvence. Podobné účinky má verapamil. Na DOCA hypertenzních krysách vykázal mepamil po dávce 45 mg.kg”1
p.o. hypotenzní účinek. V testu akutní toxicity na myších je LD_„ mepamilu po i.v. podání
-1 -1 -i mg.kg a po p.o. podání 620 mg.kg . verapamilu po iv.v podání je 5 mg.kg . Při čtyřtýdenní zkoušce toxocity na krysách v dávce 25 a 100 mg.kg 1 denně nebyly nalezeny žádné závažné rozdíly ve srovnání s kontrolními zvířaty.
Uvedené výsledky jsou dobrým předpokladem pro možnost klinického použití derivátů valeronitrilu obecného vzorce I ve stejných indikacích jako u verapamilu, tj. při léčení ischemické choroby srdeční, některých srdečních arytmií a případně hypertenze, přičemž lze předpokládat při srovnání s verapamilem vyšší bezpečnost aplikace zvláště vzhledem к nižší toxicitě a nízkému negativně inotropnímu účinku látek podle vynálezu.
Pro klinické použití lze deriváty valeronitrilu obecného vzorce I převádět na vhodné aplikační lékové formy, například tobolky, tablety, dražé, injekce, spreje nebo transdermálně působící náplasti.
Příprava derivátů valeronitrilu obecného vzorce Ϊ vychází z o-substituovaných benzylkyanidů, které jsou převážně známé látky. Příprava nového 2-brombenzylkyanidu, 2-methylthiobenzylkyanidu a 2-butoxybenzylkyanidu z příslušných o-substituovaných benzylalkoholů nebo bénzylchloridů je popsána v příkladech provedení. o-Substituované benzylkyanidy se alkylují isopropylbromidem za přítomnosti natriumamidu ve vhodném organickém rozpouštědle, například v ethylenglykoldimethyletheru, za vzniku derivátů butyronitrilu obecného vzorce II
(II) , ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I. Alkylace se provádí přikapáním roztoku o-substituovaného benzylkyanidu v ethylenglykoldimethyletheru ke směsi suspenze natriumamidu v toluenu a ethylenglykoldimethyletheru za chlazení pod 10 °C, mícháním směsi při teplotě místnosti do dokončení metalace a přikapáním roztoku isopropylbromidu v ethylenglykoldimethyletheru, přičemž se teplota reakční směsi udržuje chlazením pod 10 °C. Alkylace se dokončí mícháním směsi při teplotě místnosti asi 5 h. Produkt se izoluje rozmícháním reakční směsi s přebytkem vody a vytřepáním do vhodného rozpouštědla nemísitelného s vodou, například do benzenu nebo toluenu a oddestilováním rozpouštědla. Čistí se destilací za sníženého tlaku.
Deriváty butyronitrilu obecného vzorce II se v dalším stupni alkylují 3,3-diethoxypropyl-chl chloridem v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla za vzniku acetálů obecného vzorce III
CN ,OC2H5 с-сн2сн2сн^ oc*hs ch3 чсн3 (Iix>, ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I. Jako inertní rozpouštědlo se mohou použít aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, dimethylformamid nebo výševroucí ethery, například ethylenglykoldimethylether. Jako alkalické kondenzační Činidlo lze použít například natriumhydrid nebo natriumamid. S výhodou se alkylace provádí přikapáním suspenze natriumamidu v toluenu к vroucímu roztoku derivátu butyronitrilu obecného, vzorce II a 3,3-diethoxypropylchloridu v bezvodém toluenu a zahříváním reakční směsi к varu po dobu 4 až 10 h. Získaný acetál obecného vzorce III se izoluje rozmícháním ochlazené reakční směsi s vodou, oddělením toluenové vrstvy a oddestilováním toluenu. Surový produkt se čistí destilací za sníženého tlaku.
-ch2ch2ch=o (IV),
Acetály obecného vzorce III se v dalším stupni převádějí kysele katalýzovanou hydrolýzou na aldehydy obecného vzorce IV
R
CH CH3 чсн3 ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I.
