CS254730B1 - 4-Substituované 1-(1-(2-(arylthio)-5-halogenfenyl)ethyl)piperaziny a jejich soli - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou antitusicky a antimikrobiálně účinné 4-substituované 1-(1-(2-(arylthio)-5-halogenfenyl)ethyl)- piperaziny obecného vzorce Ive kterém R značí atom chloru nebo bromu, Rl a značí atom vodíku nebo atom chloru a R3 značí methyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl-fenyl nebo chlorfenyl, s výjimkou případu, kde R = Cl, R1 = R2 = H a R3 = methyl, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky podle vynálezu se připraví substitučními reakcemi příslušných 1—(2— -(arylthio)-5-halogenfenyl)ethylchloridú s N-monosubstituovanými piperaziny, u nichž N-substituent je methyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, fenyl nebo chlorfenyl. Preferovanými solemi jsou hydrochloridy a maleináty.

Description

Vynález se týká 4-substituovaných 1-(1-(2-(arylthio)-5-halogenfenyl)ethyl)piperazinů obecného vzorce I

ch₃

2 ve kterém R značí atom chloru nebo bromu, R a R značí atom vodíku nebo atom chloru a o

R značí methyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, fenyl nebo chlorfenyl, s výjimkou případu, 12 3 kde R = Cl, R = R =HaR = methyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Literatura (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1 276, 1978) popisuje 1-(1-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-methylpiperazin, pro který byla uvedena lokálně anestetická, spasmolytická a relativně slabá antimikrobiální účinnost in vitro. Nyní bylo zjištěno, že látky podle tohoto vynálezu, definované vzorce I, vykazují antitusickou účinnost, zčásti účinnost antireserpinovou, centrálně tlumivou a diuretickou, a dále v řadě případů intensivní antimikrobiální účinnost in vitro. Látky obecného vzorce I jsou tedy použitelné jako antitusika (prostředky proti kašli) a dále jako chemotherapeutika vůči některým infekčním onemocněním.

Preferované látky podle vynálezu jsou tyto: l-(l-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-(2-hydroxyěthyl)piperazin(bis(hydrogenmaleinát)) (Ia; I, R = Cl, R² = R² = H, R² = CHjCÍ^OH) ; l-(l-(2-(fenylthiO)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-fenylpiperazin(hydrochlorid) (Ib; I, R = Cl,

R² = R² = H, R² = CgHjj) ; 1-(1-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-(3-chlorfenyl)-piperazin(hydrochlorid) (Ic; I, R = Cl, R² = R² = H, R² = 3-chlorfenyl); l-(l-(2-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-methylpiperazin(bis(hydrogenmaleinát)) (Id;, I, R = Cl, R² = 2-C1,

R² = H, R² = CHj); 1-(1-(2-(2-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazin(bis(hydrogenmaleinát)) (le; I, R = Cl, R² = 2-C1, R² = H, R² = 2-hydroxyethyl); 1-(1-(2-(2-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-fenylpiperazin)dihydrochlorid) (If; I, R = Cl, R² = = 2-C1, R² = H, R² = CgHg); 1-(1-(2-(4-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-methylpiperazin(bis(hydrogenmaleinát)) (Ig; I, R = Cl, R² = 4-C1, R² = H, R² = CH,); 1-(1-(2-(4-chlorfenyl^J 1 2 thio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-fenylpiperazin)hydrochlorid) (lh; I, R = Cl, R = 4-C1, R = H, o

R = CgHg); 1-(1-(2-(4-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-(3-chlorfenyl)piperazin(hydrochlorid) (li; I, R = Cl, R² = 4-C1, R² = H, R² = 3-chlorfenyl); 1-(1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-methylpiperazin(bis(hydrogenmaleinát)) (monohydrát) (lj; I,

R = Cl, R² = 3-C1, R² = 4-C1, R² = CH,); 1-(1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)^J .12

-4-(2-hydroxyethyl)piperazin(bis(hydrogenmaleinát)) (Ik; I, R = Cl, R = 3-C1, R = 4-C1,

R² = 2-hydroxyethyl); 1-(1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-(2-methoxyethyl)12 3 piperazin(bis(hydrogenmaleinát)) (II; I, R = Cl, R = 3-C1, R = 4-C1, R = 2-methoxyethyl);

