CS248730B2 - Production method of 6alfa methylcorticoid derivatives - Google Patents

Production method of 6alfa methylcorticoid derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS248730B2
CS248730B2 CS8410076A CS1007684A CS248730B2 CS 248730 B2 CS248730 B2 CS 248730B2 CS 8410076 A CS8410076 A CS 8410076A CS 1007684 A CS1007684 A CS 1007684A CS 248730 B2 CS248730 B2 CS 248730B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
dione
derivatives
methylcorticoid
6alfa
Prior art date
Application number
CS8410076A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Klaus Annen
Henry Laurent
Helmut Hofmeistr
Rudolf Wiechert
Hans Wendt
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19823243482 external-priority patent/DE3243482A1/en
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS248730B2 publication Critical patent/CS248730B2/en

Links

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů Ba-methylkortikoidu(54) A method for producing B-methylcorticoid derivatives

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 6#-methylkortikoidu obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of novel 6'-methylcorticoid derivatives of the formula I

CH3 (!) ve kterém CH 3 (!) In which

V-T— znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,V-T— means a single or double bond,

R znamená acyloxyskupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku, aR is acyloxy having no more than 8 carbon atoms, and

X‘ znamená atom chloru.X ‘represents a chlorine atom.

Nové 6a-methylkortikoidy obecného vzorce I mohou jako acyloxyskupiny ve významu symbolu R obsahovat alifatické, cykloalifatické nebo aromatické zbytky, jako jsou například acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, valerylová skupina, 3-methylbutyrylová skupina, trimethylacetylová skupina, hexanoylová skupina nebo benzoylová skupina.The novel 6α-methyl corticoids of the formula I may contain as acyloxy groups in the meaning of R the aliphatic, cycloaliphatic or aromatic radicals such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, 3-methylbutyryl, trimethylacetyl, hexanoyl or a benzoyl group.

Bylo zjištěno, že nové 6a-methylkortikoidy obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají při lokální aplikaci často silnější účinnost než až dosud známé 6«-methylkortikoidy. Tato účinnost je často dokonce ještě významněji silnější, než je účinnost dvojnásobně fluorovaných„ušlechtilých“ kortikoidů, jako je třeba 6a,9a-dífluor-ll13-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-díon (tj. Nerisona).It has been found that the novel 6α-methyl corticoids of the formula (I) produced by the process according to the invention often have a stronger activity when applied topically than the hitherto known 6'-methyl corticoids. This activity is often even significantly greater than the efficiency of doubly fluorinated "noble" glucocorticoids, such as 6a, 9a-difluoro-1 3-hydroxy-16-methyl-21-valeryloxy-l, 4-pregnadiene-3, 20-daon (ie Nerison).

Při systemické aplikaci jsou tyto 6a-methylkortikoidy překvapivě často slaběji účinné než příslušné dosud známé 6«-methylkortikoidy.Surprisingly, in systemic application, these 6α-methyl corticoids are often less potent than the corresponding 6-methyl corticoids known so far.

Nové 6a-methylkortikoidy obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou proto vhodné v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii k lokálnímu ošetření kontaktní dermititidy, ekzémů nejrůznějšího druhu, neurodermatóz, erythrodermie, spálenin, svědění vulvy a řitě, trudoviny růžovité, kožního erythematodu, lupénky, lišeje plochého červeného a bradavčitého a podobných kožních onemocnění.The novel 6α-methyl corticoids of the formula I according to the invention are therefore suitable, in combination with carriers customary in galenical pharmacy, for the topical treatment of contact dermititis, eczema of all kinds, neurodermatoses, erythrodermia, burns, itchy vulva and anus, , psoriasis, flat red and flounder lichen and similar skin diseases.

Tato speciální léčiva se vyrábějí obvyk248730 lým způsobem tím, že se účinné látky s vhodnými přísadami převedou v požadované aplikační formy, jako jsou například roztoky, pleťové vody, masti, krémy nebo náplasti. V takto formulovaných léčivech závisí koncentrace účinné látky na aplikační formě. U pleťových vod a mastí se výhodně používá koncentrace účinné látky v rozmezí 0,001 až 1 %.These special medicaments are manufactured in the usual manner by converting the active ingredients with suitable additives into the desired dosage forms, such as solutions, lotions, ointments, creams or patches. In such formulations, the concentration of active ingredient depends on the dosage form. For lotions and ointments, a concentration of active compound in the range of 0.001 to 1% is preferably used.

Kromě toho se nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, dobře hodí i k výrobě inhalačních prostředků, kterých je možno použít k léčení alergických onemocnění dýchacích cest, jako je například bronchiální asthma nebo zánět nosní sliznice.In addition, the novel compounds produced by the process of the invention, optionally in combination with conventional carriers and excipients, are also well suited for the manufacture of inhalants which can be used to treat allergic respiratory diseases such as bronchial asthma or nasal mucositis.