Hydrolýza se může provádět například ve směsi vody a acetonu nebo ve vlhkém etheru za přítomnosti katalytického množství anorganické kyseliny, například kyseliny sírové nebo chlorovodíkové, nebo organické kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, trifluoroctové nebo šťavelové, při teplotě do 50 °C po dobu 2 až 10 h. S výhodou se hydrolýza provádí zahříváním míchané směsi acetálu obecného vzorce III a dihydrátu kyseliny šťavelové v acetonu na teplotu 30 až 40 °C 3 až 5 h. Aldehyd obecného vzorce IV se izoluje neutralizací kyseliny šťavelové vodným roztokem uhličitanu draselného, odsátím vyloučeného oxalátu draselného, oddestilováním acetonu, rozmícháním odparku s vodóu a vhodným s vodou nemísitelným rozpouštědlem, například etherem, a oddestilováním rozpouštědla z odděleného roztoku. Takto získané surové aldehydy obecného vzorce IV se mohou použít v dalším stupni syntézy bez čištění.
Surové aldehydy obecného vzorce IV se v závěrečném stupni syntézy použijí к reduktivní alkylaci komerčně dostupného N-methylhomoveratrylaminu za vzniku derivátů valeronitrilu obecného vzorce I. Reduktivní alkylace se může provádět bud hydrogenací roztoku aldehydu obecného vzorce IV a N-methylhomoveratrylaminu v nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku za použití oxidu platičitého nebo paladia na vhodném nosiči, například na aktivním uhlí, při teplotě 20 až 40 °C, nebo za použití kyseliny mravenčí jako redukčního činidla ve vhodném organickém rozpouštědle, například v benzenu nebo toluenu, nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, chloroformu, ethylacetátu nebo vodném dimethylformamidu, při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi. S výhodou se reduktivní alkylace provádí zahříváním směsi aldehydu obecného vzorce IV, N-methylhomoveratrylaminu a 90% kyseliny mravenčí v toluenu к varu do skončení vývinu oxidu uhličitého. Produkt obecného vzorce I se izoluje z ochlazené reakční směsi vytřepáním do zředěné kyseliny sírové nebo chlorovodíkové, alkalizací odděleného vodného roztoku například roztokem hydroxidu sodného, vytřepáním vyloučené olejovité báze do vhodného organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, například do ben5 zenu, toluenu, etheru, chloroformu nebo dichlormethanu, a oddestilováním rozpouštědla. Takto získané báze obecného vzorce I se mohou převádět neutralizací anorganickými a organickými kyselinami na adiční soli.
Podrobnosti způsobu přípravy dervitáů valeronitrilu obecného vzorce I a meziproduktů jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Přikladl *
2-brombenzylkyanid
Směs 89,3 g oxidu fosforečného a 67,4 g o-bromfenylacetamidu se důkladně rozmíchá a za sníženého tlaku (asi 1,3 kPa) se zahříváním ze směsi vydestiluje surový produkt (53,3 g) . Rozpustí se ve 200 ml etheru, roztok se promyje vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného do neutrální reakce. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a oddestilování etheru se produkt předestiluje za sníženého tlaku. Získá se 49,5 g (80,2 %) 2-brombenzylkyanidu, t. varu 132 až 133 °C při 1,33 kPa, t. tání 20,5 °C.
Příklad 2
2-methylthiobenzylkyanid . К roztoku 33,3 g 2-methylthiobenzylalkoholu a 3,3 ml pyridinu v 230 ml bezvodého benzenu se za míchání a chlazení pod 15 °C přikape 46,6 g thionylchloridu. Reakční směs se za míchání zahřívá hodinu к varu, ochladí se a nalije do míchané směsi 50 g ledu a 100 ml vody. Po důkladném promíchání se benzenová vrstva oddělí, promyje studenou vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou do neutrální reakce. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a benzen se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 38,1 g surového 2-methylthiobenzylchloridu. Jeho roztok v 35 ml ethanolu se přikape za míchání к roztoku 13,5 g kyanidu sodného zahřívanému na vroucí vodní lázni během asi 40 minut. Směs se míchá a zahřívá к varu 4 h. Po ochlazení se přidá 480 ml vody a vyloučený olejovitý produkt se vytřepe do etheru. Etherový roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a ether se oddestiluje. Destilací odparku za sníženího tlaku se získá 22,7 g (64,4 %) 2-methylthiobenzylkyanidu, t. varu 88 až 89 °C při 26,6 Pa. .
