CS258534B1

CS258534B1 - Derivatives of valeronitrile and method of their preparation

Info

Publication number: CS258534B1
Application number: CS865462A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Blaha; Ivan Rajsner; Ivan Helfert; Vaclav Trcka
Original assignee: Ludvik Blaha; Ivan Rajsner; Ivan Helfert; Vaclav Trcka
Priority date: 1986-07-18
Filing date: 1986-07-18
Publication date: 1988-08-16
Also published as: US4847403A; JPS6330460A; EP0257768A1; CS546286A1

Description

Vynález se týká derivátů valeronitrilu obecného vzorce I

CN CH_a i I ³

C-CH₂CH₂CH₂N-CH₂CH₂CH.

CH₃

(I), ve kterém R značí ethyl, chlor, brom, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a methylthioskupinu, jejich edičních solí s farmaceuticky vhodnými anorganickými a organickými kyselinami a způsobu jejich přípravy.

V odborné i patentové literatuře bylo popsáno přes 100 derivátů valeronitrilu obecného vzorce X

m.

ve kterém Ar = топот, di- a trisubstituovaný fenyl, R^ = H, alkyl se 2 až 15 atomy uhlíku, aralkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl, R₂ - H, methyl a Ar^ = H, mono-, di- a trisubstituovaný fenyl /Belg. pat. 615861 (chem. Abstr. 59, 13892 (19.63)); Ger. pat. 1 158 083 (Chem. Abstr. 60, 5403 (1964)); Neth. Appl. 6 610 730 (Chem. Abstr. 67, 53899 (1967)); Brit. pat.

192 625, 1 202 499 a 1 202 500; (Chem. Abstr. 74, 125215 (1971)); Ger. Offen. 2 059 985 a 2 059 923; US pat. 3 957 845 (Chem. Abstr. 85, 177096 (1976))? Eur. pat. Appl. EP 64158 (Chem. Abstr. 160 449, 98 (1983))? Ger. Offen. 3 121 766 (Chem. Abstr. 98, 107008 (1983))/. Z těchto látek se již řadu let používá při léčení ischemické choroby srdeční, některých srdečních arytmií a v poslední době i hypertenze látka vzorce X, v němž Ar = 3,4-dimethoxyfenyl, Rj = isopropyl, R₂ = methyl, A = CH₂CH₂ a Ar^ *= 3,4-dimethoxyfenyl, známá v odborné literatuře pod generickým názvem verapamil a v posledních létech též methoxyderivát verapamilu gallopamil, který se liší svou strukturou od verapamilu jen tím, Ar ve vzorci X značí 3,4,5-trimethoxyfenyl, zbytek jeho molekuly je totožný s molekulou verapamilu.

Nové deriváty valeronitrilu obecného vzorce I se od známých derivátů valeronitrilu obecného vzorce X liší tím, Že substituent R na benzenovém jádře je v orto-polozei

Farmakologické hodnocení derivátů valeronitrilu obecného vzorce I, při kterém byla jejich biologická aktivita srovnávána s aktivitou klinicky užívaného verapamilu, přineslo řadu nadějných výsledků. Především jsou tyto látky výrazně méně jedovaté než verapamil při intravenózním podání v testu akutní toxicity na myších. Hodnoty jejich LD₅q se pohybují mezi 20 až 40 mg/kg, zatímco pro verapamil byla v témže testu nalezena hodnota LD_5Q 5 mg/kg. Další biologické účinky derivátů valeronitrilu obecného vzorce I byly hodnoceny jako na izolovaných orgánech tak na zvířatech. Antiarytmický účinek byl hodnocen na izólovaných elektricky stimulovaných králičích předsíních podle prodloužení funkční refrakterní periody. Negativně inotropní účinek byl hodnocen na izolovaných elektricky stimulovaných králičích předsíních sledováním redukce kontraktility vlivem stoupající koncentrace testované látky v živném médiu. Antikalciový účinek byl na izolovaných králičích předsíních hodnocen podle toho, jak testovaná látka blokovala vliv kalciových iontů na velikost kontrakcí. Antikalciový účinek na izólovaných králičích aortách byl hodnocen podle schopnosti testovaných látek blokovat kalciovými ionty vyvolané stahy. Antiarytmická aktivita byla testována u krys na experimentálních poruchách srdečního rytmu vyvolaných intravenózním podáním akonitinu, acety1cholinu a chloridu vápenatého. Prakticky ve všech testech vykazovaly deriváty valeronitrilu obecného vzorce I účinky, v některých případech srovnatelné nebo i vyšší než účinky verapamilu.