Dále jsou nové kortikoidy vhodné pro aplikaci v podobě tobolek, tablet nebo dražé, které výhodně obsahují 10 až 200 mg účinné látky a užívají se orálně nebo v podobě suspenzí, které s výhodou obsahují 100 až 500 mg účinné látky v jedné dávkovači jednotce a aplikují se rektálně, a též pro léčení alergických onemocnění zažívacího traktu, jako je vředovitá kolitida nebo granulomatózní kolitida.Furthermore, the novel corticoids are suitable for administration in the form of capsules, tablets or dragees, which preferably contain 10 to 200 mg of active ingredient and are used orally or in the form of suspensions, preferably containing 100 to 500 mg of active ingredient per dosage unit and administered. rectally, and also for the treatment of allergic diseases of the digestive tract such as ulcerative colitis or granulomatous colitis.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 6a-methylkortikoidů obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se 6 a-methylkortikoid obecného vzorce IISUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the preparation of 6α-methyl corticoid derivatives of the general formula I, characterized in that

ve kterém r:::://. a R mají výše uvedený význam, chloruje v poloze 21.in which r :::: //. and R are as defined above, chlorinating at position 21.

Podmínky výroby sloučenin podle vynálezu jsou popsány v některém z německých zveřejňovacích spisů DOS ě. 2 645 104,The conditions for the preparation of the compounds according to the invention are described in one of the German publications. 2,645 104,

645 105, 2 340 591, 1 958 549, US patentu č.645,105, 2,340,591, 1,958,549, U.S. Pat.

383 394, jakož i v J. Org. Chem. 38, 4 203 (1973). 'W??383,394 and in J. Org. Chem. 38, 4,203 (1973). 'W ??

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v dále uvedených příkladech provedení.The process according to the invention is explained in more detail in the following examples.

Příklad 1Example 1

a) Z roztoku 5,0 g 9a-chlor-ll(3,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dienu ia 0,5 g pyridiniumtosylátu ve 35 ml dimethylformamidu a 350 ml benzenu se při teplotě 130 °C oddestiluje přes odlučovač vody 150 ml benzenu. K reakčnímu roztoku se za horka pomalu přidá 10 ml triethylesteru kyseliny orthooctové, načež se oddestiluje další množství benzenu a jiné snadno těkavé reakční složky. Pak se přidají 4 ml pyridinu a směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Izoluje se 9a-chlor-17 a,21-i (ethoxyethylidendioxy) -11/3-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion v podobě oleje.(a) From a solution of 5,0 g 9a-chloro-11 (3,17a, 21-trihydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-diene) and 0,5 g pyridinium tosylate in 35 ml dimethylformamide and 350 ml of benzene is distilled off at 150 DEG C. through a water separator with 150 ml of benzene, 10 ml of triethyl orthoacetic acid is slowly added to the reaction solution, and a further amount of benzene and other readily volatile reactants are distilled off. Evaporate to dryness under reduced pressure to isolate 9? -chloro-17?, 21? - (ethoxyethylidenedioxy) -1? 3-hydroxy-6? -methyl-1,4-pregnadien-3,20-dione as an oil.

b) Surový 9a-chlor-17a,21-(ethoxyethylidendioxy ) lla-hydr oxy-6a-methy 1-1,4-pregnadien-3,20-dion se rozpustí ve 150 ml methanolu a vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě lázně 100 °C se směsí 54 ml 0,1 N kyseliny octové a 6 ml 0,1 M vodného roztoku octanu sodného. Pak se reakční směs zahustí na 1/3 svého objemu, přidá se voda a extrakty esteru kyseliny octové se promyjí do neutrální reakce. Po vysušení a zahuštění se surový produkt přečistí na 500 g silikagelu za použití směsí methylenchloridu a 0 až 20 % acetonu jako eluěních činidel. Získá se ze 4,6 g 17a-acetoxy-9a-chlor-ll(3,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 216 až 218 °C.b) Crude 9α-chloro-17α, 21- (ethoxyethylidenedioxy) 11a-hydroxy-6α-methyl-1, 4-pregnadien-3,20-dione was dissolved in 150 mL of methanol and stirred at room temperature for 1 hour. bath at 100 ° C with a mixture of 54 ml of 0.1 N acetic acid and 6 ml of 0.1 M aqueous sodium acetate solution. The reaction mixture was then concentrated to 1/3 of its volume, water was added and the acetic acid ester extracts were washed until neutral. After drying and concentration, the crude product is purified on 500 g of silica gel using mixtures of methylene chloride and 0 to 20% acetone as eluents. It is obtained from 4.6 g of 17α-acetoxy-9α-chloro-11 (3,21-dihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dione, m.p. 216-218 ° C).

