CS256229B1 - Způsob přípravy aminoketonu benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofenové řady - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 4-(1- -metyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H- -benzo (4,5) cyklohepta (1,2-b) thiofen-10- -onu (I) přes dosud nepopsaný krystalický monohydrát 10-methoxy-4-(l-metyl-4- -piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyklohepta (1,2-b)- thiofen-4-olu (III) . Tento nový solvát se získá reakcí 10-methoxy-4H-benzo(4,5)- cyklohepta{1,2-b)thiofen-4-onu (II) s 1- -metyl-4-piperidylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu, rozkladem reakční směsi chloridem amonným a ledem a zředěním vodou na 1,5 ař 3násobný objem. Vykrystalovaný monohydrát látky III se odsaje a podrobí kysele katalyzované dehydrataci se současným štěpením enoletheru vroucí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy aminoketonu benzo(4,5)-cyklohepta(1,2-b)thiofenové řady vzorce I

tj. 4-(l-metyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo(4,5)-cyklohepta(1,2-b)thiofen-10-onu. Tato látka, která se používá též ve formě svého hydrogenfumarátu, se vyznačuje vysokou antihistaminovou a antianafylaktickou účinností, pro které našla významné místo v profylaxi a therapii alergického, bronchiálního asthmatu (Castaňer J., Hillier Κ., Drugs Future 2> 108, 1977; 3_, 163 , 1978; Alhadeff Μ. , Drugs Today 14 , 367 1978; Papp I. et al., Čas. Lék. Česk. 119, 816, 19 80; Zavázal V. et al., Prakt. Lék. 60, 396, 1980) .

Literatura (Waldvogel E. et al., Helv. Chim. Acta 59 , 886 , 197 6; NSR zveřejňovací spis 2 302 970) popisuje přípravu látky vzorce I z 10-methoxy-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-onu vzorce II

(II) který se podrobí působení l-metyl-4-piperidylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Po rozložení reakční směsi chloridem amonným a ledem se vzniklý 10-methoxy-4-(l-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-ol vzorce III

OCH,

.N-CH, (III) isoluje extrakcí chloroformem a zpracováním extraktu získaný surový produkt se vyčistí krystalisací z etanolu; pro čistou látku je uváděna t.t. 194 až 196 °C a empirické složení ^<'20^H23^N02^{S Ta}^t° získaný terciární alkohol se potompodrobí kysele katalysované dehydrataci varem se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, při které proběhne rovněž štěpení enoletheru na keton a resultuje látka vzorce I.

Nyní bylo zjištěno, že pokud se zachová princip právě popsaného postupu a reakční směs po Grignardově reakci se po rozkladu chloridem amonným a ledem zředí vodou, vyloučí se krystalická látka s t.t. 148 až 150 °C, jejíž analysa odpovídá elementárnímu složení C^qH^jNO^S. Obsahuje tedy o molekulu vody více než uvedený produkt švýcarských autorů. Derivatografická thermoanalytická metoda potvrdila, že jde o stálý monohydrát, který ztrácí krystalovou vodu v rozmezí 60 až 120 °C. Překrystalováním této látky z etanolu se získá látka tající při 197 až 198 °C, avšak i tato má složení monohydrátu. Je tedy nutné uzavřít, že z vody se vylučuje méně stálá a níže tající krystalová modifikace mono3 hydrátu látky vzorce III, která při krystalisaci z etanolu přechází na stálou, výše tající modifikaci. Odsátý monohydrát, který nebyl v literatuře popsán, je vhodnou výchozí látkou pro závěrečný stupeň kysele katalysované dehydratace se současným štěpením enoletheru. Právě uvedený nový postup je předmětem tohoto vynálezu.

Je možno jej charakterisovat tak, že jako meziprodukt používá nového krystalického hydrátu látky vzorce III, který se snáze isoluje (místo extrakce a pracného zpracování extraktu je pouze odsátí krystalické látky), vzniká ve vysokém výtěžku a ve vysokém výtěžku poskytuje kysele katalysovanou reakcí žádaný konečný produkt vzorce I.

Dále uvedený příklad má za účel ilustrovat postup podle vynálezu, aniž by bylo jeho účelem uvádět všechny varianty nového postupu.

