CS254211B1 - Sosob přípravy krystalickéj sterilnej sádnej soli kyseliny 7- [ (2-tienyi) acetamido] cefalosporánovej - Google Patents

Description

254211 3 4

Vynález sa týká přípravy krystalické] ste-rilně] sódnej soli kyseliny 7-[ (2-tienyl)acet-amido)cefalosporánovej, ktorá je rýchloroz-pustná v obvyklých farmaceutických rozpúš-ťadlách vhodných na parenterálne použitie.Zlúčenina sa používá ako antibiotikum priliečbe infekcií sposobených grampozitívny-mi a gramnegatívnymi baktériami. Příprava sterilně] sódnej soli kyseliny 7--[ (2-tienyl)acetamido]cefalosporánovej jeopísaná v americkom patentovom spise číslo4 029 655 lyofilizáciou, vyžadujúcou viac ako24 hodin na ukončenie jedného cyklu. Vamerickom patentovom spise č. 4 132 848 jeopísaná lyofilizácia, pri ktorej je nutné po-užit vákuum 0,16 kPa a vymrazenie je do-siahnuté pri teplote —40 °C.

Firma National Res. Develop. Corp. sichrání (brit. pat. spis č. 1 232 656) přípra-vu ultračistého cefalotínu zbaveného poly-mérnych materiálov dialýzou, frakcionácioua ultrafiltráciou. Sterilnú rýchlorozpustnú akryštalickú sódnu sol' cefalotínu je možnépřipravit lyofilizáciou zo zmesi rozpúšťadiel(belg. pat. č. 861 135).

Nevýhodou doterajších postupov pre zís-kanie sterilněj sódnej soli kyseliny 7-[(2--tienyljacetamidojcefalosporánovej je pripoužití sublimačných technik nutnost do-siahnúť vysoké vákuum a nízké teploty, resp.použit náročné zariadenia a pomocné látky.Takéto postupy sú zdrojom vysokej cenysterilného' produktu.

Vynález rieši spósob přípravy sterilnejsódnej soli kyseliny 7-[(2-tienyl)acetami-dojcefalosporánovej v kryštalickej formě zjej sterilného vodného alebo vodnoalkano-lického roztoku, kde alkanol má 1 až 3 ato-my uhlíka, ktorého podstata spočívá v tom,že k produktu sa pri hodnotě pH 4,5 až 8,5a teplote 5 až 40 °G postupné přidává ste-rilný alkanol s 1 až 3 atómami uhlíku vmnožstve 1,43 až 12,42 1/kg soli tak, aby savytvořil metastabilný stav a dalším prídav-kom sterilného alkanolu s 1 až 3 atómamiuhlíku pri teplote 15 až —10 °C vykrystali-zuje sterilná sol'. Výhodou postupu podl'a vynálezu, dóleži-tou z priemyselného híadiska, je v porovna-ní s přípravou sterilnej soli lyofilizáciou,zníženie nárokov na aparaturu, energiu apersonálně obsadenie, dosiahnutie vysokejkryštalinity sterilného produktu. Zabezpeču-je dostatočnú stabilitu popři rýchlej rozpust-nosti vo vhodných rozpúšťadlách pre paren-terálne použitie.

Spósob prevedenia podfa vynálezu sa u-skutočňuje tak, že nesterilná sodná sol' ce-falotínu sa rozpustí v systéme voda-alkanol,kde alkanol má 1 až 3 atómy uhlíku a ob-sah vody je 50 až 98 % objemových, alebovo' vodě. Koncentrácia sódnej soli cefalotínusa volí tak, aby došlo k vytvoreniu 14 až40 % roztoku, pričom preferovaný je 25 až35 %-ný roztok.

Udané percentuálně poměry sa vzťahujúna hmotnostně percentá. Vzniklý roztok mó- že mať hodnotu pH 4,5 až 8,5, alebo získa-nie optimálnych hodnot pH 4,5 až 8,5 sadosiahne prídavkom pufrujúcich činidiel,ako sú netoxické soli organických kyselin,napr. citrónan sódny, alebo netoxických a-norganických solí, napr. hydrogénuhličitansodný. Farmaceuticky akceptovatelné solisa móžu pridaf k roztoku sódnej soli cefa-lotínu buď vo formě vodného, alebo vodno-alkanolického roztoku, s výhodou bez rz-púšťadla.

Sterilizácia vodného alebo vodnoalkano-lického roztoku sódnej soli sa uskutočnífiltráciou cez sterilný filter bežne používa-ným spósobom, napr. 0,45 zzm Millipore--membránový filter do sterilného' kryštali-začného zariadenia. Následné sa k sterilné-mu roztoku pri teplote 5 až 40 °C přidávás 1 až 3 atómami uhlíku v takom množstvea s takou rýchlosťou, aby došlo k vytvore-niu metastabilného stavu. Prakticky to zna-mená podlá druhu alkanolu pridaf tento vmnožstve 1,43 až 12,42 1/kg soli cefalotínuna vytvorenie metastabilného stavu.