Příklad 2 aj 5,0 g 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu la s 10 ml triethylesteru kyseliny orthopropionové za vzniku 17a,21-(ethoxypropylidendioxy) -6a-methyl-l,4,9 (11) -pr egnatrien-3,20-dionu ve formě oleje.Example 2 and 5.0 g of 17a, 21-dihydroxy-6a-methyl-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione were reacted as described in Example 1a with 10 ml of triethyl orthopropionate to give 17a. 21- (ethoxypropylidenedioxy) -6α-methyl-1,4,9 (11) -propylnatriene-3,20-dione as an oil.

bj Surový 17a,21-(ethoxypropylidendioxy) -6a-methyl-l,4,9 (lij -pregnatrien-3,20-dion se míchá 20 hodin za teploty lázně 80 QC se směsí 250 ml dimethylformamidu a 5 ml trimethylchlorsilanu. Potom se reakční směs odpaří do sucha a surový produkt se přečistí na 600 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu s 0 až 12 % acetonu, jako eluěních činidel.bj crude 17a, 21- (ethoxypropylidendioxy) -6a-methyl-4,9 (ij -pregnatrien-3,20-dione is stirred for 20 hours at a bath temperature of 80 Q C with 250 ml of dimethylformamide and 5 ml of trimethylchlorosilane. Then The reaction mixture was evaporated to dryness and the crude product was purified on 600 g silica gel using methylene chloride / 0-12% acetone as eluents.

Výtěžek činí 3,5 g 21-chlor-6a-methyl-17a-pr opionyloxy-1,4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dionu.The yield was 3.5 g of 21-chloro-6α-methyl-17α-propionyloxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione.

Příklad 3Example 3

a) Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu la se 2,0 g 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,9 (11 j-pr egnatrien-3,20-dionu nechají reagovat s triethylesterem kyseliny orthomáselné za vzniku 17a,21- (ethoxybutylidendioxy j -6a-methyl-l,4,9(llj-pregnatrien-3,20-dionu v podobě oleje.a) Following a procedure similar to that described in Example 1a, 2.0 g of 17α, 21-dihydroxy-6α-methyl-1,4,9 (11β-propynatriene-3,20-dione) was reacted with triethyl orthobutyrate to give 17α, 21- (ethoxybutylidenedioxy) -6α-methyl-1,4,9 (11β-pregnatriene-3,20-dione as an oil).

b) Na surový 17a,21-(ethoxybutylidendioxy ) -6a-methyl-l,4,9 (11 j -pregnatrien-3,20-dion se za podmínek popsaných v příkladu lb působí směsí 0,1 N kyseliny octové s 0,1 M roztokem octanu sodného, načež se reakční směs zpracuje a přečistí. Získá se 1,5 g 17a-butyryloxy-21-hydroxy-6a-methyl-1,4,9 (11 )-pregnatrien-3,20-dionu. Příklad 4(b) Crude 17α, 21- (ethoxybutylidenedioxy) -6α-methyl-1,4,9 (11β-prenatriene-3,20-dione was treated with 0.1 N acetic acid with 0.1 N acetic acid under the conditions described in Example 1b); The reaction mixture was worked up and purified to give 1.5 g of 17α-butyryloxy-21-hydroxy-6α-methyl-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione. 4

a) Postupem popsaným v příkladu la se 5,0 g 17a,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,9(llj-pregnatrien-3,20-dionu nechá reagovat s 10 ml triethylesteru kyseliny orthobenzoové za vzniku 17a,21-(ethoxybenzylidendioxyj-6a-methyl-l,4,9(llj-pregnatrien-3,20-dionu, načež se reakční směs zpracuje obvyklým postupem.a) Following the procedure described in Example 1a, 5.0 g of 17a, 21-dihydroxy-6a-methyl-1,4,9 (11j-pregnatriene-3,20-dione) was reacted with 10 ml of triethyl orthobenzoate to give 17a, 21a. - (ethoxybenzylidenedioxy) -6a-methyl-1,4,9 (11j-pregnatriene-3,20-dione) and then working up in the usual manner.

b) Surový 17a,21-(ethoxybenzylidenoxy) -6a-methyl-l,4,9 (11 j -pregnatrien-3,20-dion se nechá reagovat za podmínek, popsaných v příkladu 3b, s trimethylchlorsilanem a vzniklý reakční produkt se zpracuje a přečistí. Izoluje se 3,2 g 17a-benzoyloxy-21-chlor-6«-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu.b) Crude 17α, 21- (ethoxybenzylidenoxy) -6α-methyl-1,4,9 (11β-pregnatriene-3,20-dione) was treated with trimethylchlorosilane under the conditions described in Example 3b and treated with the resulting reaction product. 3.2 g of 17α-benzoyloxy-21-chloro-6'-methyl-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione is isolated.

