CS253714B2 - Process for preparing piperidinoquinazolines - Google Patents

Process for preparing piperidinoquinazolines Download PDF

Info

Publication number
CS253714B2
CS253714B2 CS845918A CS591884A CS253714B2 CS 253714 B2 CS253714 B2 CS 253714B2 CS 845918 A CS845918 A CS 845918A CS 591884 A CS591884 A CS 591884A CS 253714 B2 CS253714 B2 CS 253714B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
compound
dioxide
methyl
Prior art date
Application number
CS845918A
Other languages
English (en)
Other versions
CS591884A2 (en
Inventor
Simon F Campbell
David A Roberts
Albert A Jaxa-Chamiec
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS591884A2 publication Critical patent/CS591884A2/cs
Publication of CS253714B2 publication Critical patent/CS253714B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález te týká způsobu výroby piperidinochinazolinů, kteréžto látky jtou inhibitory fotfodietteraty a látkami stimulujícími srdeční činnost, přieeež výhodná skupina těchto sloučenin selektivně zvyšuje sílu kontrakce myokardu bez výrazného zvýšení trdeční frekvence. Popitované sloučeniny je možno používat ke kurativníeu nebo profylakiccéínu ošetřování srdečních poruch, zejména selhání srdce.
V naší zveřejněné evropské přiháášce vynálezu č. 0 094 766 jtou poptány mimo jiné nové chinazolinové sloučeniny obecného vzorce Ia
Ya ve kterém
Xa
R · znamená alky lenovou lupinu vzorce -(^НСН2-, kde R plísta™je atom methylovou nebo ethylovou skupinu a i
znamená zbytek vzorce
představuje atom vodíku' nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nezávisle na sobě znameenjí vždy atom vodíku nebo meehylovou skupinu, r a a íeíich.fhreaceeticky upoořebitelné soli.
Nyní bylo zjištěno, že deriváty těchto sloučenin, obsshhjící hydroxylovou skupinu navázanou bud na uhlíkový atom v poloze 3 či 4 piperidňoového kruhu nebo na uhlíkový atom zbytku Xa, napojený na piperidnnoiý kruh msa! zvlášť výNdné vlastnosti. V souhlase s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce ve kterém
Y znamená alkyeenovou mmehylovou nebo ethylovou skupinu a znamená zbytek vzorce skupinu vzorce (I)
R I
-CHCH2-, kde R představuje atom vodíku,
Y
představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a bud nezááísle na sobě znamení vždy atom vodíku nebo meehylovou skupinu, piperidinový kruh je dále substituován hydroxylovou skupinou v poloze 3 nebo hydroxylovou skupinou v poloze 3 může být v téže poloze dále až 4 atomy uhlíku, nebo je uhlíkový atom zbytku X, sul^s^^i-ti^c^^á^n hydroxylovou skupinou.
s tím, že
4, přčeemž v případě subbsituce substituován alkylovou skupinou s 1 navázaný na piperidinoiý kruh, dále je tedy bud piperidínový kruh s^sti^ován hydroxylovou spolu s azylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku) v polonebo symbol X představuje zbytek vzorce
Oh znamená atom vodíku, meethylovou nebo ethylovou skupinu.
Ve sloučeninách podle vynálezu skupinou v poloze 4 nebo (popřípadě ze 3, kde R
Symbol Y představuje s výhodou zbytek
>
symbol X znamená s výhodou skupinu -CR-CH
OH symbol R představuje s výhodou mmehylovou nebo ethylovou skupinu.
Zvlášť: výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž X znamená skupinu
CH3
-C-Ch’2- a
OH
Y představuje zbytek
tj. 2-/2-hyyroxy-2-^1-- (6,7-dimeehooyyciinazoin-4-.yy)-píperid-4-yl]prop-l-yl/isothiazolidin-1,1-dioyi.d a 2~/2*^ууггху-2-^ll (6,7-dimeehioychinnaozonn--yy)pipeeid-4--ll —rop^-yl^-met^iytLeto^aiydro-l, 2,6-tiiadraaZi-l., 1-dioyid.
Farmaacuuicky upotřebitelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou s výhodou adiční sooi s kyselinami, tvořené s kyselinami posiktuUícími netoxické adiční sooi obsaahjící farmaceuticky upoořebitelné anionty, jako jsou hydrocchoridy, hydroboomidy, hYdrojodidy, sulfáty či hYdrogeessUfátY, fosfáty nebo hydrogeefo osáty, acetáty, maaeáty, fumaaáty, laktáty, taotoáty, citráty, elukonáty a --tolursiulfosáty. Výhodnými . solem. jsou hydroechoridy.
Stimulační aktivitu sloučenin obecného vzooce I na srdeční Činnost dokládá jejich účinnost v jednom nebo někooika následnících testech:
(a) zvýšení síly kontrakce u izoooaané, spontánně bijící dvojité předsíně morčete nebo preparátů ouška pravé a levé předsíně;
(b) zvýšení toostoatilitc myokardu (dppdlt max levé komory) u anestetizované kočky nebo psa s katetem zavedeným do levé komory;
(c) zvýšení kooSrojtility myokardu u bdícího psa s implantovaným převaděčem do levé komory (dp/dt max) nebo s ven vyvedenou smyčkou arteria carotis (intervaly meei systolamii.
Při testu (a) se měěí pdoSílí^vsí i^noto^opní a chronotropní odpovědi předsíně na testovanou sloučeninu aplikovanou v někooika dávkách, a porovnávvjí se s odpovědmi na podání iioprmalinu. Srovnáním křivek záávslosii odpovědi na dávce se pro testovanou látku získá míra se^ek^v^ty pro zvýšení síly stahu prooi frekvenci.
PPi testu (b) se u anestetizované kočky nebo psa mměí pooitivní ifotro-fí účinek testované látky po jejím intaauenosním podání. Pro danou testovanou látku se zjistí velikost a trvání tohoto účinku a se^ek^viza pro zvýšení síly stahu oppooi frekvenci, jakož i její puiíu-sí účinky, fap-íklar účinek na krevní tlak.
PPi testu (c) se mměí pojStivsí ífotro-sí účinek testované sloučeniny po jejím istrjvufosfím nebo orálním podání bdícímu psu s implantovaným převaděčem do levé komory (dp/dt max) nebo s ven vyvedenou smyčkou art^ře carotii (intervaly meei systolamii . Zjistí se velikost ifotro-fího účinku, iererkivitj pro zvýšení síly kontrakce op-oti frekvenci a doba trvání ifotro->fího účinku testované látky.
V fáviedrjící čásii je popsáno konkrétní provedení a výsledky testu prováděného na
anestetizovaných psech k zjištění stimulační aktivity sloučenin podle vynálezu na srdeční činnost.