Nejvýhodnější farmakologické vlastnosti byly nalezeny u látky vzorce I, ve kterém R = = methyl. Tato látka pojmenovaná ve formě svého hydrochloridu názvem mepamil byla vybrána pro klinické hodnocení.

Mepamil vykazuje výrazný antikalciový účinek na izolovaných králičích předsíních. Antikalciový účinek je také zřejmý na izolovaném hladkém svalu stěny cévní. Zjištěná antikalciová -9-1 R

ED₅₀ na izolovaných předsíních je 4.10 mol.ml a antikalciová ED_5Q na aortách je 9,3.10 mol.ml 1. Na izolovaných králičích předsíních je antiarytmická ED-» 1,6.1θ”θ mol.ml”¹ a

-8 -1 _g negativně inotropní ED₅₀ 1,2.10 mol.ml . Verapamil má negativně inotropní Εϋ^θ 3,6.10 mol.ml 1, vykazuje tedy výrazně vyšší negativně inotropní účinek. Mepamil v dávce 4,5 mg.kg”¹

i.v. velmi výrazně zabraňuje poruchám srdečního rytmu po rychle nitrožilně podaném acetyl cholinu a fibrilaci srdečních komor po i.v. aplikaci СаС1₉. V pokusech -1 -1 anestesii snižuje mepamil podaný v dávkách 0,45 mg.kg. až 4,5 mg.kg na psech v celkové

i. v. systolický tlak krve (o 15 %) a zejména diastolický krevní tlak (až o 50 %) a tepovou frekvenci (až o 30 %) v závislosti na dávce. Verapamil v obdobných dávkách vykázal poklesy o něco výraznější, ale po dávkách nad 1 mg.kg ¹ výrazně snižuje stažlivost myokardu a způsobuje atrioventrikulární blok. V pokusech na psech, ve kterých byl sledován průtok krve v koronárním sinu, zvyšuje mepamil po dávce 0,45 mg.kg”¹ i.v. tento průtok (krátkodobě až o 90 %). V pokusech na bdělých opicích má mepamil po orální dávce 45 mg.kg”¹ p.o. mírný hypotenzní účinek u těch opic, které měly vyšší výchozí hodnoty tlaku. Po nitrožilní aplikaci 4,5 mg.kg”¹je u opic krátkodobý pokles systolického i diastolického tlaku krve a snížení tepové frekvence. Podobné účinky má verapamil. Na DOCA hypertenzních krysách vykázal mepamil po dávce 45 mg.kg”¹

p.o. hypotenzní účinek. V testu akutní toxicity na myších je LD_„ mepamilu po i.v. podání

-1 -1 -i mg.kg a po p.o. podání 620 mg.kg . verapamilu po iv.v podání je 5 mg.kg . Při čtyřtýdenní zkoušce toxocity na krysách v dávce 25 a 100 mg.kg ¹ denně nebyly nalezeny žádné závažné rozdíly ve srovnání s kontrolními zvířaty.

Uvedené výsledky jsou dobrým předpokladem pro možnost klinického použití derivátů valeronitrilu obecného vzorce I ve stejných indikacích jako u verapamilu, tj. při léčení ischemické choroby srdeční, některých srdečních arytmií a případně hypertenze, přičemž lze předpokládat při srovnání s verapamilem vyšší bezpečnost aplikace zvláště vzhledem к nižší toxicitě a nízkému negativně inotropnímu účinku látek podle vynálezu.

Pro klinické použití lze deriváty valeronitrilu obecného vzorce I převádět na vhodné aplikační lékové formy, například tobolky, tablety, dražé, injekce, spreje nebo transdermálně působící náplasti.

Příprava derivátů valeronitrilu obecného vzorce Ϊ vychází z o-substituovaných benzylkyanidů, které jsou převážně známé látky. Příprava nového 2-brombenzylkyanidu, 2-methylthiobenzylkyanidu a 2-butoxybenzylkyanidu z příslušných o-substituovaných benzylalkoholů nebo bénzylchloridů je popsána v příkladech provedení. o-Substituované benzylkyanidy se alkylují isopropylbromidem za přítomnosti natriumamidu ve vhodném organickém rozpouštědle, například v ethylenglykoldimethyletheru, za vzniku derivátů butyronitrilu obecného vzorce II

