CS258141B2 - Method of 15 alpha-hydroxyprostacycline intermediate products' microbiological production - Google Patents
Method of 15 alpha-hydroxyprostacycline intermediate products' microbiological production Download PDFInfo
- Publication number
- CS258141B2 CS258141B2 CS863658A CS365886A CS258141B2 CS 258141 B2 CS258141 B2 CS 258141B2 CS 863658 A CS863658 A CS 863658A CS 365886 A CS365886 A CS 365886A CS 258141 B2 CS258141 B2 CS 258141B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxyprostacycline
- group
- substrate
- microorganisms
- under
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 10
- 241000512906 Candida solani Species 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- 241000235042 Millerozyma farinosa Species 0.000 claims description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 4
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu mikrobiologické výroby 15a-hydroxyprostacyklinových meziproduktů. Vynález je vhodný zejména к mikrobiologické redukci dále uvedených prostacyklinových meziproduktů 1 až 6.
o. co.ctf%
O·COiCβHg
Mikrobiologická redukce shora uvedených prostacyklinových meziproduktů se provádí podle tohoto vynálezu pomocí následujících kmenů mikroorganismů: Candida solani (NCYC 41) a Pichia farinosa (CBS 185). Zejména pak se z těchto kmenů osvědčil kmen Candida solani.
Z EP 12 710 je znám následující stav techniky: Zatímco chemická redukce 15-ketoskupin u prostaglandinů a prostaglandinových meziproduktů, například borohydridem sodným ,vede pouze přes směsi příslušných 15aa 150-hydroxysloučenin a v důsledku následujícího dělení jen za ztrát na výtěžcích к žádaným 15a-hydroxyprostaglandinům, je z USA pat. spisu č. 3 687 811 známa řada mikroorganismů, které převádějí 15-ketoskupinu v l-hydroxy-15-oxoprostaglandinech vždy podle přítomné konformace 11-hydroxyskupiny na odpovídající trans-15-hydroxyskupinu. Díky způsobu podle německého zveřejňovacího spisu C. 23 57 815 disponuje stav techniky mikrobiologickou metodou, kterou se například převádí 11-hydroxy-15-oxoprostaglandin na směs 11α-, 15αa 110-, 150-dihydroxyprostaglandinů. Cis-usporádání 11α-, 15a-hydroxylových skupin odpovídá stejné situaci v biologicky aktivních prostaglandinech.
Způsob popsaný v německém zveřejňovacím spise č. 24 01 761 selhává právě tak, jako všechny uvedené způsoby.
Kmeny Kloeckera, Saccharomyces a Hansenula uvedené v EP 12 710 redukují 17-ketoskupinu v prostacyklinových meziproduktech jenom částečně a výtěžky prostacyklinových meziproduktů s 15a-hydroxyskupinou jsou velmi špatné.
Nyní bylo nalezeno, že výše uvedené prostacyklinové meziprdukty lze redukovat ve
258141 5 velmi dobrých výtěžcích enantioselektivně na příslušné 15a-hydroxysloučeniny, použije-li se kmenů Candida nebo Pichia,
Z 15a!-hydroxysloučenin připravených způsobem podle vynálezu lze za zachování centra asymetrie v poloze 15 připravit farmakologicky účinné prostacykliny. Například z (lS,2S,5R)-7,7-ethylendioxy-3-benzoyloxy-2- [ (1E), (4RS) -4-methyl-3-oxookt-l-en-6-in-yl]bicyklo[ 3.3.0] oktanu (1) se dospěje vícestupňovou syntézou к účinné látce Iloprostu (popsaného v EP 11591):
Óthp. 0Thp
O.CO.CbH5
Různé druhy uvedených tříd mikroorganismů vykazují pochopitelně rozdíly v účinnosti redukce podle vynálezu. Použití kmene Candida solani (NCYC 41), jakož i Pichia farinosa (CBS 185) poskytuje dobré výtěžky, přičemž redukce kmenem Candida solani (NCYC 41) poskytuje obzvláště vysoké výtěžky.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob mikrobiologické výroby 15a-hydroxyprostacyklinových meziproduktů obecného vzorce I
(I) ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu,
A znamená trans-CH=CH— nebo —G=C-skupinu,
В znamená atom kyslíku, skupinu
В
O
í ll)
o. -O nebo
CM přičemž
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku,
Ri znamená atom vodíku, tetrahydropyranylovou skupinu, benzoylovou skupinu, terc.butyldimethylsilylovou skupinu nebo terc.butyldifenylsllylovou skupinu a
R2 znamená skupinu
c^-csc-c^ nebo ii
Ch-C^C-Czh5 ve kterém
А. В, X, Ri a R'2 mají shora uvedený význam, který je uložen v Německé sbírce mikroorganismů v Gottingenu pod číslem DSM 3 315, nebo kmene Pichia farinosa, který je uložen v Německé sbírce mikroorganismů v Gottingenu pod číslem DSM 3 316, přičemž se jako rozpouštědel substrátu používá methanolu, ethanolu, glykolmonomethyletheru, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, nebo se substrát používá v emulgované formě a po ukončení fermentace se vzniklý 15^-hydroxyprostacyklinový derivát izoluje.
