CS258270B1 - Způsob výroby 1,6-disubstituovaných N-(8a-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovin - Google Patents
Způsob výroby 1,6-disubstituovaných N-(8a-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovin Download PDFInfo
- Publication number
- CS258270B1 CS258270B1 CS8610031A CS1003186A CS258270B1 CS 258270 B1 CS258270 B1 CS 258270B1 CS 8610031 A CS8610031 A CS 8610031A CS 1003186 A CS1003186 A CS 1003186A CS 258270 B1 CS258270 B1 CS 258270B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- alpha
- ergolinyl
- alkyl
- diethylurea
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical class BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- -1 aromatic sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylurea Chemical compound CCN(CC)C(N)=O TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- VDZWQCDMGFAFTO-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-diethylethanamine;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC VDZWQCDMGFAFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Nový způsob výroby 1 ,· 6-disubstituovaných
N-(8-alfa-ergolinyl)N',N^-diethylmočovin
obecného vzorce I (viz příloha),
ve kterém R1 značí nižší alkylovou skupinu
se 2 až 4 atomy uhlíku a R2 značí alkylovou
skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, spočívající
v tom, že se výchozí známá_N-(l-
-alkyl-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',N'-
-diethylmočovina obecného vzorce Ilídemethyluje
bromkyanem, ze získaného 6-kyanderivátu
obecného vzorce III se alkalickou
hydrolýzou odštěpí kyanskupina a vzniklý
6-norderivát obecného vzorce IV se alkyluje.
Látky obecného vzorce I vykazují
vysokou dopaminergní účinnost při nízké
toxicitě.
Description
Vynález se týká způsobu výroby 1,6-disubstituovaných N-(8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovin obecného vzorce I
ve kterém
R3 značí alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a
R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 značí ethylovou nebo propylovou skupinu a R značí methylovou nebo ethylovou skupinu vykazují silnou dopaminergní účinnost a jsou vysoce účinnými inhibitory sekrece prolaktinu a růstového hormonu u různých živočišných druhů při relativně nízké toxicitě a jsou popsány, spolu se způsobem jejich výroby, v čs.
AO 231 214. Uvedeným způsobem je lze vyrábět N-alkylácí v poloze 1 nesubstituovaných N-(6-alkyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovin, výhodně působením příslušných alkylhalogenidů na jmenované močoviny v kapalném amoniaku v přítomnosti amidu alkalického kovu. Nyní byl nalezen nový způsob, při kterém se provádí nejprve alkylace N-(6-methyl~8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny na a po demethylaci v poloze 6 se provede alkylace na Njgj. Tento postup má výhodu v lepší rozpustnosti meziproduktů syntézy a v některých případech i v lepší přístupnosti výchozích Nj-alkylovanýoh močovin.
Podle vynálezu se 1,6-disubstituované N-(8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny obecné1 2 ho vzorce I, ve kterém R a R mají shora uvedený význam, vyrábějí tím způsobem, že se
a) N-(l-alkyl-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina obecného vzorce II
ve kterém R má shora uvedený význam, demethyluje působením bromkyanu na N-(l-alkyl-6-kyan-8-alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovinu obecného vzorce III
H (III) , ve kterém R má shora uvedený význam,
b) sloučenina obecného vzorce III se redukčně nebo hydrolyticky dekyanizuje v poloze 6 za vzniku N-(6-alkyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny obecného vzorce IV
(IV) ,
Ve kterém Rz má shora uvedený význam, a
c) sloučenina obecného vzorce IV se uvede vzorce V do reakce s alkylačním činidlem obecného (V), ve kterém R1 má význam uvedený u obecného vzorce I a X značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo zbytek esterově vázané kyseliny sirové.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze připravit známými způsoby, například podle čs. AO 231 214.
Ve stupni a) se demethylace sloučeniny obecného vzorce II provádí působením 1 až 4 molekvivalentů, výhodně 2 molekvivalentů, bromkyanu na roztok látky v inertním rozpouštědle, v rozmez! teplot od 0 až do 100 °C. Jako vhodného inertního rozpouštědla lze používat například dichlormethanu, chloroformu, dichlorethanu, tetrachlormethanu nebo tetrachlorethanu.
Po ukončení reakce se zbytky výchozí látky vyextrahuji vodným roztokem silné organické nebo anorganické kyseliny, výhodně roztokem kyseliny vinné, organický podíl se odpaří do sucha a látka obecného vzorce III se přečistí sloupcovou chromatografií a/nebo krystalizací.