1-(1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-fenylpiperazin(dihydrochlorid) (Im;

I, R = Cl, i?² = 3-C1, R² = 4-C1, R² = C,H_); 1-(1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)oo 12 ethyl)-4-(3-chlorfenyl)piperazin(dihydrochlorid) (In; I, R Cl, R = 3-C1, R = 4-C1,

R² = 3-chlorfenyl); 1-(1-(2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-methylpiperazin(bis(hydrogenmaleinát)) (Ιο; I, R = Cl, R² = 2-C1, R² - 5-Ci, R² = CH^); 1-(1-(2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazin(bis(hydrogenmaleinát)) (Ip;

I, R = Cl, R² = 2-C1, R² = 5-C1, R² = 2-hydroxyethyl); 1-(1-(2-(2,5-dichlorfenylthio)-51 2

-chlorfenyl)ethyl)-4-(3-chlorfenyl)piperazin(hydrochlorid) (Iq; I, R = Cl, R = 2-C1, R = = 5-C1, R² = 3-chlorfenyl); 1-(1-(2-(fenylthio)-5-bromfenyl)ethyl)-4-methylpiperazin(bis(hydro

3 genmaleinát)) (Ir? I, R = Br, R « R == H, R = CH^) .

V dalším textu již není používáno názvů těchto látek, ale pro krátkost gsou označovány jako látky Ia až Ir.

Nyní jsou uvedeny farmakologické vlastnosti některých látek podle vynálezu, jak byly zjištěny v testech na zvířatech, a dále jejich antimikrobiální účinky v testech in vitro:

Akutní toxicity byly stanoveny u myší? jsou uvedeny střední smrtelné dávky LD_5Q v mg/kg a dále způsob podání látek (intravenosní = i.v. a orální - p.o.): Ia, 60, i.v.? Ib,>2 500, p.o.; Ic,>2 500, p.o.; Id, 60, i.v.; Ie, 30, i.v.; If, 2 500, p.o.; Ig, 80, i.v. *, Ih, > 2 500, p.o.; Ii, 2 500, p.o.; Ij, 87,5, i.v.; Ik, 125, i.v.; II, 100, i.v.; Im, > 2 500, p.o.; lo, 75 až 100, i.v.; Ip, 2 000, p.o.; Ir, 363, p.o. V těchto testech při i.v. podání hynou myši v křečích během 5 min; subletální dávky vyvolávají excitaci, křeče, potom útlum; toxické příznaky mizí během 15 až 30 min po podání.

Antitusický účinek u krys; jsou uvedeny orální dávky v mg/kg, které snižují frekvenci záchvatů kašle přibližně na 50 % ve srovnání s kontrolou; kašel byl vyvolán vdechováním aerosolového roztoku kyseliny citrónové: Ia, 60; Ib, 300; Ic, 300; Id, 60; lj, 75; Ik,

125.

Centrálně tlumivý účinek projevující se potenciací thiopentalového spánku u myší; jsou uvedeny i.v. dávky v mg/kg prodlužující trvání spánku na 200 % (ve srovnání s kontrolou): lj, 5 až 10; II 10 až 20. Antireserpinový účinek u krys, projevující se inhibici vzniku žaludečních vředů po reserpinu, vykazuje látka Ir v orální dávce 50 mg/kg. Látka Ip vykazuje diure* tický účinek u myší; v orální dávce 100 mg/kg zvyšuje diuresu o 100 %, což je srovnatelné s účinkem hydrochlorothiazidu.

Antimikrobiální aktivita v testech in vitro; jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace vyug/ml pokud nepřesahují 25 yug/ml: Streptococcus beta-haemolyticus, Id 10, Ie 25, Ig 5, lj 5, Ik 5, II 25, lo 5, Ir 6,2; Streptococcus faecalis, Id, 12,5; Ig 12,5, lj 10, Ik 10, lo 10, Ip 10; Staphylococcus pyogenes aureus, Id 10, Ie 25, Ig 5, lj 5, Ik 10, II 25, lo 5,

Ip 10; Trichophyton mentagrophytes, Id 25, Ie 25, Ig 25, lj 12,5, Ik 12,5, II 25, lo 12,5, Ip 12,5.