Kryštalizácia zrážaním a tvorba metasta-bilného stavu sú dostatočne známe a disku-tované, napr. v Sóbnel O., Chemický prie-mysel 34 (59) 505 (1984), alebo VeverkaF., Nyvlt J., ibid. 34 (59) 623 (1984). Pripraktickom převedení šířka metastabilnejoblasti udává podchladenie s objavením sakryštalizačných zárodkov v roztoku, výhod-né pozvolné chladeného, za súčasného kon-tinálneho přídavku ďalšieho podielu alkano-lu s počtom atómov uhlíka 1 až 3 k roztoku.Po ochladení na teplotu 5 až —10 °C sakryštalizačná masa mieša ešte 1 až 3 hodi-ny na ukončenie solidifikácie. Vylúčený pro-dukt sa izoluje běžným spósobom, ako jefiltrácia alebo- odstreďovanie, s výhodou ná-sledné premyť s acetónom na dokonalé vy-sušenie kryštalického produktu. Alternativ-ně je možné pre zlepšenie Teologickýchvlastností kryštálu před rozplňaním do ste-rilných ampúl, premyť produkt roztokomalkanolickým s počtom uhlíkov 1 až 3, ale-bo acetonovým obsahujúcim antistaticképřísady, ako napr. Cremophor 09, aleboTween. Použitie povrchové aktívnych látokk tomuto účelu je odborníkom dostatočneznáme. Připravená sterilná sodná sof cefalotínunekryštalizuje ako hydrát a strata sušenímje menšia ako 1,5 %. Pri stanovení RTG me-todou bola určená kryštalinita vačšia ako95 % a velkosť kryštálov· 10 až 60 μία. Po-drobnosti jednotlivých ppósobov prevedeniasú uvedené v nasledujúcich príkladoch beztoho, že by sa na tieto výlučné obmedzovall. Příklad 1

Do kotlá umiestneného v sterilnej častizariadenia sa přetlačí roztok 2 kg nesteril-nej sódnej soli kyseliny 7-[ (2-tienyl)acet-amidojcefalosporánovej a 0,053 kg hydro-

Claims (2)

1. 254211 6 génuhličitanu sodného ČsL 3 v 7 1 vody přeinjekcle ČsL 3 cez aníimikrobiálny filter atlakový filter. K miešajúcemu sa obsahu kot-lá sa přidá (cez antimikrobiálny filter) priteplote 25 °C 15 1 izopropylalkoholu. Roztoksa pozvolné chladí na teplotu 5 °C a nechástát 15 minut. Následné sa přidá 49 1 izo-propylalkoholu za súčasného chladenia na—10 °C. Reakčná masa sa nechá stát 3 ho-diny: Vylúčený produkt sa odstředí a vložíspať do kotlá a suspenduje s 35 1 acetonu a0,0025 kg Cremophoru 09. Produkt sa do·sledne odstředí a suší vo vákuovej sušiarnipri teplote 10 °C a vakuu 0,6 kPa. Získá sa1,85 kg sterílnej sodnej soli. Kryštalinita 96percent. Příklad 2 Do kotlá umiestneného v sterilnej častizariadenia sa cez antimikrobiálny filter atlakový filter přetlačí roztok 2 kg nesteril-nej sódnej soli kyseliny 7-[ (2-tienyl)acet-amidojcefalosporánovej a 0,004 kg citróna-nu sodného ČsL 3 v 7 1 vody pre injekcieČsL 3 a 7 1 izopropylalkoholu. K mlešajúce-mu sa obsahu kotlá sa přidá pri laboratór-nej teplote 9 1 izopropylalkoholu. R vznik-lému nepriehfadnému roztoku sa následnépřidá 40 1 izopropanolu a obsah kotlá sapostupné chladí na 5 °C počas 2 hodin. Vy-lúčený produkt sa odstředí, premyje 20 1acetonu a vysuší pri teplote 30 °C vo vákuo-vei sušiarni za vákua 0,6 kPa. Získá sa 1.6kilogramov sterilnej sódnej soli. Kryštalini-ta 95 %. Příklad 3 Podl'a příkladu 2 bolo připravených 1,54kilogramov sterilnej sódnej soli s tým, ženamiesto izopropylalkoholu sa použil eta-nol. Kryštalinita 96 %. Příklad 4 Z odmerky sa cez antimikrobiálny filterpřetlačí do kotlá v sterilnej časti aparatury9 1 izopropylalkoholu. Obsah kotlá sa zohre-je na teplotu 40 °C a cez tlakový filter aantimikrobiálny filter sa přidá roztok 2 kgsoli kyseliny 7-[(2-tienyl)acetamido]cefalo-sporánovej v 7 1 vody pre injekcie CsL 3 a7 1 izopropylalkoholu. Zmes sa po krátkomrozmiešaní prudko ochladí na —10 °C a ná-sledné sa přidá 45 1 izopropylalkoholu. Po 1hodinovom stání v reaktore sa mieša ešte2 hodiny a vylúčený produkt sa odstředí ana odstředivku sa premyje disperziou 0,0015kilogramov Cremophoru 09 v 1,5 1 70 %-ně-ho etanolu. Produkt sa dokladné odstředía suší vo vákuovej sušiarni pri teplote 30 °Ca vákua 0,6 kPa. Získá sa 1,75 kg sterilnejsodnej soli. Kryštalinita 96 %. Příklad 5 Postupom podlá příkladu.
2. 2 s tým, že sana vytvorenie roztoku sódnej soli použilo7 1 vody a 14,4 1 etanolu a na vylúčenie 55 1izopropylalkoholu bolo připravené 1,35 kgsterilnej sódnej soli. Kryštalinita 92'%. PREDMEI Spósob přípravy kryštalickej sterilnej sód-nej soli kyseliny 7-[ (2-tienyl)acetamido]ce-falosporánovej z jej sterilného vodného ale-bo vodnoalkanolického roztoku, kde alka-nol má 1 až 3 atomy uhlíka, vyznačujúci satým, že k roztoku sa pri hodnotě pH 4,5 až 8,5 a teplote 5 až 40 °C postupné přidává Y K Á L E Z U sterilný alkanol s 1 až 3 atómami uhlíku vmnožstvo 1,43 až 12,42 1/kg soli tak, aby savytvořil metastabilný stav a dalším prídav-kom sterilného alkanolu s 1 až 3 atómamiuhlíku pri teplote 15 až —10 °C vykrystali-zuje sterilná sódna sol’.