CS258270B1

CS258270B1 - Způsob výroby 1,6-disubstituovaných N-(8a-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovin

Info

Publication number: CS258270B1
Application number: CS8610031A
Authority: CS
Inventors: Antonin Cerny; Jan Benes
Original assignee: Antonin Cerny; Jan Benes
Priority date: 1986-12-28
Filing date: 1986-12-28
Publication date: 1988-08-16
Also published as: CS1003186A1

Abstract

Nový způsob výroby 1 ,· 6-disubstituovaných N-(8-alfa-ergolinyl)N',N^-diethylmočovin obecného vzorce I (viz příloha), ve kterém R1 značí nižší alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, spočívající v tom, že se výchozí známá_N-(l- -alkyl-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',N'- -diethylmočovina obecného vzorce Ilídemethyluje bromkyanem, ze získaného 6-kyanderivátu obecného vzorce III se alkalickou hydrolýzou odštěpí kyanskupina a vzniklý 6-norderivát obecného vzorce IV se alkyluje. Látky obecného vzorce I vykazují vysokou dopaminergní účinnost při nízké toxicitě.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1,6-disubstituovaných N-(8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovin obecného vzorce I

ve kterém

R³ značí alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ značí ethylovou nebo propylovou skupinu a R značí methylovou nebo ethylovou skupinu vykazují silnou dopaminergní účinnost a jsou vysoce účinnými inhibitory sekrece prolaktinu a růstového hormonu u různých živočišných druhů při relativně nízké toxicitě a jsou popsány, spolu se způsobem jejich výroby, v čs.

AO 231 214. Uvedeným způsobem je lze vyrábět N-alkylácí v poloze 1 nesubstituovaných N-(6-alkyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovin, výhodně působením příslušných alkylhalogenidů na jmenované močoviny v kapalném amoniaku v přítomnosti amidu alkalického kovu. Nyní byl nalezen nový způsob, při kterém se provádí nejprve alkylace N-(6-methyl~8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny na a po demethylaci v poloze 6 se provede alkylace na Njgj. Tento postup má výhodu v lepší rozpustnosti meziproduktů syntézy a v některých případech i v lepší přístupnosti výchozích Nj-alkylovanýoh močovin.

Podle vynálezu se 1,6-disubstituované N-(8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny obecné1 2 ho vzorce I, ve kterém R a R mají shora uvedený význam, vyrábějí tím způsobem, že se

a) N-(l-alkyl-6-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina obecného vzorce II

ve kterém R má shora uvedený význam, demethyluje působením bromkyanu na N-(l-alkyl-6-kyan-8-alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovinu obecného vzorce III

H (III) , ve kterém R má shora uvedený význam,

b) sloučenina obecného vzorce III se redukčně nebo hydrolyticky dekyanizuje v poloze 6 za vzniku N-(6-alkyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny obecného vzorce IV

(IV) ,

Ve kterém R^z má shora uvedený význam, a

c) sloučenina obecného vzorce IV se uvede vzorce V do reakce s alkylačním činidlem obecného (V), ve kterém R¹ má význam uvedený u obecného vzorce I a X značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo zbytek esterově vázané kyseliny sirové.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze připravit známými způsoby, například podle čs. AO 231 214.

Ve stupni a) se demethylace sloučeniny obecného vzorce II provádí působením 1 až 4 molekvivalentů, výhodně 2 molekvivalentů, bromkyanu na roztok látky v inertním rozpouštědle, v rozmez! teplot od 0 až do 100 °C. Jako vhodného inertního rozpouštědla lze používat například dichlormethanu, chloroformu, dichlorethanu, tetrachlormethanu nebo tetrachlorethanu.

Po ukončení reakce se zbytky výchozí látky vyextrahuji vodným roztokem silné organické nebo anorganické kyseliny, výhodně roztokem kyseliny vinné, organický podíl se odpaří do sucha a látka obecného vzorce III se přečistí sloupcovou chromatografií a/nebo krystalizací.