Ve stupni b) se dekyanizace sloučeniny obecného vzorce III provádí bud redukčními způsoby, například zinkem v kyselině octové, alkalickými kovy v hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné nebo katalytickou hydrogenací, například v prostředí dimethylformamidu v přítomnosti Raneyova niklu, anebo alkalickou hydrolýzou. Hydrolýza se provádí varem s 20 až 40%, výhodně 30%, vodným nebo vodně-alkoholickým hydroxidem alkalického kovu, výhodně hydroxidu draselného, po dobu 2 až 10 h. Sloučenina obecného vzorce IV má basické vlastnosti a lze ji izolovat bud ve formě base extrakcí, chromatografií a/nebo krystalizací, nebo ve formě solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Ve stupni c) se alkylace sloučeniny obecného vzorce IV provádí působením 1 až 5 molekvivalentů alkylačního činidla obecného vzorce V, výhodně alkylbromidu, alkyljodidu nebo dialkylsulfátu, na roztok látky IV v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonitrilu nebo nitromethanu, při teplotě v rozmezí od 20 do 110 °C, v přítomnosti činidel vázajících uvolňovanou kyselinu, například v přítomnosti uhličitanu sodného nebo draselného nebo triethylaminu. Získané sloučeniny obecného vzorce I se izolují zředěním reakční směsi vodou a extrakcí nebo odfiltrováním vyloučeného surového produktu; čištění se provádí běžnými laboratorními technikami, například sloupcovou chromatografií a/nebo krystalizací.
Meziprodukty syntézy 1,6-disubstituovaných N-(8-alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovin obecného vzorce I způeobem podle vynálezu jsou nové látky, které při farmakologickém testování nevykázaly žádnou pozoruhodnější biologickou aktivitu.
Další podrobnosti o způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Odaje teplot jsou uvedeny ve stupních Celsia a hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla; procentické údaje značí hmotnostní %.
Příklad 1
N-(6-kyan-l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina
K roztoku 3,54 g (0,01 mol) N-(l-methyl-8-aÍfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny ve 200 ml methylenohloridu se přidá 2,1 g (0,02 mol) bromkyanu a reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti za vyloučení světla. Světležlutý roztok se promyje 10% vodným roztokem kyseliny vinné, zředěným vodným amoniakem (9:1) a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek (2,7 g, výtěžek 87 %) se rozpustí ve směsi toluenu s acetonem a amoniakem (5:3:0,03) a roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití stejného systému rozpouštědel k eluci. Ze spojených jednotných frakcí se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku a odparek se překrystalizuje ze směsi acetonu s hexanem. Získá se v nadpise uvedená látka o t.t. 102 až 105 °C a £/*3^ = (c = 0,2, pyridin).
Přiklad 2
Stejným způsobem jako v příkladu 1, ale za použití N-(l-ethyl-, resp. l-propyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny místo N-(l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny místo N-(l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny se připraví:
N-(6-kyan-l-ethyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina, t.t. 90 až 95 °C (aceton-petrolether), ~ + 122,2° (c = 0,2, chloroform) a N-(6-kyan-l-propyl-8-alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovina, t.t. 148 až 150 °C (aceton-petrolether), - + 110° (c = 0,2, chloroform).
Přiklad 3
N-(l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina
Do 45 ml vodně-ethanolického 30% roztoku hydroxidu draselného se vnese 1,83 g (5 mmol)
N-(6-kyan-l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmočoviny a směs se zahřívá 4 h k varu pod zpětným chladičem; průběh reakce se sleduje tenkovrstevnou chromatografií na Silufolu (Kavalier) v soustavě chloroform - ethanol - triethylamin 9:1:0,01. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se oddělí ethanolická vrstva, vodný podíl se vyextrahuje chloroformem, organické podíly se spoji, promyjí vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi chloroformu s ethanolem 9:1 a roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití stejného systému rozpouštědel k eluci. Jednotné frakce obsahující produkt se spojí, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek (1,36 g, výtěžek 80 %) se překrystalizuje z acetonu. Získá se v nadpisu uvedená látka o t.t. 171 až 173 °C a “ + 68,9° (c = 0,2, pyridin).
Příklad 4
Stejným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití N-(l-ethyl-, resp. l-propyl-6-kyan-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny místo N-(6-kyan-l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmočoviny se připraví: N-(l-ethyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina, t.t. 148 až 152 °C (aceton-petrolether), = + 33,4° (c = 0,2, chloroform) a N-(l-propyl-8-alfa5
-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovina, t.t. 121 až 123 °C (aceton-petrolether), = + 35,3° (c = 0,2, chloroform).
Příklad 5
N-(l-methyl-6-propyl-8~alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmoSovina
K roztoku 0,34 g (1 mmol) N-(l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N,Ν'-diethylmočoviny v 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,83 g (6 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,37 g (3 mmol) propylbromidu a reakčni směs se zahřívá za míchání 8 h na 70 °C. Dimethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá ve vodě a vyloučená sraženina se po vysušení rozpustí v chloroformu. Roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu, za použití stejného rozpouštědla k eluci. Ze spojených jednotných frakcí se po oddestilování rozpouštědla a překrystalizováni odparku z acetonu získá v nadpisu uvedená sloučenina o t.t. 117 až 119 °C a Md° = + 26'3° <c “ 0,2, pyridin).
Přiklad 6
Stejným způsobem jako v příkladu 5, ale za použití ethyljodidu místo propylbromidu se získá N-(l-methyl-6-ethyl-8-alfa-ergolinyl)-N”,Ν'-diethylmoěovina, t.t. 104 až 106 °C (aceton-hexan), [Χ]ρθ = + 2θ»3° (c = 0,2, pyridin).