Látky podle vynálezu vzorce I lze připravit substitučními reakcemi l-<2-(arylthip)-5-halogenfenyl)ethylchloridů obecného vzorce II,

ch₃

2 ve kterém R, R a R značí totéž jako ve vzorci I, s 1-substituovanými piperaziny obecného vzorce III, (III) o

ve kterém R značí rovněž totéž jako ve vzorci I. Z výchozích látek vzorce II je známý pouze 1-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchlorid (Rajšner M. et al., citováno); příprava ostatních je popsána v příkladech. Všechny použité látky vzorce II jsou olejovité kapaliny, destilující i ve vakuu za částečného rozkladu; byly proto většinou používány v surovém stavu a bez charakterisace. Z látek vzorce III jsou 1-methylpiperazin a 1-(2-hydroxyethyl)piperazin komerčně přístupné; ostatní byly připraveny podle literatury: 1-(2-methoxyethyl)piperazin (Polívka Z. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 2 395, 1983), 1-fenylpiperazin (Vejdělek Z. J. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 1 204, 1975) , 1-(3-chlorfenyl)piperazin (Pollard C. B., Wicker T. J., Jr., J. Am. Chem. Soc. 76, 1 853, 195¾).

K uvedeným substitučním reakcím lze s výhodou použít dvou modifikací. V případě hydrofil nich piperazinů s alifatickými N-substituenty se chlorderiváty II a aminy III, které se používají ve čtyřnásobném přebytku, zahřívají k varu 7 h pod zpětným chladičem v malém množství chloroformu jako reakčního prostředí. Přebytek monosubstituovaného piperazinu se potom odstraní promytím vodou a žádané surové base se převedou na maleináty, které se čistí krystalizací. V případě značně hydrofobních arylpíperazinů se podle druhé modifikace chlorderiváty II přivedou k reakci s ekvimolekulárními kvanty aminů III v dimethylformamidu při 120 až 130 °C za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného.

Izolačním procesem získané surové base se převedou na hydrochloridy roztřepáním mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a benzen. Jejich vysoká hydrofobnost je demonstrována tím, že hydrochloridy nepřejdou do vodné fáze, ale naopak do benzenové, odkud se získají odpařením a krystalizací.

Všechny látky v tomto vynálezu popsané jsou nové. Jejich identita byla zajištěna analysami a spektrálními metodami. V případě konečných produktů byla spektra měřena u volných basí (krystalických nebo olejovitých), které byly uvolněny z příslušných přečištěných solí alkalizací a izolovány extrakcí etherem. V případech uvedené postupy přípravy je nutno považovat pouze za ilustraci možností přípravy látek podle vynálezu? není jejich účelem vyčerpávájícím způsobem popisovat všechny možné způsoby přípravy.

Příklad 1, látka Ia

Směs 5,7 g 1-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu, 13,0 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 15 ml chloroformu se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochladnutí se zředí 120 ml benzenu a promyje se čtyřikrát 25 ml vody. Benzenová vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek (7,4 g, 98 %) se rozpustí ve 40 ml absolutního ethanolu a za tepla se přidá roztok 4,64 g kyseliny maleinové v 15 ml ethanolu. Pomalým přidáváním 120 ml etheru se indukuje krystalizace bis(hydrogenmaleinátu) produktu. Po stání do druhého dne se odsaje a vysuší ve vakuu? získá se 8,6 g (70 %) látky tající při 135 až 137 °C.

Krystalizací z 2-propanolu se získá konstantně tající čistý produkt, t.t. 134 až 136 °C. Rozkladem vzorku této soli vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá krystalická base Ia, která v čistém stavu taje při 72 až 76 °C (benzen-hexan).

Příklad 2, látka Ib

Směs 7,10 g 1-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu, 10 ml dimethylformamidu, 4,05 g 1-fenylpiperazinu a 3,5 g uhličitanu draselného se míchá a zahřívá 3 h na 100 az. 110 °C a potom další 3 h na 125 až 130 °C. Po ochlazení se směs zředí 100 ml benzenu, promyje se vodou za účelem odstranění anorganických solí a protřepe se dvakrát s 50 ml 2,5M-HC1.

