CS246794B1 - Způsob výroby (+)-2-(3-aminabenzyl)máselné kyseliny - Google Patents

Abstract

Způsob výroby (+)-2.-(3-aminobenzyl)má- selné‘kyseliny spočívá v tom, že se po redukci nitroderivátu obecného vzorce II, kde X značí CHO nebo COOR skupin, kde R zna­ čí methyl nebo ethyl, komplexním hydridem získaný hydroxyderivát vzorce III převede působením halogenvodíkové kyseliny, popří­ padě za přítomnosti její vápenaté, zmocně­ te neboi kvartérní amoiťitívé soli to hetotgenderivát obecného vzorce IV, kde Y značí chlor, brom nebo jod, z něhož se působením sodné soli diethyl(dimethyl)ethylmalonátu připravený diester obecného vzorce V, kde R značí methyl nebo ethyl, hydrogenací převede na aminodiester obecného vzorce VI, kde R má shora uvedený význam, z kterého se alkalickou hydrolysou a následují­ cí dekarboxylací v kyselém prostředí získá produkt obecného vzorce I. Sloučeniny vzorce I jsou meziproduktem při výrobě perorálního rentgenodiagnostika.

Description

Vynález se týká způsobu výroby (+)-2-(3-aminobenzyl)máselné kyseliny vzorce I. Uvedená sloučenina vzorce I je klíčovým meziproduktem při výrobě známého perorálního rentgenodiagnostika japognostu (kyselina jopanoová), které se využívá zvláště při rentgenografickém vyšetření žlučníku.

Doposud známé způsoby výroby sloučeniny vzorce I používají jako výchozí látku 3-nitrobenzaldehyd. Podle prvého postupu se nejdříve z 3-nitrobenzaldehydu působením anhydridu kys. máselné a sodné soli kys. máselné připraví 2-ethyl-3-(3-nitrofenyljakrylová kyselina, která se v následujícím stupni redukcí nebo hydrogenací převede na žádanou aminokyselinu vzorce 1. Nevýhodou tohoto na první pohled jednoduchého postupu je obtížná a pracná izolace meziproduktu, nízké výtěžky i problémy s čistotou životního prostředí. Druhý postup, ve kterém se připravuje výše uvedená substituovaná akrylová kyselina reakcí 3-nitrobenzaldehydu s ethylmalonovou kyselinou má spíše teoretický význam a nelze jej využít technologicky. Další způsob výroby [Jopagnost — závěrečná zpráva VÚFB (1959}], který využívá aldolizační reakce 2-pentanonu s 3-nltrobenzaldehydem za vzniku 3-ethyl-4-(3-nitrofenyl)-3-buten-2 onu, jehož následující oxidací chlornanem sodným se získá výše uvedená substituovaná akrylová kyselina, se v technologickém provedení neosvědčil pro obtížnou izolaci meziproduktů, vysokou spotřebu chemikálií, nízké výtěžky a tedy nebyl ekonomicky výhodný.

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu. Předmětem vynálezu je způsob výroby (+)-2-(3-nitrobenzyl) máselné kyseliny vzorce I, který využívá snadno dostupných nitroderivátů obecného vzorce II, kde X značí CHO nebo COOR skupinu, kde R značí methyl nebo ethyl, z kterého se redukcí komplexním hydridem, s výhodou natriumborohydridem nebo natrium bis (methoxyethoxy )aluminiumhydridem, získá hydroxyderivát vzorce III ve vysokém výtěžku a čistotě, který je možné bez dalšího čištění převést působením kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové nebo jodovodíkové, popřípadě za přítomnosti její vápenaté, zinečnaté nebo kvarerní amoniové soli, na halogenderivát obecného vzorce IV, kde Y značí chlor, brom nebo jod. Reakcí halogenderivátu obecného vzorce IV se sodnou solí dimethyl(diethyl)-ethylmalonátu v prostředí toluenu nebo xylenu se získá v relativně vysokém výtěžku dlester obecného vzorce V, kde R značí methyl nebo ethyl. Následující hydrogenací za použití oxidu platičitého nebo Raneyova niklu v alkoholu obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou v ethanolu byl připraven aminoester obecného vzorce VI, kde R má shora uvedený význam, který byl hydrolysován vodně alkoholickým roztokem alkalického hydroxidu s výhodou hydroxidu sodného nebo draselného na odpovídající dikarboxylovou kyselinu, která byla bez isolace dekarboxylována působením přebytku kyseliny chlorovodíkové. Po úpravě pH reakční směsi na hodnotu 8,5 a odpaření rozpouštědel byl z destilačního zbytku isolován extrakcí nižším alkoholem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku s výhodou ethanolem produkt vzorce I.