Příklad 7
Stejným způsobem jako v příkladu 5, ale za použiti N-(l-ethyl-, popřípadě l-propyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny místo N-(l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny a příslušných alkyl halogenidů se připraví:
N-(l-ethyl-6-propyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina, t.t. 85 až 86 °C (aceton-hexan) , “ + 30,4° (c = 0,2, pyridin):
N-(l-propyl-6-ethyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina, t.t. 63 až 65 °C (ether-petrolether), ~ 0° (c = 0,2, chloroform) a
N-(l,6-dipropyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina, t.t. 59 až 61 °C (aceton-hexan), = + 30'3° <9 “ 0,2, pyridin).
Claims (4)
1. Způsob výroby 1,6-disubstituovaných N-(8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovin obecného vzorce I ve kterém
R·*· značí alkylovou skupinu se 2 až· 4 atomy uhlíku a
R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
vyznačující se tím, že se
a) N-(l-alkyl-6-raethyl-8-alfa-ergolinyl)-Ν',Ν'-diethylmočovína obecného vzorce II ve kterém R má shora uvedený význam, demethyluje působením bromkyanu za vzniku N-(l-alkyl-6~kyan-8-alfa-ergolinyl)-N*,N'-diethylmočoviny obecného vzorce III (III), ve kterém R má shora uvedený význam,
b) sloučenina obecného vzorce III se redukčně nebo hydrolyticky dekyanizuje v poloze 6 za vzniku N-(6-alkyl-8-alfa-erg.olinyl)-N-,Ν'-diethylmočoviny obecného vzorce IV ve kterém R má shora uvedený význam, (IV) ,
c) sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce V
R1 - X (V), ve kterém R^ má význam uvedený u obecného vzorce I a X značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo zbytek esterově vázané kyseliny sirové.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni a) demethylace provádí působením 1 až 4 molekvivalentů, výhodně 2 molekvivalentů, bromkyanu v prostředí inertního rozpouštědla, jako dichlormethanu, chloroformu, dichlorethanu, tetrachlormethanu nebo tetrachlorethanu při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni b) odstranění kyanoskupiny provádí alkalickou hydrolýzou, varem s 20 až 40%, výhodně 30% vodným nebo vodně-alkoholickým hydroxidem draselným nebo sodným po dobu 2 až 10 h.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni c) alkyláce provádí působením 1 až 5 molekvivalentů alkylačního činidla v prostředí inertního rozpouštědla, jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné·, acetonitrilu nebo nitromethanu, při teplotě v rozmezí od 20 do 110 °C, v přítomnosti činidel vázajících uvolňovanou kyselinu, jako uhličitanu sodného, uhlčiitanu draselného nebo triethylaminu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8610031A CS258270B1 (cs) | 1986-12-28 | 1986-12-28 | Způsob výroby 1,6-disubstituovaných N-(8a-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8610031A CS258270B1 (cs) | 1986-12-28 | 1986-12-28 | Způsob výroby 1,6-disubstituovaných N-(8a-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS1003186A1 CS1003186A1 (en) | 1987-11-12 |
| CS258270B1 true CS258270B1 (cs) | 1988-08-16 |
Family
ID=5447663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8610031A CS258270B1 (cs) | 1986-12-28 | 1986-12-28 | Způsob výroby 1,6-disubstituovaných N-(8a-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS258270B1 (cs) |
-
1986
- 1986-12-28 CS CS8610031A patent/CS258270B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS1003186A1 (en) | 1987-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0077754A2 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| EP0478558A1 (en) | An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives. | |
| FI59991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| SU791234A3 (ru) | Способ получени фенилтрифторэтиламинов или их солей | |
| JPH0449539B2 (cs) | ||
| US3793314A (en) | Cinnamic acid esters of 7-nitro-8-hydroxy-quinoline | |
| CS258270B1 (cs) | Způsob výroby 1,6-disubstituovaných N-(8a-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovin | |
| US2569415A (en) | Imidazolines | |
| EP0142718A1 (en) | Preparation of substituted and unsubstituted 2-((1-carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-carbamoyl)-3-quinolinecarboxylic, nicotinic and benzoic acids | |
| EP0135304A2 (en) | Preparation of substituted benzamides | |
| JPH0121828B2 (cs) | ||
| US3155690A (en) | Nu-substituted 17alpha-aminosteroids | |
| US4423219A (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| US4935512A (en) | Process for the preparation of quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| KR880000154B1 (ko) | 아미노니트로피리딘의 제조방법 | |
| PL164340B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL | |
| US2649451A (en) | Copper 7-benzyl-8-quinolinate | |
| CS250692B2 (en) | Method of 9- or 11- substituted apovincamine acid's racemic and optically active derivatives preparation | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| SU330167A1 (ru) | Способ получения | |
| JPH041746B2 (cs) | ||
| JP3279195B2 (ja) | スレオ−ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンの製造法 |