Po rozdělení se z benzenové vrstvy stáním přes noc v lednici vyloučí 6,2 g (56 %) hydrochloridu žádané látky, t.t. 163 až 164 °C (ethanol). Podobně jako v předešlém případě se uvolní krystalická base Ib, která krystaluje ze směsi benzenu a hexanu a taje při 87 až 91 °C.

Příklad 3, látka Ic

Jako v předešlém případě se provede reakce 7,1 g 1-(2-(fenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu s 4,9 g 1-(3-chlorfenyl)piperazinu v 10 ml dimethylformamidu za přítomnosti 3,5 g uhličitanu draselného. Analogickým zpracováním se krystalizací z benzenového roztoku získá 7,7 g (64 %) surového hydrochloridu Ic, který se vyčistí krystalizací z 2-propanolu, t.t.

153 až 155 °C. Uvolněná base je olejovitá.

Příklad 4, látka Id

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 6,34 g 1-(2- (2-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)· ethylchloridu s 8,0 g 1-methylpiperazinu v 10 ml chloroformu. Získá se 7,4 g (97 %) surové olejovité base Id, která se převede neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi acetonu, ethanolu a etheru na krystalický bis(hydrogenmaleinát) (9,3 g, 76 %), t.t. 141 až 143,5 °C (2-propanol). Uvolněná base je olejovitá.

Výchozí 1-(2-(2-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchlorid je látkou novou (v literatuře nepopsanou), která se získá např. tímto způsobem:

K míchanému roztoku 25 g 2-(2-chlorfenylthio)-5-chloracetofenonu (Protiva M. et al.; Collect. Czech. Chem. Commun. 51, 156, 1986) ve 100 ml ethanolu se při 60 °C zvolna po malých dávkách přidá 3,8 g borohydridu sodného a směs se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří, zbytek se zředí 100 ml vody a vzniklá suspense se zahřívá několik min na 100 °C. Po ochlazení se produkt extrahuje benzenem a zpracováním extraktu se získá 24,8 g (98 %) surového 1-(2-(2-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethanolu, t.t. 82 až 85 °C. Krystalizaoí ze směsi cyklohexanu a petroletheru se získá čistá látka tající při 84 až 85,5 °C.

K roztoku 23,8 g předešlého alkoholu v 50 ml benzenu se za míchání při 40 °C přikape během 30 min roztok 10,1 g thionylchloridu ve 20 ml benzenu. Směs se vaři 2 h pod zpětným chladičem a potom se zbaví těkavých podílů dokonalým odpařením ve vakuu. Zbylý olej (24,2 g, 95 %) je surový 1-(2-(2-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchlorid, který se bez dalšího čištění a bez charakterizace použije k další práci.

Příklad 5, látka Ie

Podobně jako v předešlém případů se provede reakce 6,34 g surového l-(2-(2-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu s 13,0 g 1-(2-hydroxyethyl)plperazinu v 10 ml chloroformu. Analogickým zpracováním se získá 8,0 g (95 %) surové base, která se neutralizací kyselinou maleinovou v 2-propanolu a zředěním roztoku etherem převede na krystalický bis(hydrogenmaleinát) ; 10,2 g (79 %), t.t. 134 až 135 °C (2-propanol-ether). Base, uvolněná podobně jako v li příkladu, je krystalická a zadržuje 1 molekulu vody, takže se i po krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru jeví jako monohydrát (prokázáno analyticky i pomoci ⁴H NMR spektra), t.t. 90 až 92 °C.

Příklad 6, látka If

Podobně jako v příkladu 2 se provede reakce 6,34 g surového 1-(2-(2-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu s 3,2 g 1-fenylpiperazinu v 8 ml dimethylformamidu za přítomnosti

3.5 g uhličitanu draselného. Při zpracování se v tomto případě krystalický hydrochlorid vyloučí při protřepání benzenového roztoku surové base se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou;

7.6 g (79 %), t.t. 207 až 207,5 °C (ethanol-ether). Uvolněná base je olejovitá.