Tlak v levé komoře anestetizované pokusné feny nebo psa se mmří pomocí převaděče zavedeného do levé komory levou větví arteria caroois. Tlak v levé komoře se zaznamenává pomocí čtyřkanálového zapisovače a za použití derivačního obvodu se zjišťuje mmximcíání rychlost změn tlaku v levé komoře po podání testované látky.
Testovaná sloučenina se podává ve formě roztoku v inertním rozpouutědle, a to injekcí do stehenní žíly. №3x11^^! rychlost změny tlaku v levé komoře [maaj) je mírou mmaimminího procentického zvýšení srdeční konttaakiiity (síly srdeční kontrakce) způsobeného testovanou látkou.
Protože odpovědi jednotlivých pokusných psů na podání testované látky mohou být různé, porovnává se každý výsledek s výsledkem dosaženým u téhož psa po podání známé sloučeniny sti^miul^uj^ící srdeční činnost, a to 4-[4-(3-t-butylureiUn)piperiUitoU-6,7-UimmthouyyChntxonitu, známého pod obecným názvem buquineran, který je popsán v příkladu 1 amerického patentového spisu č. 4 001 422.
Tato známá stimulační látka se rovněž rozpuutí ve vhodném rozpouštědle a injekčně se aplikuje do stehenní žíly, přičemž výsledky se zaznameenávazí stejně jako výše. Tento chinazolinový derivát se pokusnému psu podává nejméně 30 minut před aplikací testované sloučeniny. Výsledky dosažené při tomto testu jsou shrnuty do následující tabulky:
Sloučenina z příkladu č.
I [max] při uvedené dávce
[max] pro buquineran (mg/kg) aplikovaný v dávce
0,25 mg/kg
1 32 % (0,025) 31 %
2 56 % (0,05) 33 %
3 28. % (0,05) 33 %
4 43 % (0,05) 20 %
5 40 % (0,05) ' 20 %
6 22 % (0,05) 38 4
7 28 % (0,05) 56 %
8 29 % (0,05) 23 «
9 21 % (0,05) 20 4
10 29 % (0,25) 25 4
11 44 % (0,05) 25 4
12 35 % (0,05) 31 %
.13 50 % (0,25) 29 4
14 27 % (0,05) 31 %
15 56 % (0,05) 33 4
16 66 % (0,05) 25 4
17 33 % (0,05) 47 %
18 32 % (0,025) 31 %
19 21 % (0,05) 27 4
20 74 % (0,05) 40 4
21 43 % (0,025) 33 4
22 23 % (0,05) 38 4
23 29 % (0,125) 35 4
24 25 % (0,125) 33 4
pokračování tabulky
Sloučenina z příkladu č.
M .
'maxj pri uvedené dávce (mg/kg) (dpj jmaxj pro dt buquineran aplikovaný v dávce
0,25 mg/kg
25 23 % (0,25) 27 %
26 32 % (0,05) 24 %
27 10 % (0,05) 19 %
28 23 % (0,25) 22 %
29 26 % (0,05) • 14 %
Sloučeniny obecného vzorce I · je možno aplikovat samotné, obecně se s farmaceutickým nosičem, vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu farmaceeuické pra^i. Tak пэр^С!^ je možno tyto látky aplikovat orálně obsahhUících jako nosič škrob nebo lotosu, nebo ve formě kappsí, v nichž jsou obsaženy buč samotné nebo ve směěi s nosnými či pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsaahtíiích chuťové přísady nebo barviva.
však podááaií ve směsi podání a standardní ve formě tablet
Popisované sloučeniny lze rovněž podávat parlntlrálně injekcemi, například iltlavelosními, intaamuskulárními nebo subkutánními injekcemi. K řarlntlrálnímu podání se sloučeniny podle vynálezu nejlépe řootžvalí ve formě steri^ího vodného roztoku, který může obsahovat další rozpustné látky, пэр^С!^ přísněné mnnosSví solí nebo glukosy k isoto^c^é úpravě roztoku.
K appikaci v humánní meeicíně ke kujrati^i^nmu nebo profylakiickému ošetřování srdečních poruch, jako kongelSialího selhání srdce, se při orálním podání pohybuj dávky sloučenin podle vynálezu typicky od 10 mg do 1 g denně, přUemž tato celková dávka se podává ve 2 až 4 dílčích dávkách denně. Toto rozmezí dávek platí pro průměrného dospělého pacienta o hmotnooSi 70 kg.
Dávky pro iltlaveloslí podání, které se typicky provádí íiíusí, pří léčbě akutního selhání srdce, se pro typického dospělého pacienta pohyybuí od 1 do 700 mg denně. Pro typického dospělého pacienta budou tedy ^-поИ1у1 tablety nebo kapsle obvykle obsahovat 10 až 250 mg účinné látky spolu s vhodným farmaceeticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
farmaceeuický prostředek obes^uící shora definovanou její farmacceuicky tpotřlbitllnot icííčiÍ sůl s kyselinou,
Vynález tedy rovněž popisuje sloučeninu obecného vzorce I nebo spolu s farmaceetiiCb upotřeb^e^ým ředi-deem nebo nosičem.
Dále vynález popisuje způsob stimulace srdce živočichů, včetně lidí, který spočívá v appikaci sloučeniny obecného vzorce I nebo její sdi, jak jsou definovány výše, nebo shora popsaného farmaceutického prostředku, v mnnosSví postačujícím k stimulování srdce živočicha.
Sloučeniny obecného cího reakčního schématu:
vzorce I se v souladu s vynálezem vyrábějí postupem podle ^áseddUí-
(II)
(III)
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají symboly X a Y shora uvedený význam s tím, že Oud piperidinový kruh neOo zOytek X ve sloučenině oOecného vzorce III je dále substituován hydroxylovou skupinou, přčeemž piperidinový kruh může Oýt popřípadě substituován v poloze 3 alkylovou skupinou spolu s ^drox^ovou sktpinot, jak je popsáno výše, a Q1 ^edstavuje vhodnou snadno odštěpitelnot skupinu, jako chlor, Orom neOo jod. S výhodou představuje Q1 chlor.
Reakce se typicky provádí v organickém rozpouutědle, například v ethanolu, za záhřevu až k varu pod zpětným chladičem, a trvá 2 až 15 hodin. Pokud qX znamená chlor, Orom neOo jod, je výhodná přítomnost nenuuieefilní Oáze, nappíklad terciární aminové Oáze, jako triethylaminu. Produkt je možno izolovat a vyčistit Oěžným způsoOem.
Jako výchozí látku je možno poltit sloučenin oOecuého vzorce III ve iormě adiční soM s kyselinou, v kterémžto případě se k reakční směěi s výhodou přidává Oáze k neeutaaizaci ^cešny.