Ci — Ci-allylové skupiny značí methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou a terc.butylovou skupinu.
Způsob je obzvláště výhodný, když Ri ve sloučeninách obecného vzorce II značí benzoylovou skupinu.
Podle toho, jaký je žádaný význam R.t, lze chrániči supiny odštěpovat o sobě známými způsoby.
Nejdříve se pěstují za obvykle používaných podmínek pro uvedené mikroorganismy ve vhodném živném prostředí za vzdušnění submerzní kultury. Potom se ke kulturám přidá substrát (rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle nebo s výhodou ve formě emulze] a provádí se fermentace, až se dosáhne maximální přeměny substrátu.
Vhodnými rozpouštědly substrátu jsou například methanol, ethanol, glykolmonomethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Emulgaci substrátu lze provést například tak, že se v mikronizované formě nebo rozpuštěný v rozpouštědle mísitelném s vodou (jako je methanol, ethanol, aceton, glykolmonomethylether, dimethylformamid, dimethylsulfoxid] a za silné turbulence vmíchá do vody (s výhodou zbavené vápníku], která obsahuje obvyklý emulgátor. Vhodnými emulgátory jsou neionogenní emulgátory, jako napřípříklad ethylenoxidové adukty nebo estery mastných kyselin s polyglykoly. Vhodkterý spočívá v tom, že se na keton obecného vzorce II nými emulgátory jsou například komerční smáčedla TeginÍR), Tagat(R) a Span(R).
Často umožňuje emulgace substrátu jeho větší prosazení a tím i zvýšení jeho koncentrace. Je ale pochopitelně rovněž možné používat při způsobu podle vynálezu i jiné způsoby zvyšování prosazení substrátu, jak je to známo odborníkovi zabývajícímu se fermentacemi.
Optimální koncentrace substrátu, doba přidávání substrátu a doba fermentace závisí na struktuře použitého substrátu a druhu použitého mikroorganismu. Tyto veličiny musí být zjištěny, jak je to obvykle při mikrobiologických přeměnách nutné pro jednotlivé případy předběžnými pokusy, jak je to odborníkovi běžné.
Kmeny Candida solani (NCYC 41) a Pichia farimosa. (CBS 185) byly uloženy v Německé sbírce mikroorganismů pod čísly DSM 3 315 a DSM 3 316 dne 21. 5. 1985.
Následující příklady provedení slouží к vysvětlení způsobu podle vynálezu.
Příklad 1 v
Dvoulitrová Erlenmeyerova baňka, která obsahuje 500 ml živného prostředí, sterilizovaného při teplotě 120 CC v autoklávu, sestávajícího z 1,5 % monohydrátu glukózy, 0,5 % kvasničného extraktu (Difco), 0,5 °/o kukuřičného výluhu a 0,5 % síranu amonného, s hodnotou pH 6,3, se naočkuje kulturou ze šikmého agaru kmene Candida solani (NCYC 41) a po dobu 2,5 dne se třepe při teplotě 30 °C na rotační třepačce.
Pomocí 250 ml této očkovací kultury se naočkuje 201itrový očkovací tank, do kterého se vnese 15 litrů živného prostředí, sterilizovaného po dobu 30 minut při teplotě 121 °C a přetlaku 15 Pa stejného složení jako očkovací kultura. Za přidání Silikonu SH jako prostředku proti pěnění se při teplotě 25 °C a přetlaku 9 Pa za vzdušnění (15 litrů/min) a míchání (220 ot/min) po dobu 36 hodin kultivuje.
Potom se odebere 0,9 litru této očkovací kultury za sterilních podmínek a naočkuje se jí 201itrový hlavní fermentačm tank, který obsahuje 10 litrů sterilizovaného živného prostředí stejného složení jako očkovací kultura. Po 6 hodinách růstové fáze za podmínek jako při očkovací kultuře se přidají za dalšího míchání a provzdušňování 4 g (1S,2S,3R,5R)-7,7-etliylendioxy-3-benzoyloxy-3- [ (IE), (4RS)-4-methyl-3-oxo-okt-l-en-6-inyl ] bicyklo (3,3,0) oktanu rozpuštěného ve 100 ml dimethylformamidu.
Po uplynutí doby vzájemného styku 90 hodin je reakce ukončena. Kultivační kapalina se extrahuje třikrát methylisobutylketonem, extrakty se spojí a odpaří se za sníženého tlaku к suchu. Olejovitý odparek se vyjme methanolem, odfiltruje od silikonového oleje a opět se odpaří к suchu. Zbylý olejovitý surový produkt se rozpustí v methylenchloridu a dále se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití směsi 5 litrů hexanu, 4 litrů hexanu 4- 1 litru acetonu jako elučního činidla. Takto se získá 2,75 g čistého (lS,2S,3R,5R)-7,7-ethylendioxy-3-benzoyloxy-2- [ (IE), (38,4RS)-3-hydroxy-4-methylokt-l-en-6-inyl lbicyklo[3,3,0]oktanu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 2
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, avšak к požadované redukci ketonu se použije kmene Pichia farinosa (CBS 185).