Příklad 7, látka Ig

Podobně jako v příkladě 1 se provede reakce 6,34 g 1-(2-(4-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl) ethylchloridu s 10,0 g 1-methylpiperazinu ve 20 ml chloroformu. Po odpaření chloroformu se surový produkt roztřepe mezi 120 ml benzenu a 200 ml vody. Z benzenového roztoku se potom base extrahuje do přebytečné zředěné kyseliny chlorovodíkové, z oddělené vodné vrstvy se opět uvolní vodným amoniakem a izoluje extrakcí benzenem; 3,6 g (47 %) olejovité kapaliny. Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá 4,6 g krystalického bls(hydrogenmaleinátu), t.t. 154,5 až 155,5 °C (ethanol).

Použitý výchozí 1-(2-(4-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchlorid je látkou novou, v literatuře zatím nepopsanou. Lze ji připravit např. dále uvedeným postupem:

Podobně jak je uvedeno v příkladu 4 se provede redukce 23,0 g 2-(4-chlorfenylthio)-5-chloracetofenonu (Bártl V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 1 173, 1983) pomocí 3,0 g borohydridu sodného ve 100 ml ethanolu. Získá se 22,7 g (99 %) surového a olejovitého 1-(2-(4-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethanolu, který destiluje při 187 °C/0,l kPa.

Převedení této látky (20,5 g) na žádaný 1-(2-(4-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchlorld se provede rovněž podobně, jak je pro analogický případ popsáno v přikladu 4, tj. pomoci 8,3 g thionylchloridu v 60 ml benzenu. Surový produkt se získá v teoretickém výtěžku (21,9 g) a v surovém stavu se používá dále. Pro charakterizaci lze vzorek předestilovat ve vakuu, t.v. 171 °C/80 Pa; probíhá však přitom částečný rozklad.

Příklad 8, látka Ih

Podobně jako v příkladu 2 se provede reakce 6,34 g 1-(2-(4-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl) ethylohloridu s 3,24 g 1-fenylpiperazinu v 10 ml dimethylformamidu za přítomnosti 3,0 g uhličitanu draselného. Monohydrochlorid žádaného produktu se získá opět krystalizací z benzenového roztoku; 6,4 g (67 %), t.t. 202 až 205,5 °C (ethanol). Z této soli uvolněná base je krystalická a taje při 142 až 146 °C (benzen-petrolether).

Příklad 9, látka li

Podobně jako v příkladu 2 se provede reakce 6,9 g 1-(2-(4-chlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylohloridu s 4,3 g 1-(3-chlorfenyl)piperazinu v 10 ml formamidu za přítomnosti 3,5 g uhličitanu draselného. Po analogickém zpracování se monohydrochlorid získá opět z benzenového roztoku ; 7,0 g (62 %), t.t. 175 až 177,5 °C (2-propanoltether). Uvolněná base je krystalická a taje při 133 až 136 °C (benzen-petrolether).

Příklad 10, látka lj

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 6,4 g 1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl) ethylohloridu s 10,0 g 1-methylpiperazinu v 10 ml chloroformu. Získá se 7,6 g (90 %) surová olejovitá base, která neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje 6,7 g krystalického bis(hydrogenmaleinátu), který krystaluje z vodného acetonu jako monohydrát, t.t. 146 až 147,5 °C.

Použitý výchozí 1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchlorid je látkou novou, v literatuře zatím nepopsanou. Lze ji získat např. dále uvedeným postupem:

Míchaná směs 37,8 g 2,5-dichloracetofenonu (Rajšner M. et al., citováno), 39,4 g 3,4-dichlorthiofenolu (Červená I et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 41, 881, 1976) , 47 g uhličitanu draselného a 1,0 g měděného katalyzátoru se vyhřeje na 150 až 155 °C. Směs přitom ztuhne, míchání je nutno zastavit a směs se zahřívá na uvedenou teplotu po dobu 1 h. Po ochlazení na 80 °C se směs zředí 150 ml benzenu, anorganické soli se odstraní filtrací a promyjí se benzenem, a filtrát se odpaří. Pevný zbytek se krystaluje ze 700 ml methanolu? 51,1 g (77 %) 2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chloracetofenonu, t.t. 104,5 až 106 °C (methanol).

Získaný keton (49,0 g) se redukuje pomocí 7,0 g borohydridu sodného v 200 ml vroucího ethanolu podobně, jak je to popsáno pro analogický případ v příkladu 4. Získá se 44,0 g (89 %) surového olejovitého 1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethanolu vroucího při 205 °C/1,1 kPa.

