CS251133B1

CS251133B1 - Method of hippuric acid purifying

Info

Publication number: CS251133B1
Application number: CS774285A
Authority: CS
Inventors: Viktor Zikan; Ladislav Bruna; Josef Vavrina; Alois Novacek; Jan Boledovic
Original assignee: Viktor Zikan; Ladislav Bruna; Josef Vavrina; Alois Novacek; Jan Boledovic
Priority date: 1985-10-30
Filing date: 1985-10-30
Publication date: 1987-06-11

Abstract

Způsob čištění kyseliny hippurové spočívající v její krystalizaci z vody v přítomnosti oxidu vápenatého, který umožní odstranění kyseliny benzoové, jež je hlavní nečistotou surové kyseliny hippurové. Kyselina hippurová má význam pro farmaceutický průmysl při výrobě methenamin hippurátu, který se užívá jako desinficiens při infekci močových cest.A method for purifying hippuric acid in its crystallization from water in the presence calcium oxide, which will allow removing benzoic acid which is the main impurity of crude hippuric acid. Hippuric acid is of importance for pharmaceuticals industry in the production of methenamine hippurate, which is used as a disinfectant urinary tract infection.

Description

Vynález se týká způsobu čištění kyseliny hippurové, která je užívána jako surovina ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu farmaceuticky vhodných solí léčiv, jako například k přípravě methenamin hippurátu.The invention relates to a process for purifying hippuric acid, which is used as a raw material in the pharmaceutical industry for the preparation of pharmaceutically acceptable drug salts, such as for the preparation of methenamine hippurate.

Kyselina hippurová byla izolována roku 1829 Liebigem z koňské moče a moč býložravců byla po dlouhou dobu zdrojem hippurové kyseliny (Beilst. 9, 225, I 107, II 174).Hippuric acid was isolated in 1829 by Liebig from horse urine and herbivore urine has long been a source of hippuric acid (Beilst. 9, 225, 107, 1174).

Praktický význam pro přípravu kyseliny hippurové má její syntetická příprava, spočívající v acylaci kyseliny aminooctové benzoylchloridem ve vodném alkalickém prostředí (J. Baum : Z. physiol. Chem. 9, 466), a to zejména v úpravě sledu syntéz vycházejících z kyseliny chloroctové přes aminooctovou a její následující benzoylaci (Org. Synth.,Practically important for the preparation of hippuric acid is its synthetic preparation consisting in the acylation of aminoacetic acid with benzoyl chloride in aqueous alkaline medium (J. Baum: Z. physiol. Chem. 9, 466), especially in the modification of the sequence of syntheses starting from chloroacetic acid through aminoacetic acid. and its subsequent benzoylation (Org. Synth.,

Coll. Vol. II 328 - 1943).Coll. Vol. II 328–1943).

Uvedenými syntetickými postupy se získá odsátím z reakční směsi surová kyselina hippurová, která je znečištěna zpravidla 2 až 12 % kyseliny benzoové, vzniklé vedlejší reakcí benzoylchloridu v alkalickém prostředí a proto je nutné surovou kyselinu hippurovou dále čistit. Čištění je podle literatury prováděno ve dvou stupních. Nejprve je sarová kyselina hippurová vysušena a pak extrahována vhodným rozpouštědlem, například éterem nebo tetrachloretanem do odstranění benzoové kyseliny. Po extrakci je kyselina zbavena stop organických rozpouštědel sušením, pak překrystalizována z vody a konečný produkt opět vysušen. Protože pro další užití kyseliny hippurové jako farmaceutické suroviny má její nečistota klíčový význam, je zřejmé, že zjednodušením čištění surové kyseliny hippurové by bylo přínosem při jejím získávání.By the above synthetic processes, the crude hippuric acid is sucked off from the reaction mixture, which is generally contaminated with 2 to 12% of benzoic acid formed by side reaction of benzoyl chloride in an alkaline medium and therefore it is necessary to purify the crude hippuric acid further. According to the literature, purification is carried out in two stages. First, the hippuric acid saric acid is dried and then extracted with a suitable solvent, for example ether or tetrachloroethane, to remove the benzoic acid. After extraction, the acid is freed from traces of organic solvents by drying, then recrystallized from water and the final product dried again. Since its impurity is of key importance for the further use of hippuric acid as a pharmaceutical raw material, it is clear that simplifying the purification of raw hippuric acid would be beneficial in its recovery.

Uvedené nevýhody složitého Čištění surové kyseliny hippurové odstraňuje způsob čištění podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se surová kyselina hippurová překrystalizuje z 95 až 100 °C horké vody v přítomnosti 1 až 2 ekvivalentů oxidu, resp. hydroxidu vápenatého na stanovené množství kyseliny benzoové v surové kyselině hippurové.The disadvantages of the complex purification of crude hippuric acid are avoided by the purification process of the invention, which consists in recrystallizing the crude hippuric acid from 95 to 100 ° C hot water in the presence of 1 to 2 equivalents of oxide respectively. calcium hydroxide to a specified amount of benzoic acid in crude hippuric acid.