Ve stupni b) se dekyanizace sloučeniny obecného vzorce III provádí bud redukčními způsoby, například zinkem v kyselině octové, alkalickými kovy v hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné nebo katalytickou hydrogenací, například v prostředí dimethylformamidu v přítomnosti Raneyova niklu, anebo alkalickou hydrolýzou. Hydrolýza se provádí varem s 20 až 40%, výhodně 30%, vodným nebo vodně-alkoholickým hydroxidem alkalického kovu, výhodně hydroxidu draselného, po dobu 2 až 10 h. Sloučenina obecného vzorce IV má basické vlastnosti a lze ji izolovat bud ve formě base extrakcí, chromatografií a/nebo krystalizací, nebo ve formě solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Ve stupni c) se alkylace sloučeniny obecného vzorce IV provádí působením 1 až 5 molekvivalentů alkylačního činidla obecného vzorce V, výhodně alkylbromidu, alkyljodidu nebo dialkylsulfátu, na roztok látky IV v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, acetonitrilu nebo nitromethanu, při teplotě v rozmezí od 20 do 110 °C, v přítomnosti činidel vázajících uvolňovanou kyselinu, například v přítomnosti uhličitanu sodného nebo draselného nebo triethylaminu. Získané sloučeniny obecného vzorce I se izolují zředěním reakční směsi vodou a extrakcí nebo odfiltrováním vyloučeného surového produktu; čištění se provádí běžnými laboratorními technikami, například sloupcovou chromatografií a/nebo krystalizací.

Meziprodukty syntézy 1,6-disubstituovaných N-(8-alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovin obecného vzorce I způeobem podle vynálezu jsou nové látky, které při farmakologickém testování nevykázaly žádnou pozoruhodnější biologickou aktivitu.

Další podrobnosti o způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Odaje teplot jsou uvedeny ve stupních Celsia a hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla; procentické údaje značí hmotnostní %.

Příklad 1

N-(6-kyan-l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina

K roztoku 3,54 g (0,01 mol) N-(l-methyl-8-aÍfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny ve 200 ml methylenohloridu se přidá 2,1 g (0,02 mol) bromkyanu a reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti za vyloučení světla. Světležlutý roztok se promyje 10% vodným roztokem kyseliny vinné, zředěným vodným amoniakem (9:1) a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek (2,7 g, výtěžek 87 %) se rozpustí ve směsi toluenu s acetonem a amoniakem (5:3:0,03) a roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití stejného systému rozpouštědel k eluci. Ze spojených jednotných frakcí se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku a odparek se překrystalizuje ze směsi acetonu s hexanem. Získá se v nadpise uvedená látka o t.t. 102 až 105 °C a £/*3^ ⁼ (^{c =} 0,2, pyridin).

Přiklad 2

Stejným způsobem jako v příkladu 1, ale za použití N-(l-ethyl-, resp. l-propyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny místo N-(l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny místo N-(l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny se připraví:

N-(6-kyan-l-ethyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina, t.t. 90 až 95 °C (aceton-petrolether), ~ ⁺ 122,2° (c = 0,2, chloroform) a N-(6-kyan-l-propyl-8-alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovina, t.t. 148 až 150 °C (aceton-petrolether), - + 110° (c = 0,2, chloroform).

Přiklad 3

N-(l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina

Do 45 ml vodně-ethanolického 30% roztoku hydroxidu draselného se vnese 1,83 g (5 mmol)

N-(6-kyan-l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmočoviny a směs se zahřívá 4 h k varu pod zpětným chladičem; průběh reakce se sleduje tenkovrstevnou chromatografií na Silufolu (Kavalier) v soustavě chloroform - ethanol - triethylamin 9:1:0,01. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se oddělí ethanolická vrstva, vodný podíl se vyextrahuje chloroformem, organické podíly se spoji, promyjí vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi chloroformu s ethanolem 9:1 a roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití stejného systému rozpouštědel k eluci. Jednotné frakce obsahující produkt se spojí, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek (1,36 g, výtěžek 80 %) se překrystalizuje z acetonu. Získá se v nadpisu uvedená látka o t.t. 171 až 173 °C a “ + 68,9° (c = 0,2, pyridin).

Příklad 4

Stejným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití N-(l-ethyl-, resp. l-propyl-6-kyan-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny místo N-(6-kyan-l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmočoviny se připraví: N-(l-ethyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina, t.t. 148 až 152 °C (aceton-petrolether), = + 33,4° (c = 0,2, chloroform) a N-(l-propyl-8-alfa5

-ergolinyl)-N',N'-diethylmočovina, t.t. 121 až 123 °C (aceton-petrolether), ^{= +} 35,3° (c = 0,2, chloroform).