Výchozí látky oOncuého vzorce III, v němž X·je substituován hydroxylovou skupinou, jsou Oud známé neOo je lze připravit obvyklými postupy, oOecně hydrogenací odpoovddaících pyridinů, která se provádí vodíkem v přítomnoosi oxidu platičt^ho za kyselých podmínek při te^otě 50 až 60 °C a za tlato 0,35 až 0,42 MPa až do odeznění spotřeOy vodíku, což trvá například 4 až 8 hodin, neOo N-d^i^€^e^nyyi^(^:í tdpotiddjících N-bonizУpřpeeidiuů prováděnou oOvyklým způsoOem.
Typické cesty k přípravě pyridinů, z nichž četné jsou deeajluёji Mus^ovány následnicím! přípravami, popsují nássedduící reakční schémmta:
(a)
(1) u-Buti/nthnr (2) CH3COCH2CI
DMF
(b)
COCH2CH3 w-BuLi/CH^^O!
CH2CH3
CH2CH3
Л°2
OH
N-bennylpiperidiny je možno připravovat obdobnými postupy, například následovně:
NaBH4
EtOH
Ve shora uvedených i v následujjcí významy: následnících reakčních schématech mají jednoolivé zkratky
Et = ethyl n-Bu = n-butyl
Ph = fenyl
THF = tetrahydrofuran DMF = dimethylformamid
Výchozí látky obecného vzorce III, v nichž piperidinový kruh je substituován hydroxylovou skupinou v poloze 3, je možno připravit běžnými postupy. Typický způsob přípravy těchto sloučenin, který je detailněji ilustrován v níže uvedených přípravách, popisuje následující reakční schéma:
(1) PhCH2Br/EtOH
- (2) NaBH4/H2O
(CH3)3Sil/CHCl3
- (1) BH3.(CH3)3N/toluen
---->
(2) H2O2/NaOH/H2O
CH2CH2-N
Postupy к přípravě výchozích pyridinů a N-benzylpiperidinů pro tento způsob výroby jsou popsány v naší související zveřejněné evropské přihlášce vynálezu, o níž zde již byla řeč.
Výsledné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená zbytek
lze připravit selektivní redukcí odpovídájících produktů, v nichž Y představuje zbytek
Tato redukce se obecně provádí za použití natriumborohydridu v ethanolu při teplotě místnosti.
Obsahují-li sloučeniny podle vynálezu jedno nebo několik center asymetrie, pak vynález zahrnuje jak separované enantiomery a diastereomery, tak jejich směsi. Separované formy je možno získat obvyklými metodami.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Pří.klad 1
Směs O,224 g 4-chlor-6,7-dimethoxychinčaolinu, O,274 g 2-Q2-hydroxy-2-(piperid-4-yl)but-l-yl] íjsotoiazoH^n-liL-^ioy^u a 1 ml tňehiiylaminu se v W ml r-téanolu 4 hodin1 zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se těkavé · poddly odpálí ve vakuu, zbytek se roztřepe mezi 30 ml chloroformu a 10 ml vody, a vodná · fáze se dále extrahuje dvakrát vždy 20 ml chloroformu.
Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaaí se a zbytek se chromatografuje na sililagelt, za poouiií směěi methanolu a chloroformu (1:49 objemově). Získá se pevný ma^eiá!, který po překrystalování z eticllhetátt poskytne 0,25 g 2-/2-iydroyy-2-[1<- (6,7-rimerhooyУhinalofiř-4-yl) ^^гП-3-1!] ^u-l^Vnotoi a-olim-1, l-dioy^u o tepotě tání 171,5 až 173,5 °C.
Analýza: pro C22H32N4°5S vypočteno 56,9 % C, 6,9 % H, 12,1 % N;
nalezeno 56,5 % C, 6,9 % H, 11,7 % N.
Příklady 2 až 11
Násseeruící sloučeniny se připraví analogickým postupem jako v případu 1, za potuití C-c^or-č ,7-dimethoxyyhinalzfint, trreiCylamint · a přísněného piperidinu (bud jako volné báze nebo jako sooi s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou octovou v závíslosti na tom, v jaké formě byly piperidinc připraveny - viz přípravy 4, 5 a 8) jako výchozích látek.
Vicísí-í-í se ze soU piperidinu, používá se nadbytek trreihylamint. Vyráběné sloučeniny odpooídají následujícímu obecnému vzorci
příklad
č. A B X-Y izolovaná forma analýza (%)
a teplota tání nalezeno
(°C) (vypočteno)
C H N
2 -Η -H CH3 -CCH2l/% OH 1--------1
3 -OH -H so2 -^C^H2CH2N
volná báze 56,0 6,9 12,3
173-174 (56,0 6,7 12,4)
volná bá^e 55,0 6,6 13-,2
149-152 (55,0 6,5 12,8)
(diastereomer A) ' \ -Η -H (diastereomer B) j
188-190 volná báze volná báze
219-222,5
54,7 7,1 (55,1 6,9
54,9 6,9 (55,1 6,9
14,4
14,6)
14,5
14,6)
volná báze 54,3 6,7 14,9
222,9-231 (54,2 6,7 15,0)
0,5 HjO 54,1 6,9 14,0
108-115 (54,1 7,0 14,3)
-H
-H Et 1 — CcH2N Nh volná báze 56,0 7,5 14,3
OH кА 197-202 CH3 (56,0 7,2 14,2)
OH H ,S°2. -CHjCHjN NH volná báze 53,8 6,6 15,1
кА 194-195 (54,2 6,7 15,0)
CH3
pokračování tabulky příklad
č.
A Β X-Y izoOovaná forma a teplota tání (°C) analýza (%) nalezeno (vypočteno) C Η N (diasteeeomer A)' i -OH H (diastereomer B)j r volná báze
220-223
54,7 (55,1
6,7
6,9
14,3
14,6)
CH,
I 3
-CHCH2N
surový pěnooitý k pevný produkt
Analogickým způsobem jako v předcháázjících příkaadech lze připravit rovněž násSedující sloučeniny:
Píka d 12
2-/2-áyyrrxy-2-/l-(6,7-dimeehhxyyhinozozino44-y)pipeeid-4-yljethyl/5-methyltetrahydro-
-l,2,6-thiadiazii-l ^-diox^ o teplotě toní 189 až 193 °C
Analýza: pro C21H31N5O5S
vypočteno 54,2 % C, 6,7 % H, 15,0 % N;
nalezeno 53,9 % C, 6,9 % H, 15,0 % N.
Píka d 13
Produkt vzorce
který ve formě m^r^c^o^h^y^d^<^ltu taje při 114 °C.
Analýza:
vypočteno 51,2 % C, 6,6 % H, 14,9 % N; nalezeno 51,2 % C, 6,2 % H, 14,5 % N.