Příklad3
2-butoxybenzylkyanid
К roztoku 5,3 g kyanidu sodného v 5 ml vody se za míchání a zahřívání na vroucí vodní lázni přikape během asi 40 minut roztok 2-butoxybenzylchloridu ve 14 ml ethanolu. Směs se zahřívá к varu 4 h. Po ochlazení se zředí 80 ml vody. Vyloučený tmavý produkt se vytřepe do etheru. Etherový roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a ether se oddestiluje. Frakcionací odparku za sníženého tlaku se získá 7,4 g (46,2 %) 2-butoxybenzylkyanidu, t. varu 140 až 142 °C při 0,78 kPa.
Příklad 4
2-(2-chlorfenyl)-3-methylbutyronitril
Ke směsi 17,9 g 50% suspenze natriumamidu v toluenu a 33 ml ethylenglykoldimethyletheru se přikape během 20 minut roztok 28,9 g 2-chlorbenzylkyanidu ve 40 ml ethylenglykoldimethyletheru za chlazení na 0 až 5 °C. Směs se pak míchá při teplotě místnosti (asi 20 °C) 3 h. Po ochlazení ledovou vodou se přikape za míchání roztok 30,6 g isopropylbromidu ve 24 ml ethylenglykoldimethyletheru během 15 minut, přičemž se teplota reakční směsi chlazením udržuje na asi 10 °C. Směs se míchá 30 minut při teplotě asi 15 °C a 5 h při teplotě místnosti б
(20 až 23 °С), rozmíchá se в 500 ml vody a produkt se vytřepe do benzenu. Benzenový roztok se promyje vodou, 4% roztokem hydroxidu sodného, opět vodou, 10% kyselinou sírovou a vodou do neutrální reakce. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a benzen se oddestiluje za sníženého tlaku. Destilací odparku se získá 33,6 g (91 %) 2-/2-chlorfenyl/-3-methylbutyronitrilu, t. varu 130 až 132 °C při 1,56 kPa.
Analogickým postupem se připraví:
2-(2-bromfenyl)-3-methylbutyronitril ve výtěžku 89 %, t. varu 135 °C při 1,3 kPa,
2-(2-methylthiofenyl)-3-methylbutyronitril ve výtěžku 67,2 %, t. varu 98 °C při 26,6 Pa,
2-(2-methoxyfenyl)-3-methylbutyronitril ve výtěžku 90 %, t. varu 129 áž 131 °C,
2-(2-butoxyfenyl)-3-methylbutyronitril ve výtěžku 74,7 %, t. varu 115 °C při 0,12 kPa a 2-(2-methylfenyl)-3-methylbutyronitril ve výtěžku 92 %, t. varu 112 až 114 °C při 0,53 0,53 kPa.
Příklad 5
5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-methylfenyl)valeronitril
К vroucímu roztoku 207,9 g 2-(2-methylfenyl)-3-methylbutyronitrilu a 154 g 86% 3,3-diethoxypropylchloridu v 1 250 ml bezvodého toluenu se za míchání přikape během asi 50 minut
107,7 g 50% suspenze natriumamidu v toluenu (53,8 g NaNH^). Směs se za míchání zahřívá к varu 6 h. К ochlazené směsi se za míchání přidá 300 ml vody, oddělí se toluenová vrstva a vodná vrstva se vytřepe toluenem. Spojené toluenové roztoky se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem sodným a toluen se oddestiluje za sníženého tlaku. Destilací odparku se získá 302,9 g (83,2 %) 5,5-diethoxy-2-isopropyl-2-(2-,methylfenyl)valeronitrilu, t. varu 102 až 104 °C při 4 Pa.
