CS246350B1 - Způsob přípravy kyseliny 4-fluoranthranilové - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru syntézy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy kyseliny 4-fluoranthranilové (I), který spočívá v redukci kyseliny 4-fluor-2-nitrobenzoové (II) hydrazinhydrátem za přítomnosti chloridu železitého a aktivního uhlí ve vroucím etha- nolickém roztoku. Kyselina 4-fluoranthrani- lová je meziproduktem výroby neurolepticky a antipsychoticky účinných léčiv.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny 4-fluoranthranilové vzorce I

F -Q COOH (I)

Kyselina vzorce I je důležitým meziproduktem výroby neurolepticky a antipsychoticky účinných léčiv. Literatura popisuje její přípravu v prvé řadě oxidací 2-acetamido-4-fluortoluenu manganistanem draselným a hydrolýzou vzniklé kyseliny N-acetyl-4-fluoranthranilové (Steck E. A., Eletcher L, T., J. Amer. Chem. Soc. 70, 439, rok 1948) a dále z kyseliny 4-fluor-2-nitrobenzoové redukčními metodami. Konkrétně byla popsána katalytická hydrogenace na paládiu (Volcani B. E., et al., J. Biol. Chem. 207, 411, 1954) a dále redukce síranem železnatým v amoniakálním prostředí (Valkanas G., Hopff H., J. Chem. Soc. 1963, 1925). První uváděný způsob je poměrně zdlouhavý a jako výchozí látka je nutný 4-fluor-2-nitrotoluen. Z uvedených redukčních metod-má první všechny nevýhody katalytické reakce za přítomnosti drahého kovu a druhá poskytuje poměrně nízký výtěžek (26 procent).

Nyní bylo zjištěno, že redukci kyseliny 4-fluor-2-nitrobenzoové vzorce II

NOj (in lze provést jednoduchým způsobem a s vysokým výtěžkem na čistém produktu za použití hydrazinhydrátu za přítomnosti chloridu železitého a aktivního uhlí. Tento způsob přípravy kyseliny vzorce I je předmětem tohoto vynálezu. Redukce aromatické nitroskupiny uvedeným činidlem je obecnou metodou (Hirashima T., et aí., Chem. Lett. 1975, 259; Nippon Kagaku Kaishi 1975, 1223; Chem. Abstr. 83, 131 252, 1975; Synthesis 1978, 834), avšak na případ kyseliny 4-fluor-2-nitrobenzoové (II) zatím nebyla aplikována.

Vzhledem k vedlejším reakcím, které tuto redukční metodu občas provázejí, nebylo v daném případě ani možno s jistotou očekávat nalezený mimořádný pozitivní výsledek. Tyto vedlejší reakce se vyskytují zejména tehdy, obsahuje-li molekula redukované nitrolátky karboxyl (viz např. Protiva

M., et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 46, 1788, 1981) nebo atom fluoru (viz Polívka Z. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 86, 1984). V daném případě obsahuje molekula výchozí látky II atom fluoru i karboxyl, avšak vedlejší reakce se vůbec neuplatňují. Výchozí kyselina 4-fluor-2-nitrobenzoová (II) je látkou známou (Volcani B. E., et al., citováno; Valkanas G., Hopff H., citováno; Adlerová E. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 25, 784, 1960).

V dále uvedeném příkladu, jehož účelem je demonstrovat jednu z výchozích modifikací způsobu přípravy látky vzorce I podle tohoto vynálezu, je popsán způsob redukce kyseliny 4-fluor-2-nitrobenzoové (II) hydrazinhydrátem ve vroucím ethanolické roztoku za přítomnosti chloridu železitého a aktivního uhlí. Hydrazinhydrát lze použít bud jako 100% reagencii, nebo jako vodný roztok, s výhodou 80%. Po skončené reakci, při které se vyvíjí dusík, se ethanol oddestiluje, zbytek se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného a po filtraci vzniklého roztoku se filtrát okyselí kyselinou octovou za vyloučení žádaného produktu. Tento se získá ve vysokém výtěžku (92 %) a vyhovující čistotě (t. t. v rozmezí 186 až 196 °C; citovaná literatura uvádí t. t. v rozmezí 178 až 193°C). Jedinou krystalizací z vody lze připravit analytický produkt tající ostře při 196 až 197 °C.

K suspenzi 335 g kyseliny 4-fluor-2-nitrobenzoové v 1,35 kg (1,7 1) ethanolu se za míchání pomalu přidá 230 g (225 ml) 80% hydrazinhydrátu (nebo 184 g 100% hydrazinhydrátu J, potom se přidá 30 g aktivního uhlí a dále roztok 8,0 g hexahydrátu chloridu železitého v 75 ml ethanolu. Směs se za míchání vyhřeje k varu pod zpětným chladičem, ve kterém se udržuje po dobu 10 hodin (lázeň 90 až 100 °C). Během reakce směs mírně pění unikajícím dusíkem. Po částečném ochladnutí se za mírně sníženého tlaku (10 až 20 kPa) a za míchání oddestiluje ethanol, k ochladlému zbytku se přidá 1,3 1 20% roztoku hydroxidu sodného (260 g NaOH), 3,4 1 vody a dalších 30 g aktivního uhlí. Směs se za míchání zahřeje na 70 až 75 °C a ještě za tepla (50 °C) se odsaje. Filtrát se ochladí na 20 °C a za vnějšího chlazení ledovou lázní se k němu za míchání během 10 minut přidá 580 g kyseliny octové. Vzniklá suspenze produktu se míchá za chlazení 2 hodiny, potom se odsaje a promyje dvakrát 200 ml ledové vody. Vysuší se v teplovzdušné sušárně při 80 až 90 °C. Ve výtěžku 260 g (92 %} se získá žádaná kyselina 4-fluoranthranilová (I), t. t. v rozmezí 186 až 196 °C. Jediná krystalizace z vody poskytuje analyticky čistý produkt s t. t. 196 až 197 °C.

Claims (1)

1. Způsob přípravy kyseliny 4-fluoranthranilové vzorce I cooh

   COOH

   NO_Z redukcí kyseliny 4-fluor-2-nitrobenzoové vzorce II nh, , vyznačující se tím, že se jako redukčního ' činidla použije hydrazinhydrátu za přítomnosti chloridu železitého a aktivního uhlí ve vroucím ethanolickém roztoku.