Z technologického hlediska je výhodná redukce nitrosloučeniny obecného vzorce II natrium bis (methoxyethoxy) aluminiumhydridem v prostředí toluenu, načež se po oddělení toluenové vrstvy obsahující hydroxyderivát vzorce III přidá vypočtené množství halogenvodíkové kyseliny a po několikaminutovém varu (průběh reakce se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě] se reakční směs ochladí, vodná fáze oddělí, toluenová vrstva obsahující produkt obecného vzorce IV, kde Y značí halogen, se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, vysuší a použije ke kondensaci se sodnou solí dialkyl-ethylmalonátu. Po ukončené reakci se z toluenové vrstvy, odbarvené pomací aktivního uhlí, odpaří toluen ve vakuu a surový diester obecného vzorce V se hydrogenuje v ethanolu za použití Raneyova niklu, načež se po ukončené hydrogenaci katalysátor odfiltruje, přidá se vypočtené množství vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu a po ukončené hydrolýze se rozpouštědla odpaří, destilační zbytek okyselí kyselinou chlorovodíkovou a po dekarboxylaci se izoluje produkt I. Výhodou tohoto provedení je úspora rozpouštědel a pracovního času.

Způsob podle vynálezu poskytuje v jednotlivých stupních čisté produkty, které njohou být použity v dalším reakčním éJédu bez čištění. Je tedy z technologického hlediska jednoduchý a nevyžaduje složitá zařízení. Dále pracuje s relativně levnými, snadno dostupnými a z hlediska bezpečnosti práce bezpečnými činidly. Je tedy i z ekonomického hlediska výhodný.

Způsob podle vynálezu je demonstrován na několika příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět vynálezu.

Přikladl

K roztoku 33,7 g nitroderivátu II, ve 400 ml toluenu bylo při teplotě místnosti za míchání přidáno 86 ml (konc. 3,77 mol/1) natrium bis (methoxyethoxy) aluminiumhydridu. Po 4hodinovém míchání při teplotě 30 až 40 °C byla reakční směs rozložena 90 ml koncentrované kyseliny solné a extrahována chloroformem. Spojené organické podíly byly vysušeny síranem hořečnatým a po oddestilování rozpouštědel bylo získáno 33,5 g produktu vzorce III, který destiloval při 190 až 195 °C při 0,66 kPa.

Příklad 2

Směs 33,5 g 3-nitrobenzylalkoholu III a 150 ml azeotropické kyseliny bromovodíkové byla po 3hodinovém zahřívání k varu ochlazena, vyloučená olejovitá vrstva oddělena a vodná fáze extrahována 3X 100 ml chloroformu. Spojené organické podíly byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, po přidání aktivního uhlí byly pevné podíly odfiltrovány a rozpouštědla odpařena. Bylo získáno 32 g produktu obecného vzorce IV, kde Y — Br, teploty tání 95 až 97 °C; literatura uvádí 99 až 100 °C.

Příklad 3

Směs 5 g alkoholu vzorce III v 50 ml toluenu, 25 ml azeotropické kyseliny chlorovodíkové a 0,5 g triethylbenzyamoniumchloridu byla za intenzivního míchání zahřívána na teplotu 80 až 100 °C po dobu 8 hodin. Po ochlazení byla toluenová vrstva oddělena, promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena. Bylo získáno 3,36 g produktu IV, kde Y = Cl, teploty tání 45 až 47 °C.

Příklad 4

K 5,34 g sodíkového prachu ve 112 ml toluenu bylo přidáno za míchání 43,7 g diethylethylmalonátu během 10 minut (soustavný reflux). Po ochlazení reakční směsi na 40 °C bylo přidáno 50 g 3-nitrobenzylbromidu obecného vzorce IV, kde Y = Br, rozpuštěného v 80 ml toluenu. Po 5 hodinovém varu byla reakční směs ochlazena, po přidání 300 ml vody byla oddělena organická vrstva a vodná fáze byla extrahována 2X 40 ml diethyletheru. Spojené organické podíly byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, rozpouštědla odpařena a destilací zbytku bylo získáno 57,2 g produktu obecného vzorce V.

V infračerveném spektru jsou charakteristické pásy při 3 060 cm^-1, 1 730 cm^-1, 1 600 a 1 580 cnr¹. V ^XH-NMR spektru jsou signály v hodnotách 5 (ppmj: 0,96 t (3H, CH3); 1,24 t (6H, 2XCH3); 1,88 q (2H. CH?); 3,32 s (2H, CH2); 4,18 q (4H, 2XCHa); 7,26 m a 8,02 m (4H, arom. Hj. V hmotnostním spektru molekulární iontový druh s hodnotou m/z 323.

Příklad 5

K roztoku 15 g diesteru obecného vzorce V, kde R = C2H5 v 50 ml ethanolu bylo přidáno 0,2 g oxidu platičitého a hydrogenováno za normálních podmínek. Po ukončené hydrogenaci byl katalyzátor odfiltrován a po odpaření rozpouštědel bylo získáno 12,6 g produktu V, t. v. 168 až 172 °C při tlaku 133 Pa.