Příklad 14
Hemihydrát 2-/2-hydroxy-2-[1-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)piperid-4-yl]ethyl/5-methyl-1,2,6-thiadiazin-l,1-dioxidu x teplotě tání 183 až 185 °C.
Analýza: pro (-21^7^0^. 0,5^0 vypočteno 53,6 % C, 6,0 % H, 14,9 % N;
nalezeno 53,6 % C, 5,8 % H, 14,8 % N.
Příklad 15 /-/2—yrrocxy—2—li— (6,7-dimetthxych0nnzolinnl-[l)pipernr[4-yl] proχ~llCl/nsxtOiaiolndnn[ l1,1[dnχynr o teplotě tání 173 až 174 °C.
Analýza: pro C2iH30N4°5S vypočteno 56.,0 % C, 6,7 % H, 12,4 % N;
nalezeno 55,6 % C, 6,8 % H, 12,4 % N.
Příklady 16 až 19
Sloučeniny odpooldijící vzorci
Příklad číslo
Teplota tání (°C) volné báze
Analýza (%) nalezeno (vypočteno)
C H N
225-227 55,3 6,15 14,5
(55,6 6,15 14,7)
OH
-CHCH^_S°2x|
129-132
55,1 6,3 13,2 (55,0 6,5 12,8) pokračování tabulky
Příklad číslo
Teplota tani (°C) volné báze
Analýza (%) nalezeno (vypočteno)
C H N
18 Et -cch2n > 1 2i_______________1 OH 170-172 56,9 (56,9 7,0 6,9 11,7 12,1)
Et
19 1 S% - CCH2N N 166,5-170,5 56,7 6,5 14,0
1 JÁ OH (56,4 6,4 14,3)
CH3
Příklad 20
2-/2-hydroxy-2-[l-(6,7-dieeehooychinnjoz0ni4--l)pipeeid-4-ylj prop-l-yl/5-eethyltetrh~ hydro-l^^-thiadiaa^-1 ^-dioxi-d o teplotě taní 207 až 209 °C. Z 1h~NMR spektra, měřeného při 250 MHz vyplývá, že produkt je tvořen směsí diasteeeoeerů.
Analýza: pro C22H33N5°5S vypočteno 55,1 % C, 6,9 % H, 14,6 % N;
nalezeno 54,7 % C, 6,9 % H, 14,4 % N.
Příklad 21 2-/2“£1“(6,7-iieeehhoychinnzozlni14yl)-41hyiroxyppppeii-41ylJ eth^í./5iMeth^1,2 , iLaz:Li11,^^ι^i.oyid o tepZotě taní 103 až 104 °C.
Analýza: pro C23H27N5O5S vypočteno 54,6 % C, 5,9 % H, 15,2 % N;
nalezeno 54,4 % C, 5,9 % H, 14,5 % N.
Příkíady 22 až 24
Síoučeniny odppvidijící
HO
Příklad číslo
Teplota tání (°C) volné báze
C
Analýza (%) nalezeno (vypočteno)
Η N
184-186,5
55,4 6,1 14,7 (55,6 6,1 14,7) ch2ch2n
CH<|
I ^so2
-CHCH2N__
CH3
175-177
165-168
54,9 6,4 12,7 (55,0 6,5 12,8)
55,7 6,6 12,3 (56,0 6,7 12,4)
Příklad 25
Trans-2-/2- [1-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl]-3-hydroxypiperid-4-ylJ prop-l-yl/isothiazolidin-1,1-dioxid (diastereomer A) vzorce
o teplotě tání 173 až 174 °C.
Analýza: pro C2iH30N4°5S vypočteno 56,0 % C, 6,7 % H, 12,4 % N; nalezeno 55,9 % C, 6,7 % H, 12,6 % N.
Příklady 26 až 29
Sloučeniny odpovídající vzorci
Příklad číslo
Izolovaná a teplota forma tání (°C)
Analýza (%) nalezeno (vypočteno)
CH3 (diasteeeomer B)
surový pěnooitý pevný produkt ,75
monnhhydocdorid
27 H - N Ň 50,4 5,7 13,7
kA 131-133 (50,6 5,7 14,-1)
CH3
(diasteeecmer A)
CH
(diastereomer B£
' moonOhУronClonid-hemihydrát 147-150 50,5 (50,7 5,8 6,0 13,5 13,4)
volná báze 55,4 6,3 14,7
207-209 (55,6 6,2 14,7)
Syntézu některých výchozích maatriálů ilustrují násSeddjící přípravy.
Příprava 1
K roztoku 14,8 g 4-isopropenylpyridinu ve 150 ml acetonu se při teplotě 0 °C během 0,5 hodiny za míchání mechanickým míchadlem přidá roztok 10,6 g maanganstanu draselného a 4,0 g síranu hořečnatého ve 250 ml vody· Směs se nechá ještě 0,5 hodiny reagovat při tepl.otě 0 °C, pak se během 1 hodiny zahřeje na ^e^^o^u místnost, přidá se k ní 0,01 g hydrochinonu a výsledná směs se k odstranění oxidu manngaičitého zfiltruje přes vrstvu křemeeiny.
Z fittrátu se ve vakuu odpairí rozpouštědla a viskózní olejovatý zbytek se chromanoogafuje na siliaagelu za poouití směěi mmthanolu a chloroSorπш (1:19) jako elučního činidla. Získá se 6,0 g olejovatého 2-(4-pyridyl)propni-1,2-dislш.
Příprava 2
Směs 3,8 g ^broimpridin-hydrocdoridu a 1,1 g hydroxidu draselného se ve 20 ml bezvodtho etheru 0,5 hodiny mícd při teplotě mís^eos^ pak se ochladí na -70 °C a přidá se к ní 12,2 ml 1,6M roztoku п-Ьи^Ш^^-П v hexanu. Výsledná směs se 1 hodinu mícd, načei se k ní přidá 1,39 g chloracetonu v 10 ml etheru, v míchání se pokračuje ještě 1 hodinu, pak se přidá 1,2 g kyseliny octové a reakční směs se roztřepe mmei roztok uhliči^nu sodného a ether.
Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se chromaaoogafuje na sil^acfel.u za poouiií smměi eth^acet^u a petroiLetheru (teplota varu 60 až 80 °C) v poměru 2:3 jako elučního činidla.
Získá se 0,6 g 2-(4-pyridrl)-2-hydrsxrprspylchlstidш ve formě voskovitého pevného maaerinu, který se bez dalšího čištění vyjme 5 ml dimethyiormmamidu a přidá se k roztoku
2-nintiшnissShianolSdini-,1-dšoxidu [připraven z 0,65 g issthinzoSidii-1,1-dioxidш a 0,5 g 50% disperze natruumhydridu v oleji v 10 ml dmethylfomamid^.
Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 130 °C, pak se eěknvé podíly odpařil ve vatou a zbytek se roztřepe mmei chloroform 'a vodu. Vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát vidy 25 ml chloroformu, spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se.
Olejovatý odparek poskytne po chromiαosganfi na silinagelu za poouití smměi mmthanolu a chlorooormu (1:19) 0,48 g 2-[2-(4-pyrtdír)-2-hyrdrsχJprorsl-y-resShianolSdínil^-dioxidu ve formě oleje, který se používá bez dalšího čištění.
7
Pří
ml tetrahydrofuranu se za míchání
K suspenzi 2,45 g trirzthylsilfoniurjodidi ve 40 pod dusíkem při teplotě 0 °C přidá 7,3 ml П6М roztoku --Ьь^у1И1ьг a v hexanu. Po 5 minutách se přidá 1,35 g 4-propponnlpyridinu v 5 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá během 1,5 hodiny ohřát na teplotu místnooti, přidá se k ní -0 ml vody a těkavé poddly se odpaaí ve vakuu.
Zbytek se roztřepe mmzi ether a vodu, etherická vrstva se vysuší síaanem hořečnatým a o^ppLai se. Odparek se chromaacorafuje na siliaagzli za ponuřtí siměi methanolu a chloroformu (1:49) jako elučního činidla. Získá 'se 0,6 g olejovitého 2-ethyl-2-(4-pyridyl)oxiaaru, který se bez dalšího čištění vyjme 5 ml direthylformřridi a nechá se 4 hodiny reagovat při teplotě 100 °C s roz1^c^l^j^r атаат!hia^l idiri-1 J-dioxidu (připraven z 0,6 g ihothazo0idio-1,1--dioxidi a
0,30 g 50% disperze natriumhydridu v oleji] ve 2 ml dimethylformamidu.
odpaří ve vakuu, zbytek se roztřepe mezi -0 ml ethylacetátu a 10 ml ještě dvakrát extrahuje vždy -0 ml ethylacetátu. Spojené extrakty
Těkavé poddly se vody, a vodná fáze se se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a odparek se podrobí chromrřofrařfi na tiliaarzli. Elucí směsí mmthanolu a chlor:o^tmu buu-l-ylisothiazo 1ЫГо-1,l-dioxid.
(1:49) se získá olejovitý 2-Д2-(4~pyridyl)-2-hydro>xyJPříprava 4
AcOH
OH
Roztok 10,0 g 4-propionylpyridinu ve 100 ml kyseliny octové se v přítomnosti 0,5 g oxidu platičitého 6 hodin hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku 0,42 MPa. Směs se zfiltruje přes vrstvu křemeeiny a těkavé podíly se odpaří ve vakuu, čímž se získá 12,0 g surové soli s kyselinou octovou.
g této soli se vyjme 20 ml chloiro^^c^i^mu, roztok se promyje 10 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a po vysušení se odpaří, získá se 0,70 g 1-(4-piperidyl)propanolu o teplotě tání 50 °C.
Analýza: pro Ο^Η^^ΝΟ vypočteno 67,1 % C, 12,0 % H, 9,7 % N;
nalezeno 66,5 % C, 11,9 % H, 9,7 % N.
Příprava5
Roztok 2,0 g 2-(4-ayridyl)prspřn-1,2-dislu ve 30 ml kyseliny octové se v přítomnooti
0,10 g oxidu platič^ého 16 hodin hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku 0,42 MPa. Katalyzátor v / se odfiltruje přes vrstvu křemeeiny a těkavé podíly se odpaři ve vakuu, čímž se získá 2,1 g surového 2-(4-piperidyl)prspan-1,2-diolu ve formě olejovaté soli s kyselinou octovou.
\
Analogickým způsobem se z příslušných výchozích pyridinových derivátů připraví následující sloučeniny:
2-Г2-(4-papaeidf l)-2-hydfosyJ paop-a-yl-isothi.azoSifin-1,1-fioxif ve formě olejovaté surové soli s kyselinou octovou,
22[24(a-aipefidyl)-h-hfdsoxy7but-l-yl-Ssothiasofidi1-l,1-fisxif ve formě olejovité surové soli s kyselinou octovou,
22[24(aiaerθfil^y2)-2-frSroxyJ aroP^lyl5-meehhltetrahhdfOsl/ 2,6-thiadiazin-l, 1-dioxid (diastereomer A) ve formě olejovité surové soli s kyselinou octovou a
2-[2- (4-piaerifyl)-2-hydroxy] arop-l-sl-5-mmlhhStetrahhSfOsl,2,6-thiřdfazin-l,1-dioxid (diastereomer B) ve formě olejovaté surové soli s kyselinou octovou.
Příprava 6
K roztoku 4,9 g 2-[2-(4-paridfl)eehhl]isosthiziSldfn-l^-dioxi^ ve 30 ml ettonolu se za míchání při teplotě místnosti přidá 3,1 ml benzy^romidu a směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnooti se přidá nejprve 30 ml vody a pak 1,2 g natriumborohyddidu, a výsledná směs se 1 hodinu míchá.
Těkavé poddly se odpaří ve vakuu, zbytek se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,
I
I pak se zneeUraiizuje roztokem uhhiči!aru sodného a extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu. ChloroSo-movl extrakty se na olejovatý odparek, který se podrobí ihromaaoggalii na s^^ge^. Elucí směsí methanolu a chlorolormu (1:49) se získá 4,5 g olejovUého 2-.2- (l-beny!-- ,2,3,6-Г1Гг11ь<Зго1уьГ0-4--Ь) ethyl ·isi^^z!!!-!!-,, l-dioxiču.
Příprava 7
(1) ClC02CH3/toluen (2) (CH3)3SiI/CHCl3
K roztoku 4,5 g 2-Γ2-(1-^€ϊιιυ1-1,2,3,6-tltrlhybioořrbdi4-yl-e!thljisothilzoliiil-1,1-^oxidu ve 20 ml chlorolormu se za míchání při teplotě místnoosi přidá 3,3 ml πθ1^1ιο1ί].θγformiátu a směs se 16 hodin zahřívá k varu poi zpětným chladičem.
Těcavk ^díl- se odpaiií ve valku^ čí^mž se získá 5,0 g surov^o olejoví!1! ^^-U-methoxykarbonyl-1,2,3,6-tltrlhybdO0řrldd4-yl) )1^1- isothiazolidin-l, l-t-boxi-iu.
Část tohoto ma^^álu, o hmoOnnosi 4,6 g se bez dalšího čištění vyjme 10 ml chlofooomu, při t^la^ místnossi se ^iclá 2,4 ml jΘirriolthylsilaru a směs se 2 ^din- zahřívá na 50 °C. Po přidání 20 ml ю^аиок se rozpouštědla od pa a í ve vakuu a zbytek se roztřepe mmez 50 ml chloroSomu a 100 ml 2M kyselini chlorovodíkové.