Analogickým postupem se připraví:
5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-chlorfenyl)valeronitril ve výtěžku 76,3 %, t. varu 101 °C při 2,66 Pa,
5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-bromfenyl)valeronitril ve výtěžku 67,9 %, t. varu 130 až 131 °C při 26,6 Pa,
5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-methylthiofenyl)valeronitril ve výtěžku 71,7 %, t. varu 122 °C při 4,0 Pa,
5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-methoxyfenyl)valeronitril ve výtěžku 60 %, t. varu 116 až 117 °C při 1,3 Pa a
5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-butoxyfenyl)valeronitril ve výtěžku 59 %, t. varu 132 °C při 6,7 Pa.
Příklad 6
2-(2-methylfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril
К roztoku 267 g 5,5-diethoxy-2-isopropyl-2-(2-methylfenyl)valeronitrilu v 2 000 ml acetonu se za míchání přidá roztok 121,7 g dihydrátu kyseliny Šťavelové v 730 ml vody a směs se za míchání zahřívá 4 h na teplotu 40 °C. Ochladí se a za chlazení do 5 °C se pH směsi upraví přidáním 50% vodného roztoku uhličitanu draselného na hodnotu 6 až 6,5. Vyloučený oxalát draselný se odsaje a promyje 500 ml acetonu. Z filtrátu se oddestiluje aceton za sníženého tlaku z lázně teplé asi 30 °C. Zbytek se rozmíchá se 600 ml vody a 500 ml etheru. Oddělená vodná vrstva se vytřepe dvakrát 300 ml etheru. Spojené etherové roztoky se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a ether se oddestiluje z lázně teplé asi 30 °C za sníženého tlaku, nakonec při tlaku 1,3 kPa. Získá se 203 g olejovitého surového aldehydu (obsah stanovený plynovou chromatografií 93,2 %), který se bez dalšího Čištění použije pro reduktivní alkylaci.
Analogickým postupem se připraví:
2- (2-chlorfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril/
2-(2-bromfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril,
2-(2-methoxyfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril,
2-(2-butoxyfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril a
2-(2-methylthiofenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril ve formě olejovitých odparků, v nichž se stanoví obsah plynovou chromatografii.
Příklad 7
2-isopropyl-2-(2-methylfenyl)-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril
Postup A
Směs 6,9 g surového 2-(2-methylfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitrilu (obsah 93,2 %), 5,9 g N-methylhomoveratrylaminu a 0,1 g oxidu platičitého ve 150 ml methanolu se třepe v hydrogenaČní láhvi ve vodíkové atmosféře do skončení spotřeby vodíku (asi 40 minut). Vyredukovaná platina se odsaje, promyje methanolem a z filtrátu se oddestiluje methanol za sníženého tlaku. К odparku se přidá 120 ml vody a 90 ml etheru a směs se po rozmíchání okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená vodná vrstva se vytřepe etherem a alkalizuje 4% vodným roztokem hydroxidu sodného. Vyloučená olejovitá báze se vytřepe do etheru. Etherový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a ether se oddestiluje. Získá se 11,2 g (91,4 %) olejovité báze produktu. Okyselením jejího roztoku ve směsi 30 ml etheru a 5 ml isopropylalkoholu roztokem chlorovodíku v etheru se připraví krystalický hydrochlorid. Čistý hydrochlorid má po krystalizací z isopropylalkoholu t. tání 159 až 161 °C.