(II) , ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I. Alkylace se provádí přikapáním roztoku o-substituovaného benzylkyanidu v ethylenglykoldimethyletheru ke směsi suspenze natriumamidu v toluenu a ethylenglykoldimethyletheru za chlazení pod 10 °C, mícháním směsi při teplotě místnosti do dokončení metalace a přikapáním roztoku isopropylbromidu v ethylenglykoldimethyletheru, přičemž se teplota reakční směsi udržuje chlazením pod 10 °C. Alkylace se dokončí mícháním směsi při teplotě místnosti asi 5 h. Produkt se izoluje rozmícháním reakční směsi s přebytkem vody a vytřepáním do vhodného rozpouštědla nemísitelného s vodou, například do benzenu nebo toluenu a oddestilováním rozpouštědla. Čistí se destilací za sníženého tlaku.

Deriváty butyronitrilu obecného vzorce II se v dalším stupni alkylují 3,3-diethoxypropyl-chl chloridem v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla za vzniku acetálů obecného vzorce III

CN ,OC₂H₅ с-сн₂сн₂сн^ ^oc*^hs ch3 ^чсн3 (Iix>, ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I. Jako inertní rozpouštědlo se mohou použít aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, dimethylformamid nebo výševroucí ethery, například ethylenglykoldimethylether. Jako alkalické kondenzační Činidlo lze použít například natriumhydrid nebo natriumamid. S výhodou se alkylace provádí přikapáním suspenze natriumamidu v toluenu к vroucímu roztoku derivátu butyronitrilu obecného, vzorce II a 3,3-diethoxypropylchloridu v bezvodém toluenu a zahříváním reakční směsi к varu po dobu 4 až 10 h. Získaný acetál obecného vzorce III se izoluje rozmícháním ochlazené reakční směsi s vodou, oddělením toluenové vrstvy a oddestilováním toluenu. Surový produkt se čistí destilací za sníženého tlaku.

-ch₂ch₂ch=o (IV),

Acetály obecného vzorce III se v dalším stupni převádějí kysele katalýzovanou hydrolýzou na aldehydy obecného vzorce IV

R

CH CH₃ ^чсн₃ ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I.

Hydrolýza se může provádět například ve směsi vody a acetonu nebo ve vlhkém etheru za přítomnosti katalytického množství anorganické kyseliny, například kyseliny sírové nebo chlorovodíkové, nebo organické kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, trifluoroctové nebo šťavelové, při teplotě do 50 °C po dobu 2 až 10 h. S výhodou se hydrolýza provádí zahříváním míchané směsi acetálu obecného vzorce III a dihydrátu kyseliny šťavelové v acetonu na teplotu 30 až 40 °C 3 až 5 h. Aldehyd obecného vzorce IV se izoluje neutralizací kyseliny šťavelové vodným roztokem uhličitanu draselného, odsátím vyloučeného oxalátu draselného, oddestilováním acetonu, rozmícháním odparku s vodóu a vhodným s vodou nemísitelným rozpouštědlem, například etherem, a oddestilováním rozpouštědla z odděleného roztoku. Takto získané surové aldehydy obecného vzorce IV se mohou použít v dalším stupni syntézy bez čištění.

Surové aldehydy obecného vzorce IV se v závěrečném stupni syntézy použijí к reduktivní alkylaci komerčně dostupného N-methylhomoveratrylaminu za vzniku derivátů valeronitrilu obecného vzorce I. Reduktivní alkylace se může provádět bud hydrogenací roztoku aldehydu obecného vzorce IV a N-methylhomoveratrylaminu v nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku za použití oxidu platičitého nebo paladia na vhodném nosiči, například na aktivním uhlí, při teplotě 20 až 40 °C, nebo za použití kyseliny mravenčí jako redukčního činidla ve vhodném organickém rozpouštědle, například v benzenu nebo toluenu, nižším alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, chloroformu, ethylacetátu nebo vodném dimethylformamidu, při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi. S výhodou se reduktivní alkylace provádí zahříváním směsi aldehydu obecného vzorce IV, N-methylhomoveratrylaminu a 90% kyseliny mravenčí v toluenu к varu do skončení vývinu oxidu uhličitého. Produkt obecného vzorce I se izoluje z ochlazené reakční směsi vytřepáním do zředěné kyseliny sírové nebo chlorovodíkové, alkalizací odděleného vodného roztoku například roztokem hydroxidu sodného, vytřepáním vyloučené olejovité báze do vhodného organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, například do ben5 zenu, toluenu, etheru, chloroformu nebo dichlormethanu, a oddestilováním rozpouštědla. Takto získané báze obecného vzorce I se mohou převádět neutralizací anorganickými a organickými kyselinami na adiční soli.