Vodná fáze se 2M roztokem hydroxidu soinkho zalka^-zuje na pH 12 a гюГоС se extrahuje pětkrát vždy 30 ml chloroformu. Extrakty se vysušené síranem hořečnatým se odpřaí, čímž se zísto 2,0 g olejovUé1! 2~f :2-(3 3 3^-^^^^-0^1^-4---.) ethyl] ^о^ьюоЗЛ^г^^-Ьхохьdu.
PPíprlVl 8
K suspenzi 1ДЗ g ^[3^3 3 3^-^^^^^0^11(^4^1) ethyl] isorhilz^S:i-il41,b4i:ioxidu v 10 ml toluenu se přidá za míchání 0,52 g komplexu Uorln-rriolrhylaoil a směs se 24 hodiny zahřívá C varu poi zpětným chladičem. Těkavé podíly se odpaaí ve vakuu, zbytek se vyjme 15 ml ^1^11^0^!^ a C roztoku se přidá 10 ml 5M hydroxidu soinkho a 10 ml 30% peroxidu vodíku. Po 3 hodinách se přidá 50 ml chloroOormu a vodná fáze se dále extrahuje dvakrát vždy 50 ml chloroformu.
Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaaí se, čímž se získá 0,35 g d^ovilého rrlls42-]’2-(3-hydrooχ1ř1rd-4-yl) ethyl] i^sot^iao(^0Шl-1,l·4d:ioxi^du.
Příprava?
NaH/THF
K suspenzi 22,0 g po částech přidá 5,0 g pod zpětným chladičem. znovu 1 hodinu zahřívá trimethylsulfoxoniumjodidu ve 150 ml tetrahydrofuranu se za míchání 50% disperze natríumhydrÍdu v oleji Po ochlazení na 40 °C se přidá 10,0 k varu pod zpětným chladičem.
a směs se 3 hodiny zahřívá k varu g 4-acetylpyridinu a směs se
Ochlazená reakční směs se odpaří ve vakuu, odparek se a 50 ml vody, a vodná fáze se ještě dvakrát eotrahuje vždy eotrakty se odppaí, čímž roztřepe mezi 100 ml etheru ml etheru. Spojené vysušené se získá surový olejovitý 2-metthll2-(4-pyridyl)foiran.
Příprava ' 10
Směs 13,72 g 2-metthl-2-(4-pyridyl)foirani, 17,8 g 2H-55methyl-l,2,6-thiadiazin-l,1-diooidu a 12,2 ml 1M roztoku tetaabulyaeef-iieflifridi v tetrahldrffura-i se pod dusíkem 48 hodin zahřívá za míchání na 50 °C.
Těkavé podíly se odpaří ve vakuu a zbytek se chromaaocf rafuje na silikagelu za pouužtí chloroformu jako elučního činidla. Získá se olejovitý maatriál, který při trituraci s ethylacetátem ikrystalijr a poskytne 5,21 g 2-Γ2-(4-plridll)-2-hldrfXl]prfp“l-ll-5-eetУyl-2H-5,2,65tУiaiiaii-5 1,1-difoidu ve formě él^i^r^í^i^r^fi^stalů o teplotě tání 167 až 169 °C.
Annlýza: pro c^H^C^S vypočteno 51,2 % C, 5,4 % H, 14,9 % N; nalezeno 51,1 % C, 5,4 % H, 14,9 % N.
Příprava 11
(směs ^aste^cme^ v poměru 1:1)
K suspenzi 3,59 g 2-[2-(4-pyridyl)-2-Уldrfxylpřop-l-ll-5-eethyl-2H“5,2,6-tУiaiiaii-5 -1,1-difoidu v 50 ml ethanolu se za míchání přidá 0,5 g natríumborohydridu. Po 1 hodině se přidá 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, těkavé podíly se odpaří ve vakuu a odparek se roztřepe mezi vodný roztok uhličitanu sodného.a chloroform.
Vodná fáze se ještě třikrát eo^r^ahuje vždy 100 ml chloroformu, spojené vysušené ^trakty se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který se ЬггЪчг^г s ^hy^^té^m za vzniku pevného materiálu, jenž po překystalování z ethylace^tát^u poskytne 1,057 g 2-f2-(4-pyridyl)-2-hydrooyj prfp-l-ll555eerhhlletrahyliifhУaaiaain-l,1-difoidu o teplotě tání 188 až 191 °C fdiasterfoeer A, Rf 0,60 (dvojnásobné vymyt), clkloУrxan-dioxan 1:2].
Matečné louhy se ^^lAmaco^aní! na silikagrli za pouuití sm^£^:Í cyklohexanu a dioxanu (1:2) jako elučního činidla. Získá se olejovitý eaaeriál, který po krystalizaci . z ethy^c^át^ poskytne 1,295 g 2-Г2-(4-pyridyl)-2-hydroxyJprop-l-yl-5-methyltetrahydrothiadiazin-l,1-dioxidu o t.eplttě t.ání Г^О,5 až 172,5 °C . riasteeeomer B, Rf 0,65 (rvojnásobné v^.Ií), cyk10 yexan-rioxan 1:2].
ChiooatooraZií na krystalizaci matečných louhů se. získají další čisté vzorky obou isomerů, takže se do^íí následujících celkových výtěžků: ·
Diastereoaer A 1,476 g.
Analýza: pro C12H19N3°3S vypočteno 50,5 % C, 6,7 % H, 14,7 % N;
nalezeno 50,7 % C, 6,6 % H, 14,7 i N.
Diastereomer B 1,463 g.
Analýza:.poo C12H19N3O3S .
vypočteno 50,5 % C, 6,7 % H, 14,7 % N;
nalezeno 50,5 % C, 7,1 % H, 14,6 % N.
Příprava 12
K suspenzi 44 g trό-tthylsuitxxonj^mjodidu ve 193 ml tetrahydoofuranu se přidá 10,1 g 57% disperze -atriumhydridu v oleei, směs se pod dusíkem 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnoosi a za míchání se k ní během 15 minut přidá 45,4 g 4-aactyl-l-bt-iylpiptridi-u (připraven postupem, který popsaai A. T. N^lseas^c^o.,J. Org. Chem., .29/ 2989-2903, 1964).
Reakční směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ^^I^Í-z^zí a sřiraji se k ní nejprve 3 ml ethanolu a pak 60 ml vody. Tetrahydroiuran se odd^^luje a zbylý koncce—rát se extrahuje a vysuší síranem horečnatým, zziltrují se a filrrát se odppaí.