Postup В
Směs 201,8 g 2-isopropyl-2-(2-methylfenyl)-5-oxovaleronitrilu (obsah 93 %) , 159,8 g N-methylhomoveratrylaminu a 44,25 g 90% kyseliny mravenčí v 1 200 ml toluenu se pozvolna vyhřeje za míchání к varu a udržuje ve varu do skončení vývinu oxidu uhličitého (asi 1 h). Po ochlazení se produkt vytřepe do zředěné kyseliny chlorovodíkové a vody. Spojené kyselé vodné roztoky se protřepou s etherem a alkalizují se vodným roztokem hydroxidu sodného. Vyloučená olejovitá báze produktu se vytřepe do etheru. Etherový roztok se protřepe s vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a ether se oddestiluje. Získá se 293 g (87,4 %) olejovité báze, která se způsobem uvedeným v postupu A převede na hydrochlorid. Získá se 313 g (85,7 %) hydrochloridu s t. tání 154 až 158 °C, který po krystalizací z isopropylalkoholu má t. tání 159 až 161 °C.
Analogickými postupy se připraví:
2-(2-chlorfenyl-2-isopropyl-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril ve výtěžku 77 % (postup A), jeho hydrochlorid má po krystalizací z isopropylalkoholu t. tání 162 až 164 °C,
2-(2-bromfenyl)-2-isopropyl-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril ve výtěžku 92 % (postup B), jehož hydrochlorid má po krystalizací z isopropylalkoholu t. tání 155 až 156 °C,
2-isorpopyl-2-(2-methoxyfenyl)-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril ve výtěžku 85 % (postup A), jehož hydrochlorid má po krystalizací z isopropylalkoholu t. tání 147 až 149 °C,
2-(2-butoxyfenyl)-2-isopropyl-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril ve výtěžku 80 % (postup A), t. varu 195 až 197 °C při 1,33 Pa, t. tání hydrogenfumarátu po krystalizací ze směsi isopropylalkoholu a etheru je 133 až 134 °C, a
2-isopropyl-2-(2-methylthiofenyl)-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril ve výtěžku 80 % (postup B) , jehož teplota varu je 201 až 203 °C při 2,7 Pa.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Deriváty valeronitrilu obecného vzorce I (I), ve kterém R značí methyl, chlor, brom, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a methylthioskupinu, a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými a Organickými kyselinami.
- 2. Způsob výroby derivátů valeronitrilu obecného vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se derivát butyronitrilu obecného vzorce IIR (ii), ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, alkyluje 3,3-diethoxypropylchloridem v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, získaný acetál obecného vzorce IIICN o | /OC2H5С-СНгСН2СН (III),I ^OC2H5 /CHXCH3 CH3 ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, se hydrolýzou katalýzovanou anorganickými nebo organickými kyselinami převádí na aldehyd obecného vzorce IV (IV) , ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, jímž se reduktivně alkyluje N-methylhomoveratrylamin za podmínek katalytické hydrogenace s použitím platinového nebo paladiového katalyzátoru v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo za použití kyseliny mravenčí jako redukčního činidla v organickém rozpouštědle, například v benzenu, toluenu, alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, chloroformu, ethylacetátu nebo vodném dimethylformamidu, při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi a izolovaná báze obecného vzorce I se převádí neutralizací farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl.
- 3. Způsob podle bodu 2.vyznačující se tím, že se alkylace derivátů butyronitrilu obecného vzorce II 3,3-diethoxypropylchloridem provádí v toluenu za přítomnosti natriumamidu při teplotě varu reakční směsi po dobu 4 až 10 h.
- 4. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se hydrolýza acetálů obecného vzorceSeverografia, n. p., MOSTCena 2,40 KčsIII provádí mícháním jejich roztoků ve vodném acetonu s dihydrátem kyseliny štavelové při teplotě 20 až 40 °C 2 až 10 h.