Výhoda jednoduchosti způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se surová kyselina hippurová překrystalizuje za horka z 12 až 14 hmot. dílů vody vztažených na hmotnost surové kyseliny hippurové v přítomnosti 1 až 2 ekvivalentů oxidu vápenatého na stanovené množství benzoové kyseliny v surové kyselině hippurové.An advantage of the simplicity of the process according to the invention is that the crude hippuric acid is hot crystallized from 12 to 14 wt. parts of water based on the weight of the crude hippuric acid in the presence of 1 to 2 equivalents of calcium oxide to a specified amount of benzoic acid in the crude hippuric acid.

Autory vynálezu bylo zjištěno, že 1 až 2násobek ekvivalentu oxidu, resp. hydroxidu vápenatého je dostatečný k převedení kyseliny benzoové na vápenatou sůl a při užití vhodného objemu vody ku krystalizaci současně k odstranění této vápenaté soli v podobě roztoku ve filtrátu. Průběh je překvapující, vezmeme-li v úvahu rozpustnosti vápenatých solí kyseliny benzoové a hippurové ve vodě (benzoan vápenatý 1,891 g/100 ml/5 °C, hippurát vápenatý 3,057 g/100 ml/5 °C) , rozpustnosti volných kyselin ve vodě (benzoová kyselina 0,21 g/100 ml//17,5 °C, hippurová kyselina 0,4 g/100 ml/20 °C) a jejich disociačních konstant (benzoová -6 -4 kyselina 6,3 x 10 , hippurová kyselina 2,3 x 10 ) je pravděpodobně způsoben vysokou krystalizační schopností kyseliny hippurové, která při krystalizaci uvolňuje hydroxid vápenatý ve prospěch vzniku benzoanu vápenatého až do ustavení určité rovnováhy. Způsobem podle vynálezu se získá v jednostupňovém provedení ze surové kyseliny hippurové ve vysokém výtěžku čistý produkt pro přímé použití ve farmaceutickém průmyslu.It has been found by the inventors that 1 to 2 times the oxide equivalent, respectively. The calcium hydroxide is sufficient to convert benzoic acid to the calcium salt and, using a suitable volume of water to crystallize, at the same time to remove the calcium salt as a solution in the filtrate. The course is surprising considering the water solubilities of calcium salts of benzoic acid and hippuric acid (calcium benzoate 1,891 g / 100 ml / 5 ° C, calcium hippurate 3,057 g / 100 ml / 5 ° C), the solubility of free acids in water ( benzoic acid 0.21 g / 100 ml // 17.5 ° C, hippuric acid 0.4 g / 100 ml / 20 ° C) and their dissociation constants (benzoic -6 -4 acid 6.3 x 10, hippuric acid 2.3 x 10) is probably due to the high crystallization ability of hippuric acid, which releases calcium hydroxide during crystallization in favor of the formation of calcium benzoate until a certain equilibrium is established. The process according to the invention yields, in a single stage, a pure product from raw hippuric acid in high yield for direct use in the pharmaceutical industry.

Následující příklad způsob čištění podle vynálezu pouze dokládá, ale nijak neomezuje.The following example illustrates, but is not limited to, the purification method of the present invention.

PříkladExample

88,3 g surové kyseliny hippurové (obsahující 4% hmot. kyseliny benzoové) se při teplotě 95 až 100 °C rozpustí s přídavkem 1,6 g oxidu vápenatého (2 ekviv.) v 1 180 ml destilované vody. Horký roztok se zfiltruje a po ochlazení se odstaví ke krystalizaci při +5 °C po dobu 10 hodin. Po odsátí a promytí 3 x 50 ml destilované vody se produkt vysuší na vzduchu při 40 °C. Získá se 74,8 g čisté kyseliny hippurové, což odpovídá 68,2 % výtěžku, počítáno na 100% výchozí surovou kyselinu.88.3 g of crude hippuric acid (containing 4% by weight of benzoic acid) are dissolved at 95-100 ° C with the addition of 1.6 g of calcium oxide (2 equiv.) In 1180 ml of distilled water. The hot solution is filtered and after cooling, it is allowed to crystallize at + 5 ° C for 10 hours. After aspiration and washing with 3 x 50 ml of distilled water, the product is air-dried at 40 ° C. 74.8 g of pure hippuric acid are obtained, corresponding to a yield of 68.2%, calculated on 100% of the starting crude acid.

Čistota produktu byla po esterifikaci diazometanem vyhodnocena plynovou chromatografií, produkt vykazoval obsah 99,7 % hippurové kyseliny.After purification by diazomethane, the purity of the product was evaluated by gas chromatography, the product having a content of 99.7% hippuric acid.

Claims

Process for purifying hippuric acid, characterized in that the crude hippuric acid is recrystallized from 12 to 14 wt. parts of water, based on the weight of the crude hippuric acid, at a temperature of 95-100 ° C, in the presence of 1-2 equivalents of calcium oxide or calcium hydroxide, respectively, to a specified amount of benzoic acid in the crude hippuric acid.