Převedení získaného alkoholu (44,0 g) na žádaný 1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl) ethylchlorid se provede podobně, jak je to popsáno v příkladu 4, tj. reakcí s 16,1 g thionylchloridu ve vroucím benzenu. Surový produkt se získá v teoretickém množství (46,5 g) a v tomto stavu se použije k substitučním reakcím.

Příklad 11, látka Ik

Jako v příkladu 1 se provede reakce 6,4 g 1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylohloridu s 9,7 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 11 ml chloroformu. Získá se 8,2 g (92 %) žádané surové base, která se neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem

Ί etheru převede na 9,6 g krystalického bis(hydrogenmaleinátu), t.t. 135 až 135,5 °C (aceton-ether). Uvolněná base je olejovitá.

Příklad 12, látka II

Jako v příkladu 1 se provede reakce 6,4 g 1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethyl chloridu s 2,8 g 1-(2-methoxyethyl)piperazinu v 6,0 ml chloroformu. Získá se 8,1 g (88 %) surové olejovité base, která se neutralizuje kyselinou maleinovou v ethanolu a z roztoku se přídavkem etheru vyloučí 5,4 g bis(hydrogenmaleinátu), t.t. 148 až 149 °C (ethanol-ether). Uvolněná base je olejovitá.

Příklad 13, látka Im

Jako v příkladu 2 se provede reakce 6,4 g 1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu s 3,2 g 1-fenylpiperazinu v 8 ml dimethylformamidu za přítomnosti 3,5 g uhličitanu draselného. Dihydrochlorid produktu se získá opět krystalizací z benzenového roztoku; 5,7 g (51 %), t.t. 167 až 169 °C (ethanol-ether). Uvolněná base krystaluje z cyklohexánu a taje při 143 až 146 °C.

Příklad 14, látka In

Jako v příkladu 2 se provede reakce 6,4 g 1-(2-(3,4-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu s 3,5 g 1-(3-chlorfenyl)piperazinu ve 12 ml dimethylformamidu za přítomnosti 5,5,g uhličitanu draselného. Hydrochlorid v tomto případě z benzenového roztoku nekrystaluje. Benzen se proto odpaří a zbytek (9,6 g) se rozpustí v 50 ml ethanolu a přídavkem zředěného etherického roztoku chlorovodíku se vyloučí 4,2 g (36 %) krystalického dihydrochloridu, t.t. 145 až 147 °C (ethanol-ether). Uvolněná base krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru a taje při 120 až 124 °C.

Příklad 15, látka Io

Jako v příkladu 1 se provede reakce 5,4 g 1-(2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu se 7,5 g 1-methylpiperazinu v 11 ml chloroformu. Zpracováním se získá 6,7 g surové olejovité base, která neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru poskytne 5,2 g krystalického bis(hydrogenmaleinátu), t.t. 153 až 154,5 °C (aceton-ether). Uvolněná base je olejovitá.

Použitý výchozí 1-(2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchlorid je novou látkou, v literatuře zatím nepopsanou. Připraví se např. dále uvedeným postupem:

Reakcí 28,4 g 2,5-dichloracetofenonu s 29,6 g 2,5-dichlorthiofenolu (šindelář K. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 3 321, 1973) za přítomnosti 35 g uhličitanu draselného a 0,6 g mědi, provedenou podobně, jak je pro analogický případ popsáno v příkladu 10, se získá 18,5 g (37 %) 2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-chloracetofenonu, t.t. 131,5 až 132,5 °C (2-butanon).

Získaný keton (22,5 g) se redukuje pomocí 4,0 g borohydridu sodného ve 100 ml ethanolu při 50 °C (viz příklad 4). Získaný tmavý roztok se míchá 1 h při 50 až 60 °C a vaří se 3,5 h pod zpětným chladičem. Po odpaření ethanolu se zbytek rozdělí mezi 130 ml vody a 100 ml benzenu. Organická fáze se vysuší a odpaří; zbytek (20,7 g) se krystaluje ze směsi 20 ml cyklohexánu a 40 ml petroletheru. Získá se 17,6 g (60 %) 1-(2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethanolu, t;t. 77,5 až 80 °C.