- 5. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se reduktivní alkylace N-methylhomoveratrylaminu aldehydy obecného vzorce IV provádí za použití 90% kyseliny mravenčí v toluenu při teplotě varu reakční směsi 1 až 2 h.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865462A CS258534B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Derivatives of valeronitrile and method of their preparation |
| JP62174016A JPS6330460A (ja) | 1986-07-18 | 1987-07-14 | ２−イソプロピル−２−フェニル−５−（ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）バレロニトリル誘導体 |
| EP87306319A EP0257768A1 (en) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | 2-Isopropyl-2-phenyl-5-(N-methyl-2-phenylethylamino)-valeronitrile derivatives and processes for their preparation |
| US07/074,801 US4847403A (en) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | 2-Isopropyl-2-(2-methylphenyl)-5-(N-methyl-N-homoveratrylamino)-valeronitrile and method for producing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865462A CS258534B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Derivatives of valeronitrile and method of their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS546286A1 CS546286A1 (en) | 1987-12-17 |
| CS258534B1 true CS258534B1 (en) | 1988-08-16 |
Family
ID=5399560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865462A CS258534B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Derivatives of valeronitrile and method of their preparation |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4847403A (cs) |
| EP (1) | EP0257768A1 (cs) |
| JP (1) | JPS6330460A (cs) |
| CS (1) | CS258534B1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5891261A (ja) * | 1981-11-27 | 1983-05-31 | 株式会社アイジ−技術研究所 | 外装構造 |
| IE904628A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-17 | Searle & Co | w-Amino-Ó-Phenylalkanonitrile Derivatives |
| US5162569A (en) * | 1989-12-21 | 1992-11-10 | G. D. Searle & Co. | Phenylacetonitrilealkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives |
| US5247119A (en) * | 1990-12-12 | 1993-09-21 | G. D. Searle & Co. | Phenylacetonitrilehydroxyalkylaminoalkyl-ortho-substituted aryl compounds as immunosuppressives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1154810B (de) * | 1961-04-01 | 1963-09-26 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
| DE3034221A1 (de) * | 1980-09-11 | 1982-04-22 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung basisch substituierter phenylacetonitrile |
| DE3144150A1 (de) * | 1981-04-10 | 1982-12-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4612329A (en) * | 1984-10-17 | 1986-09-16 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles |
-
1986
- 1986-07-18 CS CS865462A patent/CS258534B1/cs unknown
-
1987
- 1987-07-14 JP JP62174016A patent/JPS6330460A/ja active Pending
- 1987-07-17 US US07/074,801 patent/US4847403A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-17 EP EP87306319A patent/EP0257768A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6330460A (ja) | 1988-02-09 |
| CS546286A1 (en) | 1987-12-17 |
| EP0257768A1 (en) | 1988-03-02 |
| US4847403A (en) | 1989-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| PL116420B1 (en) | Process for preparing novel phthalazine derivatives | |
| IE77776B1 (en) | New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK156513B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-cyan-1,-omega-diphenyl-azaalkanderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer | |
| PT87361B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas | |
| CN111689914A (zh) | 一种具有1,2,4-三唑席夫碱的截短侧耳素衍生物及制备与应用 | |
| Atwal et al. | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects | |
| CS258534B1 (en) | Derivatives of valeronitrile and method of their preparation | |
| JPS6040422B2 (ja) | 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物 | |
| US3317545A (en) | [2-(2, 6-dimethylpiperidino)ethyl]guanidines and intermediates | |
| WO2003016313A1 (en) | New compounds for treating impotence | |
| EP0304271A2 (en) | Omega-arylsulphonamidoalkanoic acids for treatment of thromboxane medited diseases | |
| US3898224A (en) | 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds | |
| EP0157399A2 (en) | 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds | |
| CA1090334A (en) | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
| US5643947A (en) | ω-amino-α-phenylalkanonitrile derivatives | |
| JP4528304B2 (ja) | ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬又は診断薬としてのその使用及びそれらを含有する医薬 | |
| EP0103500B1 (fr) | Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 | |
| FR2571965A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la 4 h-dioxino-(4,5-c)-pyridine. | |
| EP1000012A1 (en) | Process for converting propargylic amine-n-oxides to enaminones | |
| EP0106860B1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US4833162A (en) | Substituted benzeneacetonitriles and their use as calcium channel blockers | |
| US3547974A (en) | Aromatic propylamino cyano compounds | |
| CY1554A (en) | 4-phenyl-dihydropyridine carboxylic acid derivatives |