Podrobnosti způsobu přípravy dervitáů valeronitrilu obecného vzorce I a meziproduktů jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Přikladl *

2-brombenzylkyanid

Směs 89,3 g oxidu fosforečného a 67,4 g o-bromfenylacetamidu se důkladně rozmíchá a za sníženého tlaku (asi 1,3 kPa) se zahříváním ze směsi vydestiluje surový produkt (53,3 g) . Rozpustí se ve 200 ml etheru, roztok se promyje vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného do neutrální reakce. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a oddestilování etheru se produkt předestiluje za sníženého tlaku. Získá se 49,5 g (80,2 %) 2-brombenzylkyanidu, t. varu 132 až 133 °C při 1,33 kPa, t. tání 20,5 °C.

Příklad 2

2-methylthiobenzylkyanid . К roztoku 33,3 g 2-methylthiobenzylalkoholu a 3,3 ml pyridinu v 230 ml bezvodého benzenu se za míchání a chlazení pod 15 °C přikape 46,6 g thionylchloridu. Reakční směs se za míchání zahřívá hodinu к varu, ochladí se a nalije do míchané směsi 50 g ledu a 100 ml vody. Po důkladném promíchání se benzenová vrstva oddělí, promyje studenou vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou do neutrální reakce. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a benzen se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 38,1 g surového 2-methylthiobenzylchloridu. Jeho roztok v 35 ml ethanolu se přikape za míchání к roztoku 13,5 g kyanidu sodného zahřívanému na vroucí vodní lázni během asi 40 minut. Směs se míchá a zahřívá к varu 4 h. Po ochlazení se přidá 480 ml vody a vyloučený olejovitý produkt se vytřepe do etheru. Etherový roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a ether se oddestiluje. Destilací odparku za sníženího tlaku se získá 22,7 g (64,4 %) 2-methylthiobenzylkyanidu, t. varu 88 až 89 °C při 26,6 Pa. .

Příklad3

2-butoxybenzylkyanid

К roztoku 5,3 g kyanidu sodného v 5 ml vody se za míchání a zahřívání na vroucí vodní lázni přikape během asi 40 minut roztok 2-butoxybenzylchloridu ve 14 ml ethanolu. Směs se zahřívá к varu 4 h. Po ochlazení se zředí 80 ml vody. Vyloučený tmavý produkt se vytřepe do etheru. Etherový roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a ether se oddestiluje. Frakcionací odparku za sníženého tlaku se získá 7,4 g (46,2 %) 2-butoxybenzylkyanidu, t. varu 140 až 142 °C při 0,78 kPa.

Příklad 4

2-(2-chlorfenyl)-3-methylbutyronitril

Ke směsi 17,9 g 50% suspenze natriumamidu v toluenu a 33 ml ethylenglykoldimethyletheru se přikape během 20 minut roztok 28,9 g 2-chlorbenzylkyanidu ve 40 ml ethylenglykoldimethyletheru za chlazení na 0 až 5 °C. Směs se pak míchá při teplotě místnosti (asi 20 °C) 3 h. Po ochlazení ledovou vodou se přikape za míchání roztok 30,6 g isopropylbromidu ve 24 ml ethylenglykoldimethyletheru během 15 minut, přičemž se teplota reakční směsi chlazením udržuje na asi 10 °C. Směs se míchá 30 minut při teplotě asi 15 °C a 5 h při teplotě místnosti б

(20 až 23 °С), rozmíchá se в 500 ml vody a produkt se vytřepe do benzenu. Benzenový roztok se promyje vodou, 4% roztokem hydroxidu sodného, opět vodou, 10% kyselinou sírovou a vodou do neutrální reakce. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a benzen se oddestiluje za sníženého tlaku. Destilací odparku se získá 33,6 g (91 %) 2-/2-chlorfenyl/-3-methylbutyronitrilu, t. varu 130 až 132 °C při 1,56 kPa.

Analogickým postupem se připraví:

2-(2-bromfenyl)-3-methylbutyronitril ve výtěžku 89 %, t. varu 135 °C při 1,3 kPa,

2-(2-methylthiofenyl)-3-methylbutyronitril ve výtěžku 67,2 %, t. varu 98 °C při 26,6 Pa,

2-(2-methoxyfenyl)-3-methylbutyronitril ve výtěžku 90 %, t. varu 129 áž 131 °C,

2-(2-butoxyfenyl)-3-methylbutyronitril ve výtěžku 74,7 %, t. varu 115 °C při 0,12 kPa a 2-(2-methylfenyl)-3-methylbutyronitril ve výtěžku 92 %, t. varu 112 až 114 °C při 0,53 0,53 kPa.