V hmotnostním spektru byly nalezeny charakteristické iontové druhy m/z % r. 1.:

293 (M.+ ); 293 (56,5), 219 (16,3), 174 (54,3), 173 (17,4), 146 (21,7), 143 (26,0),

106 (100), 91 (26,0), 77 (10,8), 55 (11,5).

Příklad 6

Směs 9,6 g esteru obecného vzorce V, kde R = C2H5, 7 ml cca 80% ethanolu a 20 ml 5 M vodného roztoku hydroxidu draselného byla zahřívána 14 hodin k varu. Po ochlazení byla okyselena 40 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a zahřívána 6 hodin k varu. Ochlazená reakční směs byla extrahována 2X 10 ml etheru, vodná fáze zalkalizována na pH 8,5 a po odpaření rozpouštědel bylo z destilačního zbytku získáno 4,05 g surového produktu, který po překrystalizování ze směsi benzen-heptan poskytl 3,92 g produktu vzorce I, t. t. 69 až 72 °C.

Pro C11H15NO2 (193,2) vypočteno:

68,37 % C, 7,82 % H, 7,25 % N; nalezeno:

68,49 % C, 7,71 % H, 7,10 % N.

Infračervené spektrum měřené v KBr tabletě obsahuje pásy cm^-1:

470 s, 3 380 s, 3 040 m, 2 980 m, 2 970 s,

940 m, 2 880 m, 1 700 s, 1 650 w, 1 625 s,

610 m, 1 590 m, 1 495 m, 1 465 m, 1 460 m,

440 m,l 300 m, 1 270 m, 1 260 m, 1 230 s,

1180 m, 1165 m, 790 m, 780 m, 700 m.

-H-NMR spektrum, hodnoty chemických posunů jsou udány v jednotkách ppm:

0,92 t (3H, CHs); 1,58 m (2H, CHz)-; 2,66 m (1H, CH); 2,90 d (2H, CHz); 6,52 s (2H,

NH2); 7,04 m (4H, CeHd);

V hmotnostním spektru byly nalezeny charakteristické iontové druhy m/z % r. 1.:

193 (M⁺.); 193 (7,9), 107 (23), 106 (15,9), (67,5), 45 (99,2), 44 (5), 43 (100), 42 (13,5), 29 (12).

Příklad 7

K roztoku 181,1 g (1 mol) 3-nitrobenzoanu methylnatého (obecný vzorec II, kde X — = COOR, kde R značí CH5) v 800 ml bezvodého toluenu bylo po ochlazení reakční směsi na -j-5 °C za míchání přidáno' 684,4 ml (2,2 mol) toluenového roztoku natrium bis(methoxyethoxy)aluminiumhydridu tak rychle, aby teplota reakční směsi nepřestoupila -(-10 °C. Po 4 hodinách míchání při výše uvedené teplotě a 1 hodině při teplotě místnosti byla reakční směs rozložena 806,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a nakonec přidáno ještě 1 500 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla oddělena, vodná extrahována 3X 200 ml toluenu, spojené organické podíly byly promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem ho246794 řečnatým, rozpouštědla odpařena a destilací zbytku získáno 132 g (87,4 °/o) produktu vzorce III, teploty varu 168 až 171 °C při tlaku 266 Pa.

Claims (5)

1, Způsob výroby (4-)-2-( 3-aminobenzyl)máselné kyseliny vzorce I, vyznačený tím, že se po redukci nitroderivátu obecného vzorce II, kde X značí CHO nebo COOR skupinu, kde R značí methyl nebo ethyl, komplexním hydridem získaný hydroxyderivát vzorce III převede působením halogenvodíkové kyseliny popřípadě za přítomnosti její vápenaté, zinečnaté nebo kvartérní amoniové soli na halogenderivát obecného vzorve IV, kde Y značí chlor, brom nebo jod, z něhož se působením sodné soli diethyl(dimethyl jethylmalonátu připravený diester obecného vzorce V, kde R značí methyl nebo ethyl, hydrogenací převede na aminodiester obecného vzorce VI, kde R má shora uvedený význam, z kterého se alkalickou hydrolýzou a následující dekarboxylací v kyselém prostředí získá produkt obecného vzorce I.

vynalezu

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako komplexní hydrid použije natriumborohydrid nebo natrium bis(methoxyethoxy) aluminiumhydrid.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako halogenvodíková kyselina použije kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako kvartérní amoniová sůl použije triethylbenzylammoniumchlorid nebo tetrabutylammoniumhydrogensulfát.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se při katalytické hydrogenaci použije jako katalyzátor oxid platičitý nebo paládium na uhlí nebo Raneyův nikl v prostředí alkoholu obsahujícího 1 až 3 atomy uhlíku.