Hořčík (24 g) se převrství 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se přibližně 1/5 celkového objemu roztoku, který se připraví rozpouštěním 134 g 4-chlor-l-metylpiperidinu (Adlerová E. et al., Cesk. Farm. 12, 122 , 1963) ve 300 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřeje na 50 až 55 °C, vyčká se nastartování reakce (5 až 25 minut) a když se směs začne živě vařit pod zpětným chladičem, odstraní se vnější zdroj zahřívání a zbylý roztok 4-chlor-l-metylpiperidinu se přikape tak rychle, aby směs stále živě vřela (30 až 50 minut).

V této době se spustí míchání. Ke konci přidávání je nutné směs mírně přihřívat.

Po skončeném přidávání se směs zahřívá k varu za míchání ještě 1 h. Potom se ochladí lázní s ledovou vodou na 10 °C a za stálého chlazení se připustí během 5 min ještě 550 ml tetrahydrofuranu. Teplota se upraví na 15 °C a za intensivního míchání se počne s přidáváním 122 g 10-methoxy-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-onu (Waldvogel E. et al., citováno) v cca 2 g dávkách. Přidávání trvá 40 až 50 min á teplota se chlazením udržuje v rozmezí 13 až 18 °C. Řak se chlazení přeruší a reakční směs se míchá 1,5 h při teplotě místnosti.

Celá směs se potom tenkým proudem přilije za intensivního míchání k roztoku 107 g chloridu amonného v 800 ml vody, ke kterému se přidá 900 g ledu. Potom se zředí dalšími 2 1 vody.

Směs se míchá 1 h, přičemž původně vyloučený olejovitý produkt přechází na krystalickou látku. Když je krystalisace úplná, pevný produkt se zfiltruje na nuči, promyje se ledovou vodou a vysuší se při teplotě místnosti do konstantní teploty. Ve výtěžku 175 až 187 g se získá méně stálá krystalická forma monohydrátu 10-methoxy-4-(l-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-olu (III) tající při 148 až 150 °C. Krystalisaci z 1 550 ml etanolu přejde na stabilní formu monohydrátu látky vzorce III, která se získá ve výtěžku 162,5 g (91 %) (zahrnuje i II. produkt získaný zpracováním matečného louhu), t.t. 196 až 198 °C (se změnou krystalové modifikace kolem 150 °C).

K roztoku 700 g kyseliny chlorovodíkové v 1 500 ml vody se přidá 180 g monohydrátu lO-methoxy-4-(l-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-olu, směs se zahřeje na olejové lázní k varu pod zpětným chladičem (vnitřní teplota 100 až 105 °C) a za míchání se vaří 1 h. Pak se ochladí ledovou vodou na 10 °C a během 10 až 15 min se za stálého chlazení přikape roztok 300 g hydroxidu sodného ve 1 200 ml vody. Potom se najednou přidá 1 500 ml chloroformu a po 10 min intensivního míchání se rozdělí v dělicí nálevce. Vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát 200 ml chloroformu, chloroformové roztoky se spojí, promyjí se vodou a vysuší 80 g bezvodého uhličitanu draselného. Po přídavku 25 g aktivního uhlí se směs ponechá v klidu 2 h, pevné látky se odstraní filtrací přes 1 cm vrstvu silikagelu a promyje se dvakrát 100 ml chloroformu.

Filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce za sníženého tlaku (5 až 10 kPa). Krystalický zbytek představuje prakticky čistou basi vzorce I ve výtěžku 150 g (97 %) (po vysušení do konstantní hmotnosti). Látka taje při 157 až 159 °C, po krystalisaci z 50% vodného etanolu při 160 až 161 °C. Tyto hodnoty t.t. jsou vyšší než uvádí citovaná literatura (151 až 153 °C).

Claims (1)

1. Způsob přípravy aminoketonu benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)-thiofenové řady vzorce I tj. 4-(l-metyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo(4,5)-cyklohepta(1,2-b)thiofen-10-onu, reakcí 10-methoxy-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-onu (IX) s l-metyl-4-piperidylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu a následující kysele katalysovanou dehydratací vzniklého 10-methoxy-4-(1-metyl-4-piperidyl)-4H-benzo(4,5)cyklohepta(1,2-b)thiofen-4-olu (III) vyznačující se tím, že se směs po reakci látky II s l-metyl-4-piperidylmagnesiúmchloridem v tetrahydrofuranu po rozložení roztokem chloridu amonného a ledem zředí vodou na 1,5 až 3násobný objem, vyloučený krystalický monohydrát látky III se isoluje odsátím, načež se tento nový solvát látky III podrobí kysele katalysované dehydrataci a současně štěpení enoletheru varem s 10 až 15% kyselinou chlorovodíkovou.