Příklad 5

5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-methylfenyl)valeronitril

К vroucímu roztoku 207,9 g 2-(2-methylfenyl)-3-methylbutyronitrilu a 154 g 86% 3,3-diethoxypropylchloridu v 1 250 ml bezvodého toluenu se za míchání přikape během asi 50 minut

107,7 g 50% suspenze natriumamidu v toluenu (53,8 g NaNH^). Směs se za míchání zahřívá к varu 6 h. К ochlazené směsi se za míchání přidá 300 ml vody, oddělí se toluenová vrstva a vodná vrstva se vytřepe toluenem. Spojené toluenové roztoky se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce, vysuší se bezvodým síranem sodným a toluen se oddestiluje za sníženého tlaku. Destilací odparku se získá 302,9 g (83,2 %) 5,5-diethoxy-2-isopropyl-2-(2-,methylfenyl)valeronitrilu, t. varu 102 až 104 °C při 4 Pa.

Analogickým postupem se připraví:

5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-chlorfenyl)valeronitril ve výtěžku 76,3 %, t. varu 101 °C při 2,66 Pa,

5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-bromfenyl)valeronitril ve výtěžku 67,9 %, t. varu 130 až 131 °C při 26,6 Pa,

5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-methylthiofenyl)valeronitril ve výtěžku 71,7 %, t. varu 122 °C při 4,0 Pa,

5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-methoxyfenyl)valeronitril ve výtěžku 60 %, t. varu 116 až 117 °C při 1,3 Pa a

5.5- diethoxy-2-isopropyl-2-(2-butoxyfenyl)valeronitril ve výtěžku 59 %, t. varu 132 °C při 6,7 Pa.

Příklad 6

2-(2-methylfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril

К roztoku 267 g 5,5-diethoxy-2-isopropyl-2-(2-methylfenyl)valeronitrilu v 2 000 ml acetonu se za míchání přidá roztok 121,7 g dihydrátu kyseliny Šťavelové v 730 ml vody a směs se za míchání zahřívá 4 h na teplotu 40 °C. Ochladí se a za chlazení do 5 °C se pH směsi upraví přidáním 50% vodného roztoku uhličitanu draselného na hodnotu 6 až 6,5. Vyloučený oxalát draselný se odsaje a promyje 500 ml acetonu. Z filtrátu se oddestiluje aceton za sníženého tlaku z lázně teplé asi 30 °C. Zbytek se rozmíchá se 600 ml vody a 500 ml etheru. Oddělená vodná vrstva se vytřepe dvakrát 300 ml etheru. Spojené etherové roztoky se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a ether se oddestiluje z lázně teplé asi 30 °C za sníženého tlaku, nakonec při tlaku 1,3 kPa. Získá se 203 g olejovitého surového aldehydu (obsah stanovený plynovou chromatografií 93,2 %), který se bez dalšího Čištění použije pro reduktivní alkylaci.

Analogickým postupem se připraví:

2- (2-chlorfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril/

2-(2-bromfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril,

2-(2-methoxyfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril,

2-(2-butoxyfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril a

2-(2-methylthiofenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitril ve formě olejovitých odparků, v nichž se stanoví obsah plynovou chromatografii.

Příklad 7

2-isopropyl-2-(2-methylfenyl)-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril

Postup A

Směs 6,9 g surového 2-(2-methylfenyl)-2-isopropyl-5-oxovaleronitrilu (obsah 93,2 %), 5,9 g N-methylhomoveratrylaminu a 0,1 g oxidu platičitého ve 150 ml methanolu se třepe v hydrogenaČní láhvi ve vodíkové atmosféře do skončení spotřeby vodíku (asi 40 minut). Vyredukovaná platina se odsaje, promyje methanolem a z filtrátu se oddestiluje methanol za sníženého tlaku. К odparku se přidá 120 ml vody a 90 ml etheru a směs se po rozmíchání okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená vodná vrstva se vytřepe etherem a alkalizuje 4% vodným roztokem hydroxidu sodného. Vyloučená olejovitá báze se vytřepe do etheru. Etherový roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a ether se oddestiluje. Získá se 11,2 g (91,4 %) olejovité báze produktu. Okyselením jejího roztoku ve směsi 30 ml etheru a 5 ml isopropylalkoholu roztokem chlorovodíku v etheru se připraví krystalický hydrochlorid. Čistý hydrochlorid má po krystalizací z isopropylalkoholu t. tání 159 až 161 °C.