Příklad 3
Za podmínek uvedených v příkladu 1 se к žádané redukci ketonu použije kmene Pichia farinosa (CBS 185).
Příklad 4 ·
Za podmínek uvedených v příkladu 1 se sloučenina 3 redukuje pomocí kmene Candida solani (NCYC 41) na příslušnou 15a-hydroxysloučeninu.
Příklad 5
Za podmínek uvedených v příkladu 1 se redukuje sloučenina 5 pomocí kmene Candida solani (NCYC 41) na příslušnou 15a-hydroxysloučeninu.
Claims (1)
- Způsob mikrobiologické výroby 15a-hydroxyprostacyklinových meziproduktů obecného vzorce I (I) kdeX značí atom kyslíku nebo СНз-skupinu,A trans-CH=CH— nebo —C=C-skupinu,В atom kyslíku, zbytky nebo vyznačující se tím, že na keton obecného vzorce II neboΟχ -OCOOR kdeR3 má význam Ci—C4-alkylové skupiny,Ri značí atom vodíku, tetrahydropyranylovou nebo terc.butyldifenylsilylovou skupinu aR2 značí zbytky kdeА, В, X, Ri a R2 mají výše uvedený význam, působí kmenem Candida solani, který je uložen v Německé sbírce mikroorganismů v Gdttingenu pod číslem DSM 3 315 nebo kmenem Pichia farinosa, který je uložen v Německé sbírce mikroorganismů v Gottingenu pod číslem DSM 3 316, přičemž se jako rozpouštědel substrátu používá methanolu, ethanolu, glykomonomethyletheru, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, nebo se substrát používá v emulgované formě a po ukončení fermentace se vzniklý 15a-hydroxyprostacyklinový derivát izoluje.Сн-CžC - Сна £ 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853519548 DE3519548A1 (de) | 1985-05-29 | 1985-05-29 | Mikrobiologische reduktion von prostacyclin-zwischenprodukten mit einer 15-ketogruppe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS365886A2 CS365886A2 (en) | 1987-11-12 |
| CS258141B2 true CS258141B2 (en) | 1988-07-15 |
Family
ID=6272112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863658A CS258141B2 (en) | 1985-05-29 | 1986-05-20 | Method of 15 alpha-hydroxyprostacycline intermediate products' microbiological production |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS258141B2 (cs) |
| DD (1) | DD247465A5 (cs) |
| DE (1) | DE3680110D1 (cs) |
| HU (1) | HU201353B (cs) |
-
1986
- 1986-05-16 DE DE8686903219T patent/DE3680110D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 HU HU863159A patent/HU201353B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-20 CS CS863658A patent/CS258141B2/cs unknown
- 1986-05-27 DD DD86290625A patent/DD247465A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU201353B (en) | 1990-10-28 |
| DD247465A5 (de) | 1987-07-08 |
| HUT45561A (en) | 1988-07-28 |
| DE3680110D1 (de) | 1991-08-08 |
| CS365886A2 (en) | 1987-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4585789A (en) | New furanone derivatives, process for preparation thereof and use thereof | |
| US6844174B2 (en) | Fermentation process for lipstatin and method of extracting lipstatin from a fermentation broth | |
| CH651005A5 (fr) | Terpenoides contenant deux groupes fonctionnels et procede pour leur preparation. | |
| US4933282A (en) | Process for preparing an optically active γ-halo-β-hydroxybutyric acid ester | |
| EP1062358B1 (fr) | Nouveau procede de preparation de la fexofenadine | |
| CS258141B2 (en) | Method of 15 alpha-hydroxyprostacycline intermediate products' microbiological production | |
| US5403724A (en) | Microbiological reduction of prostacyclin intermediate products with a 15-keto group | |
| US4247635A (en) | Microbiological reduction of 15-ketoprostaglandin intermediates | |
| CS258482B2 (en) | Method of 4-androstane-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-dione production | |
| US20040220158A1 (en) | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| US6262288B1 (en) | Process for the preparation of chiral epoxides | |
| US5102793A (en) | Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms | |
| US5258290A (en) | Fermentation process for the production of β-carboline derivatives by Myrothecium verrucaria | |
| EP0208662A1 (en) | Process for manufacturing r(-)-norcarnitine tert-butyl ester | |
| SU1679977A3 (ru) | Способ получени 4-андростен-3,17-диона или 1,4-андростадиен-3,17-диона | |
| RU2082762C1 (ru) | Способ получения 17-оксостероидов | |
| EP0271432A2 (de) | Racematspaltung von 3-Acyloxy-Bicyclo[3.3.0]octan-7-on-2-carbonsäureestern durch stereospezifische enzymatische oder mikrobiologische Acylat-Hydrolyse | |
| EP0570593A1 (en) | Process for producing optically active norborneol | |
| US5472854A (en) | Process for the production of 17-oxosteroids via the fermentative oxidation of 17β-hydroxysteroids by Mycobacterium | |
| US5429934A (en) | Process for the production of 20-methyl-5,7-pregnadiene-3β,21-diol derivatives using mycobacterium | |
| DE2832602B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkoxyphenyl-2-(S)-hydroxy-propanen |