Získá se surový produkt ve iormě oleje (51,9 g; výtěžek 98,6 % po korekci na přítomnooti oleje z výchozího n^l^.r^u^mh^^t^ri^du) o čistotě 93,4 % (podle plynové chromaaoogaZie) .
5 g tohoto surového produktu se rozsuj>sí v 50 ml riethlleaУeru, roztok se vyčeří fi-tra^cí přes vrstvu křemmei-y a přidá se k němu roztok 2,51 g kyseliny maaeinové ve 12,5 ml mee.hanolu. Směs se 45 minut míchá při te^otó 5 °C pak se vyloučená sra^-i-a od^^ruje a ^ekrystaluje se ze 13 ml isosrosa-olu.
Získá se 3,39 g 2-mathhl-ll2-4-(l-bt-zyl)sistriryltoxiz---aal.tátu ve formě bílých fcrysta.^ o teplotě tá-í 141 až 145 °C.
Analýza: pro ^g^gNOg vypočteno 65,7 % C, 7,25 % H, 4,0 % N; nalezeno 65,7 % C, 7,3 % H, 4,1 % N.
NaF/DMF
2-methyl-2- [4-(1-benzyllpiperidyljoxiranu, 19,9 g bezvodého fluoridu sodného v 555 ml
Směs 158,4 yin-1,1-dioxidu zahřívá na 105 * roztok -st vyčeří fi-hrací přes vrshvu křteeliny.
100 g 5-eethlyl-2н-l,-,6-tУiadiadimethylformamidu se 7 hodin i g i a °C. Reakční směs st odpaaí, zbytek st roypuutí v 1,6 libru chloroformu a
Chloroformový rozhok ' st nantst na s-ouptc 1,5 kg silikagt-u (70 až 230 mesh) a slouptc st vymývá smmsi chloroformu a mmthanolu (19:1). Příslušné frakct st spojí a odpaří st vt vakuu, čímž st získá 90,0 g surového produktu, kttrý ao krystalizací z ehУylacetáhu (230 ml) poskytnt 59,7 g (23,1 %) 2-/2-[--(1-benzyl)piperidyl]-2-Уydroxy/arop---yl-5-eetУyl-2H-l,2,6-tУiafiayin-1,1-dioxidu vt formě žlutohnědých krystalů o tta-ohé hání 149 až 151 °C.
Annlýza: pro CigH^^C^S
vypoChtno 60,5 % C, 7,2 % H, naltztne 60,7 % C, 7,3 % H, 11,1 % N, 10,9 % N, 8,5 % S 8,4 % S
Příprava 14
(A) K suspenzi 163 g 2-/2-^--(1-benzy l)aiarrify-J-2-Уlfrexy/arep---yl-5-rdhУyl-2H-l, 2,6-hУiadiayin-1,1-dioxidu v 535 ml th^hanolu st přidá 11,9 g nahriumborohydridu. směs st 2 hodiny zayřívá k varu pod zpětným chladičem, pak st ocУladí, zřtděnou kyselinou chlorovodíkovou st okyyelí na pH 2 a st k suchu. Zbyhtk st rozmíchá s 1,5 litru nasyctného vodného rozhoku hydroggnnUУ-čitanu sodného a 1,5 libru chloroformu, vrstvy st oddělí a vodná vrshva st jtšhě dált extraУuje nejprvt 0,75 litru a pak 0,25 litru chloroformu.
Spojtné vysušmé chloroformové гхЬ^^у st odppří, čímž st získá 165,6 g (100 %) 2-/2-£4- (1-btnzyl )aiadri'dylJ---Уydroxy/arop---yl-5-rehУy -tdtraУldro-1,2,6-tУiadiazýn-l, 1-dioxidu vt formě ptvné látky, kttrá podlt protonové NMR saditrosiopid stshává zt sm^i shojných dílů dvou diastdraordrů.
(Β) K rozhoku 165 g shora uvtdtné sm^s^:i diasteteomtrů v 660 ml isopropanolu st přidá 85 ml 5,6N rozhoku chlorovodíku v iseprepanolu. Raakční rozhok st ntchá přts noc sháh v chladničct, pak st vyloučmý ptvný mahr^á! odf^^ujt, ařdirysha-ujd st z 500 ml dthano-u a krystLalizáh st ntchá shlukovah 4 hodiny při tra-etě 5 °C.
Filhrací st získá 55,5 g (30,7 %) 2-/--f--(1-bgnzyl)papgrifylJ-2-Уydroxχlpaoeal-yl-5-rerУylhrhraУydro-1,-,6-hУiadiazУn-l,1-dioxid-renoУyУfoeCУoridu (dyashdrdomdr A) vt formě bílých kryshalů o tra-etě hání 239 až 240 °C.
Analýza: pro CggH^ClNgOgS vypočteno 54,6 % C, 7,7 % H, 9,9 % N; nalezeno 54,2 % C, 7,7 % H, 9,9 % N.
Příprava 15
H2/Pd/C -------5> EtOH
K roztoku 41,1 g 2-/2-(4-(--be-zyУ)piperidyll2l-hydrrxy/prrp---yl5l-met.áy-tetlahydrr-1,2,6-thiadiazín—l^-dioxidu ve 400 ml ethanolu se přidá 5% paladium na uhhí (12 g katalyzátoru obsahn^c^o 50 % vody) a směs se 6 ho<din hydrogenuje při tohoto 50 °C za tlaku 0,35 MPa. Po fitrraci a odpaření fitrrátu se získá 30,4 g (99,3 %) surového pevného produktu tvořeného smmsí stejných dílů dvou diasteeeomerů.
Vzorek tohoto mat^er-álu (6,26 g) se překrystaluje z 13,5 ml deionisované vody, za vzniku pevného produktu, který po ^Н^оуГо! a promyyí 4 ml vody poskytne 1,40 g (22,4 %) 2- [2- (4-piperidy-) -2-hydrrxy]prrp---yl-5-metháltetrláyУrorl, 2,6-táildiarin-l, 1-dioxidu (dí-astereomer A) ve formě bílých kr^tal-ů o teplotě tání 189 až 196 °C.

Claims (5)

1. Způsob výroby piperidinrcái-lioli-ů obecného vzorce I
Y (I) ve kterém
X
R I znamená alkyeenovou skupinu vzorce -CHCH2-, kde R představuje atom vodíku, meehylovou nebo ethylovou skupinu a znamená zbytek vzorce
O CO \ z— 1 í Ό xso2 SOo SOo -NX %H -tí %R1 I 1 nebo 1 T RZ Я Rz R3 я2 R3
*
253714 kde 24 . r1 ^edstavuje atom vodíku netu azylovou skuj^nu s 1 až 4 atomy uhlíku a
2 3
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu.
s tím, že bud piperidinový kruh je dále substituován hydroxylovou skupinou v poloze 3 nebo 4, přičemž v případě substituce hydroxylovou skupinou v poloze 3 může být v téže poloze dále substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je uhlíkový atom zbytku X, navázaný na piperidinový kruh, dále substituován hydroxylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznajující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém znamená snadno odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) ve kterém mají shora uvedený význam, načež se popřípadě výsledný produkt převede na svc^j^:! farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle za vzniku sloučeniny bodu 1, vyznnačjící se tím, že obecného vzorce I, ve kterém Y se ponu^jí odpovídaje! výchozí látky, znamená skupinu a X má význam jako v xS02s
-N Ί
L_J bodu 1.