Převedení získaného alkoholu (16,5 g) na žádaný 1-(2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl) ethylchlorid pomocí 5,9 g thionylchloridu v 40 ml benzenu se provede podobně, jak je to pro analogický případ popsáno v příkladu 4. Surový olejovitý produkt se získá v teore254730 tickém výtěžku (17,2 g) a použije se v tomto stavu vzhledem k tomu, že při destilaci ve vakuu se rozkládá.

Příklad 16, látka Ip

Analogicky jako u příkladu 1 se provede reakce 5,4 g 1-<2-(2,5-dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu s 9,7 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 11 ml chloroformu. Získá se 6,6 g (98 %) surové olejovité base, která se převede na krystalický bis(hydrogenmaleinát) (8,1 g) , t.t. 130 až 132 °C (aceton). Uvolněná base je olejovitá.

Přiklad 17, látka Iq

Analogicky jako v příkladu 2 se provede reakoe 4,6 g 1-(2-(2,57dichlorfenylthio)-5-chlorfenyl)ethylchloridu s 2,7 g 1-(3-chlorfenyl)piperazinu ve 12 ml dimethylformamidu za přítomnosti 3,0 g uhličitanu draselného. Hydrochlorid se opět získá z benzenového roztoku po protřepání se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou; po krystalizaci ze směsi 2-propanolu, acetonu a etheru, 3,1 g (40 %) , t.t. 170 až 172 °C.

Příklad 18, látka Ir

Analogicky jako v příkladu 1 se provede reakce 5,6 g 1-(2-(fenylthio)-5-bromfenyl)ethylchloridu s 8,0 g 1-methylpiperazinu v 8 ml chloroformu. Získá se 6,2 g (98 %) surové olejovité base, která se neutralizaci kyselinou maleinovou v ethanolu převede na 8,4 g krystalického bis (hydrogenmaleinátu), t.t. 157 až 158 °C (ethanol-ether). Uvolněná base je olejovitá.

Použitý výchoz! 1-(2-(fenylthio)-5-bromfenyl)ethylchlorid je látkou novou, v literatuře zatím nepopsanou. Lze ji připravit např. dále uvedeným postupem:

Směs 30,0 g 2,5-dibromacetofenonu (Polívka Z. et al., Collect. Czech, Chem. Commun.

49, 86, 1984), 12,5 g thiofenolu, 23,5 g uhličitanu draselného a 0,4 g mědi se míchá 10 min pří teplotě místnosti, potom bez míchání zahřívá 1 h na 100 °C, ochladí se na 50 °C a zředí 140 ml benzenu. Anorganické soli se odfiltrují a promyjí benzenem. Filtrát se promyje 50 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Krystalizací z 20 ml hexanu se získá 12,2 g ne zcela homogenního produktu, který je nutno krystalovat ještě ze směsi 10 ml cyklohexánu a 13 ml hexanu. Získá se 8,4 g (26 %) 2-(fenylthio)-5-bromacetofenonu, t.t. 65,5 až 66,5 °C (hexan).

Redukce 8,4 g získaného ketonu pomocí 1,2 g borohydridu sodného ve 40 ml ethanolu se provede podobně jako v předešlých případech. Získá se 6,8 g (81 %) surového l-(2-(fenylthio)-5-bromfenyl)ethanolu. Destilací se získá 5,1 g homogenního produktu, t.v. 164 až 166 °C/66 Pa.

Převedení na žádaný 1-(2-(fenylthio)-5-bromfenyl)ethylchlorid se provede jako v předešlých případech: z 5,1 g alkoholu a 2,2 g thionylchloridu v 16 ml benzenu se získá v teoretickém výtěžku (5,6 g) jmenovaný surový chlorderivát, který se bez čištění a charakterizace použije k substituční reakci.

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs

Claims (1)

1. 4-substituované lf (1-(2-(arylthio)-5-halogenfenyl)ethyl)piperaziny obecného vzorce I

   CH₃

   1 2 ve kterém R značí .atom chloru nebo bromu, R a R značí atom vodíku nebo atom chloru a

   R značí methyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl? fenyl nebo chlorfenyl, s výjimkou případu, 12 3 kde R = Cl, R = R = H a R = methyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.