Příklad 5

N-(l-methyl-6-propyl-8~alfa-ergolinyl)-N',N'-diethylmoSovina

K roztoku 0,34 g (1 mmol) N-(l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N,Ν'-diethylmočoviny v 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,83 g (6 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 0,37 g (3 mmol) propylbromidu a reakčni směs se zahřívá za míchání 8 h na 70 °C. Dimethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozmíchá ve vodě a vyloučená sraženina se po vysušení rozpustí v chloroformu. Roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu, za použití stejného rozpouštědla k eluci. Ze spojených jednotných frakcí se po oddestilování rozpouštědla a překrystalizováni odparku z acetonu získá v nadpisu uvedená sloučenina o t.t. 117 až 119 °C ^a Md° ^{= + 26}'³° <^c “ 0,2, pyridin).

Přiklad 6

Stejným způsobem jako v příkladu 5, ale za použití ethyljodidu místo propylbromidu se získá N-(l-methyl-6-ethyl-8-alfa-ergolinyl)-N”,Ν'-diethylmoěovina, t.t. 104 až 106 °C (aceton-hexan), [Χ]ρθ ^{= + 2}θ»³° (c ⁼ 0,2, pyridin).

Příklad 7

Stejným způsobem jako v příkladu 5, ale za použiti N-(l-ethyl-, popřípadě l-propyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny místo N-(l-methyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočoviny a příslušných alkyl halogenidů se připraví:

N-(l-ethyl-6-propyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina, t.t. 85 až 86 °C (aceton-hexan) , “ + 30,4° (c = 0,2, pyridin):

N-(l-propyl-6-ethyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina, t.t. 63 až 65 °C (ether-petrolether), ~ 0° (c = 0,2, chloroform) a

N-(l,6-dipropyl-8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovina, t.t. 59 až 61 °C (aceton-hexan), ^{= + 30}'³° <9 “ 0,2, pyridin).

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby 1,6-disubstituovaných N-(8-alfa-ergolinyl)-N',Ν'-diethylmočovin obecného vzorce I ve kterém

R·*· značí alkylovou skupinu se 2 až· 4 atomy uhlíku a

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

vyznačující se tím, že se

a) N-(l-alkyl-6-raethyl-8-alfa-ergolinyl)-Ν',Ν'-diethylmočovína obecného vzorce II ve kterém R má shora uvedený význam, demethyluje působením bromkyanu za vzniku N-(l-alkyl-6~kyan-8-alfa-ergolinyl)-N*,N'-diethylmočoviny obecného vzorce III (III), ve kterém R má shora uvedený význam,

b) sloučenina obecného vzorce III se redukčně nebo hydrolyticky dekyanizuje v poloze 6 za vzniku N-(6-alkyl-8-alfa-erg.olinyl)-N^-,Ν'-diethylmočoviny obecného vzorce IV ve kterém R má shora uvedený význam, (IV) ,

c) sloučenina obecného vzorce IV se uvede do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce V

R¹ - X (V), ve kterém R^ má význam uvedený u obecného vzorce I a X značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo zbytek esterově vázané kyseliny sirové.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni a) demethylace provádí působením 1 až 4 molekvivalentů, výhodně 2 molekvivalentů, bromkyanu v prostředí inertního rozpouštědla, jako dichlormethanu, chloroformu, dichlorethanu, tetrachlormethanu nebo tetrachlorethanu při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C.

3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni b) odstranění kyanoskupiny provádí alkalickou hydrolýzou, varem s 20 až 40%, výhodně 30% vodným nebo vodně-alkoholickým hydroxidem draselným nebo sodným po dobu 2 až 10 h.

4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni c) alkyláce provádí působením 1 až 5 molekvivalentů alkylačního činidla v prostředí inertního rozpouštědla, jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné·, acetonitrilu nebo nitromethanu, při teplotě v rozmezí od 20 do 110 °C, v přítomnosti činidel vázajících uvolňovanou kyselinu, jako uhličitanu sodného, uhlčiitanu draselného nebo triethylaminu.