-Ζ
3. Způsob podle bodu 1, vyznna^íí se tím, že se oθvjΐjí vdpoviíající výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená zbytek vzorce
-C(R')CH2“
OH ve kterém
R'
Y znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a má význam jako v bodu 1.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y skupinu -C(CH3)CH2~.
ÓH se pouuijí odppvídačící výchozí znamená skupinu látky, znamená
5. Způsob podle bodu 3, íyznnčující se tím, že za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y a X znamená skupinu -C(CHh)CH2~.
OH se poujijí udppvídačící výchozí znamená skupinu látky,
CS845918A 1983-08-03 1984-08-03 Process for preparing piperidinoquinazolines CS253714B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838320958A GB8320958D0 (en) 1983-08-03 1983-08-03 Quinazoline cardiac stimulants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS591884A2 CS591884A2 (en) 1987-05-14
CS253714B2 true CS253714B2 (en) 1987-12-17

Family

ID=10546755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS845918A CS253714B2 (en) 1983-08-03 1984-08-03 Process for preparing piperidinoquinazolines

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4542132A (cs)
EP (1) EP0135318B1 (cs)
JP (1) JPS6069081A (cs)
KR (1) KR870000905B1 (cs)
AU (1) AU555482B2 (cs)
CS (1) CS253714B2 (cs)
DD (1) DD223452A5 (cs)
DE (1) DE3472677D1 (cs)
DK (1) DK375584A (cs)
ES (1) ES534824A0 (cs)
FI (1) FI843047A (cs)
GB (1) GB8320958D0 (cs)
GR (1) GR82659B (cs)
HU (1) HUT37421A (cs)
IL (1) IL72562A (cs)
NO (1) NO158941C (cs)
NZ (1) NZ209095A (cs)
PH (1) PH20835A (cs)
PL (1) PL249025A1 (cs)
PT (1) PT79001B (cs)
YU (1) YU135884A (cs)
ZA (1) ZA845944B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61215389A (ja) * 1985-03-20 1986-09-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤
FR2582513B1 (fr) * 1985-05-28 1988-08-05 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine
EP0669324A4 (en) * 1993-09-10 1996-04-03 Eisai Co Ltd CHINAZOLIN DERIVATIVES.
US8071768B2 (en) * 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US7825244B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
JP2009213594A (ja) * 2008-03-10 2009-09-24 Okamura Chikuzai:Kk 葬祭用祭壇装置
CN104860870A (zh) * 2014-02-26 2015-08-26 欧美嘉股份有限公司 具有不同取代基的哌啶的制备方法
US11274501B2 (en) 2020-07-08 2022-03-15 Saudi Arabian Oil Company Flow management systems and related methods for oil and gas applications
US11314266B2 (en) 2020-07-08 2022-04-26 Saudi Arabian Oil Company Flow management systems and related methods for oil and gas applications
US11131158B1 (en) 2020-07-08 2021-09-28 Saudi Arabian Oil Company Flow management systems and related methods for oil and gas applications
US11802645B2 (en) 2020-07-08 2023-10-31 Saudi Arabian Oil Company Flow management systems and related methods for oil and gas applications
US11256273B2 (en) 2020-07-08 2022-02-22 Saudi Arabian Oil Company Flow management systems and related methods for oil and gas applications
US11294401B2 (en) 2020-07-08 2022-04-05 Saudi Arabian Oil Company Flow management systems and related methods for oil and gas applications

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
IN148482B (cs) * 1977-06-03 1981-03-07 Pfizer
US4370328A (en) * 1977-11-03 1983-01-25 Pfizer Inc. Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
US4489075A (en) * 1982-05-15 1984-12-18 Pfizer Inc. Cyclic sulfonamidoalkyl substituted 4-piperidinoquinazoline cardiac stimulants

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6069081A (ja) 1985-04-19
FI843047A0 (fi) 1984-08-01
NO158941B (no) 1988-08-08
NO843117L (no) 1985-02-04
YU135884A (en) 1986-10-31
DD223452A5 (de) 1985-06-12
NZ209095A (en) 1986-11-12
HUT37421A (en) 1985-12-28
CS591884A2 (en) 1987-05-14
PH20835A (en) 1987-04-30
KR850001746A (ko) 1985-04-01
GB8320958D0 (en) 1983-09-07
NO158941C (no) 1988-11-16
EP0135318B1 (en) 1988-07-13
ES8507536A1 (es) 1985-09-01
GR82659B (cs) 1985-02-07
KR870000905B1 (ko) 1987-05-04
AU3141984A (en) 1985-02-07
EP0135318A1 (en) 1985-03-27
ES534824A0 (es) 1985-09-01
ZA845944B (en) 1986-07-30
IL72562A (en) 1987-03-31
PT79001A (en) 1984-08-01
US4542132A (en) 1985-09-17
DE3472677D1 (de) 1988-08-18
DK375584A (da) 1985-02-04
DK375584D0 (da) 1984-08-02
AU555482B2 (en) 1986-09-25
PT79001B (en) 1986-10-23
PL249025A1 (en) 1985-08-27
IL72562A0 (en) 1984-11-30
FI843047A (fi) 1985-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU600769B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
US4500525A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
EP0233284B1 (en) Pharmacological compounds
US6514969B2 (en) β-amyloid inhibitors, processes for preparing them, and their use in pharmaceutical compositions
CS253714B2 (en) Process for preparing piperidinoquinazolines
US4670449A (en) Dihydropyridines
CS235334B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
HUT65947A (en) Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
EP0558487B1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use
JPS60156671A (ja) ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
US5605901A (en) Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
CZ280569B6 (cs) 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
JPH09124609A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
CS255877B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
US4923880A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c) pyridine derivatives
JPH11302254A (ja) ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
AU764627B2 (en) Dihydropyrazine derivatives as NPY antagonists
US3467662A (en) 1-para-chlorophenyl-3-hydrazino - 1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo(1,5-a)pyridine and process for its preparation
US5494923A (en) Method of ameliorating cerebral circulation
CA2035988A1 (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediaes
WO2000068231A1 (fr) Dihydrate derive de purine, medicaments le contenant comme principe actif et intermediaire utilise dans sa preparation