Postup В

Směs 201,8 g 2-isopropyl-2-(2-methylfenyl)-5-oxovaleronitrilu (obsah 93 %) , 159,8 g N-methylhomoveratrylaminu a 44,25 g 90% kyseliny mravenčí v 1 200 ml toluenu se pozvolna vyhřeje za míchání к varu a udržuje ve varu do skončení vývinu oxidu uhličitého (asi 1 h). Po ochlazení se produkt vytřepe do zředěné kyseliny chlorovodíkové a vody. Spojené kyselé vodné roztoky se protřepou s etherem a alkalizují se vodným roztokem hydroxidu sodného. Vyloučená olejovitá báze produktu se vytřepe do etheru. Etherový roztok se protřepe s vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a ether se oddestiluje. Získá se 293 g (87,4 %) olejovité báze, která se způsobem uvedeným v postupu A převede na hydrochlorid. Získá se 313 g (85,7 %) hydrochloridu s t. tání 154 až 158 °C, který po krystalizací z isopropylalkoholu má t. tání 159 až 161 °C.

Analogickými postupy se připraví:

2-(2-chlorfenyl-2-isopropyl-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril ve výtěžku 77 % (postup A), jeho hydrochlorid má po krystalizací z isopropylalkoholu t. tání 162 až 164 °C,

2-(2-bromfenyl)-2-isopropyl-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril ve výtěžku 92 % (postup B), jehož hydrochlorid má po krystalizací z isopropylalkoholu t. tání 155 až 156 °C,

2-isorpopyl-2-(2-methoxyfenyl)-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril ve výtěžku 85 % (postup A), jehož hydrochlorid má po krystalizací z isopropylalkoholu t. tání 147 až 149 °C,

2-(2-butoxyfenyl)-2-isopropyl-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril ve výtěžku 80 % (postup A), t. varu 195 až 197 °C při 1,33 Pa, t. tání hydrogenfumarátu po krystalizací ze směsi isopropylalkoholu a etheru je 133 až 134 °C, a

2-isopropyl-2-(2-methylthiofenyl)-5-(N-methylhomoveratrylamino)valeronitril ve výtěžku 80 % (postup B) , jehož teplota varu je 201 až 203 °C při 2,7 Pa.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Deriváty valeronitrilu obecného vzorce I (I), ve kterém R značí methyl, chlor, brom, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a methylthioskupinu, a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými a Organickými kyselinami.
2. Způsob výroby derivátů valeronitrilu obecného vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se derivát butyronitrilu obecného vzorce II

R (ii), ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, alkyluje 3,3-diethoxypropylchloridem v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, získaný acetál obecného vzorce III

CN o | /^OC2^H5

С-СН_гСН₂СН (III),

I ^OC₂H₅ /^CHX

CH₃ CH₃ ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, se hydrolýzou katalýzovanou anorganickými nebo organickými kyselinami převádí na aldehyd obecného vzorce IV (IV) , ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, jímž se reduktivně alkyluje N-methylhomoveratrylamin za podmínek katalytické hydrogenace s použitím platinového nebo paladiového katalyzátoru v alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo za použití kyseliny mravenčí jako redukčního činidla v organickém rozpouštědle, například v benzenu, toluenu, alifatickém alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, chloroformu, ethylacetátu nebo vodném dimethylformamidu, při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi a izolovaná báze obecného vzorce I se převádí neutralizací farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl.
3. Způsob podle bodu 2.vyznačující se tím, že se alkylace derivátů butyronitrilu obecného vzorce II 3,3-diethoxypropylchloridem provádí v toluenu za přítomnosti natriumamidu při teplotě varu reakční směsi po dobu 4 až 10 h.
4. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se hydrolýza acetálů obecného vzorce

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs

III provádí mícháním jejich roztoků ve vodném acetonu s dihydrátem kyseliny štavelové při teplotě 20 až 40 °C 2 až 10 h.
5. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se reduktivní alkylace N-methylhomoveratrylaminu aldehydy obecného vzorce IV provádí za použití 90% kyseliny mravenčí v toluenu při teplotě varu reakční směsi 1 až 2 h.