Claims (1)

PŘEDMĚTSUBJECT Způsob výroby derivátů 6a-methylkortikoidu obecného vzorce I (l) ch3 A process for the preparation of 6α-methylcorticoid derivatives of the general formula I (1) and 3 YNÁLEZUYNÁLEZU R znamená acyloxyskupinu s nanejvýše 8 atomy uhlíku aR is acyloxy having at most 8 carbon atoms and X‘ znamená atom chloru, vyznačující se tím, že se 6«-methylkortikoid obecného vzorce II oo ve kterém znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, ve kterémX ‘represents a chlorine atom, characterized in that the 6'-methyl corticoid of the formula (II) in which it represents a single or double bond in which:
CS8410076A 1982-11-22 1984-12-20 Production method of 6alfa methylcorticoid derivatives CS248730B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823243482 DE3243482A1 (en) 1982-11-22 1982-11-22 NEW 6 (ALPHA) METHYL CORTICOIDS, THEIR PRODUCTION AND USE
CS838675A CS248712B2 (en) 1982-11-22 1983-11-22 Production method of 6 alfa-methylcorticoids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS248730B2 true CS248730B2 (en) 1987-02-12

Family

ID=25746602

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS8410073A CS248727B2 (en) 1982-11-22 1984-12-20 Production method of the 6alfa methylcorticoid derivatives
CS8410075A CS248729B2 (en) 1982-11-22 1984-12-20 Production method of the 6alfa methylcorticoid derivatives
CS8410074A CS248728B2 (en) 1982-11-22 1984-12-20 Production method of the 6alfa methylcorticoid derivatives
CS8410076A CS248730B2 (en) 1982-11-22 1984-12-20 Production method of 6alfa methylcorticoid derivatives

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS8410073A CS248727B2 (en) 1982-11-22 1984-12-20 Production method of the 6alfa methylcorticoid derivatives
CS8410075A CS248729B2 (en) 1982-11-22 1984-12-20 Production method of the 6alfa methylcorticoid derivatives
CS8410074A CS248728B2 (en) 1982-11-22 1984-12-20 Production method of the 6alfa methylcorticoid derivatives

Country Status (1)

Country Link
CS (4) CS248727B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS248728B2 (en) 1987-02-12
CS248729B2 (en) 1987-02-12
CS248727B2 (en) 1987-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3333210B2 (en) Novel prednisolone derivative and drug containing the compound
DE2912331A1 (en) NEW 17 BETA -THIOCARBOXYLATE FROM 3-OXO-ANDROST-4-EN- OR -ANDROSTA-1,4-DIENDE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
CH638227A5 (en) 17-BUTYRATE 21-HYDROCORTISONE PROPIONATE AND ANTI-INFLAMMATORY COMPOSITION CONTAINING THIS COMPOUND.
CS244115B2 (en) Method of 6 alpha-methyl-foresolonetz derivatives production
JPS6114159B2 (en)
HU191539B (en) Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
EP0072268B1 (en) At position 17 esterified and at position 21 thio-esterified steroids, process for their preparation and their utilisation as pharmaceutical preparations
JP6366696B2 (en) S- [4- (3-Fluoro-3-methylbutyryloxy) but-2-ynyl] 6α, 9α-difluoro-17α- (furan-2-yl) carbonyloxy-11β-hydroxy-16α-methyl-3 -Methods for the treatment of inflammatory conditions using oxoandrosta-1,4-diene-17β-carbothioate
EP0141684B1 (en) Hydrocortisone-17-carboxylic-acid ester 21-thiocarboxylyc-acid esters, their preparation and their use as medicines
CS248730B2 (en) Production method of 6alfa methylcorticoid derivatives
US4107161A (en) Bis(triamcinolone acetonide)-4,4'-methylenebis-(3-methoxy-2-naphthoate)
JPH0412279B2 (en)
US3899581A (en) Triamcinolone acetonide derivative
CS231197B2 (en) Processing method of derivative of 6alpha-methylhydrokortisone
JPS6129960B2 (en)
EP0149222A2 (en) 6-Alpha, 16 alpha-dimethyl corticoids
CS202591B2 (en) Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone
USRE29799E (en) Triamcinolone acetonide derivative
SU902668A3 (en) Method of preparing 9-chloroprednisolone derivatives
CA1250571A (en) 6 -methylprednisolone derivatives and their manufacture and use
NL8004282A (en) Halogenated derivative from the 16-alpha-methylpregane series, process for its preparation, and pharmaceutical compositions based thereon.
CS202593B2 (en) Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone
CS244663B2 (en) Production method of new 9-chlorprednisolone derivatives
CS244662B2 (en) Production method of new 9-chlorprednisolone derivatives
JPH03505455A (en) Novel ursodeoxycholic acid derivative