CS244255B1 - Způsob výroby amidu 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny - Google Patents

Abstract

Způsob výroby amidu 5-methylisoxazol -3-karboxylové kyseliny, který slouží k přípravě účinného chemotherapeutika 3- -sulfanilamido-5-methylisoxazolu (sulfa- methaxazolu). Jeho přípravu lze provést způsobem v jednom sledu, bez izolace meziproduktů, prakticky v jednom reaktoru. Známým způsobem vyrobena sodná sůl met- hyleeteru kyseliny acetylpyrohroznové se rozloží při snížené teplote kyselinou sírovou zředěnou methanolem a současně se převede reakční směs do mírně kyselé reakce, ve které probíhá velice dobře cy- klizace působením hydroxylaminhydrochlo- ridu. Methylester 5-tnettiylisoxazol-3-ka- rboxylové kyseliny se převede na amid 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny oddestilováním rozpouštědel, zředěním vodou a přidáním vodného amoniaku.

Description

Vynález se týká výroby amidu 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny, který slouží jako meziprodukt účinného chemotherapeutika 3-sulfanilamido-5-methylisoxazolu (sulfamethoxazolu).

Dosavadní způsob vychází z čs AO č. 175 335 a čs AO Č. 182 117 to jest z přípravy esteru acetylpyrohroznové kyseliny Claisenovou kondenzací esteru kyseliny šíavelové s acetonem a methoxidem nebo ethoxidem sodným. Sodná sůl acetylpyrohroznové kyseliny se po izolaci rozloží methanolickým roztokem kyseliny sírové na methylester kyseliny acetylpyrohroznové, který se cyklizuje působením soli hydroxylaminu na methylester 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny. Vyizolovaný produkt se převede na amid 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny vodným amoniakem v ethanolu. Nevýhodou těchto postupů je dvojí izolace meziproduktů. U obou izolací odpadají matečné louhy s organickými rozpouštědly, které je nutno dále zpracovat.

•Uvedené nevýhody odstraňuje způsob vynálezu, jehož podstata je v tom, že se surová sodná sůl methylesterů kyseliny acetylpyrohroznové rozloží v molárním poměru 1 : ji,05 až 1,1 methanolickóu kyselinou sírovou o koncentraci 16 až 20 % obj. při hodnotě pH reakční směsi 5 až 2 za teploty 7 až 15 ³C a vzniklá reakční směs se cyklizuje působením sol-i hydroxylaminu na methylester kyseliny 5-methylisoxazol-3-karboxylové. Ten se po neutralizaci reakční směsi hydrogenuhličitanem sodným, oddestilování rozpouštědla a doplněním reakční směsi vodou na troj-až čtyřnásobek objemu bez izolace převede amoniakem na amid 5-methyl-3-isoxazolkarboxylové kyseliny. Ten se po ochlazení reakční směsi na 10 až 15 °C izoluje filtrací a promytím se zbaví anorganických solí. To znamená, že se po Claisenově kondenzaci diethyloxalátu a acetonem v prostředí methoxidu sodného provede rozklad sodné soli enolformy a současné neutralizace s konečnou úpravou

- 2 244 2SS reakčního prostředí na mírnou kyselost (pH 2 až 5) kyselinou sírovou zředěnou methanolem. Příprava methanolického roztoku kyseliny sírové se provádí za chlazení do teploty 15 °C. Rozklad a neutralizace probíhá rovněž za chlazení v uvedeném rozmezí 7 až 15 °C, s výhodou 8 až 10 °C.. Za těchto podmínek nedochází k vedlejším destrukčním reakcím. Po míchání se přidá k reakční směsi hydroxylaminhydrochlorid nebo síran. Cyklizace se udržuje 6 až 7 hodin při teplotě 35 až 40 °C. Po neutralizaci hydrogenuhličitanem sodným nebo jiným alkalickým činidlem, se oddestiluje za atmosférického tlaku převážná část organického rozpouštědla. V laboratoři lze provést destilaci tří čtvrtin rozpouštědla bez neutralizace za atmosférického tlaku. Zbytek se zahustí ve vakuu. Odparek se zředí stanoveným množstvím vody a po rozmíchání se přidá vodný amoniak. Reakce se udržuje za míchání 5 hodin při teplotě 25 až 30 °C.

Po zchlazení na 10 až 15 °C se získaný amid 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny odsaje a promyje vodou vychlazenou na 10 až 15 °C do ztráty síranů a chloridů. Získá se světlá krystalická látka vyhovující kvality s nepatrnou stopou izomeru. Výtěžnost na výchozí diethyloxalát je 63,7 % theorie.

Podstatnou výhodou způsobu podle vynálezu je snížení pracnosti, neboT odpadá dvojí izolace meziproduktů, jak vyplývá z následujícího srovnání blokových schémat přípravy:

Dosavadní stav d iethyloxalát aceton lfeOCH^ sodná sůl enolátu methylesteru kys. 1) H_pS0₄ iacetylpyrohroznovéJ₂₎^₀/„_CT ^> methylester kys.'“

5-methylisoxazol3-karbox.ylové izolace izolace jr amid kyseliny

5-methylisoxazol “3-karboxylové izolace

Způsob podle vynálezu d iethyloxalát aceton

3odné sůl enolátu nethylesteru kys. ic etylpyrohroznové methylester kys.

l)Hj>SO_{Á k} 5-methylisoxazol —-3-karboxylové

NaOCH₃

2)NHpOH.HCl

- 3 244 255

Výrobu amidu 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny lze provést v jednom reaktoru bez přerušení. Reakce probíhají v prostředí methanolu až na amidaci, která probíhá ve vodném prostředí. Následující příklad provedení způsob podle vynálezu pouze dokládá, ale nijak neomezuje:

Ke směsi 750 ml methanolického roztoku methoxidu sodného o obsahu 26,7 % a 1 750 methanolu se během 1 hodiny přikape směs 400 g diethyloxalétu a 200 ml acetonu do teploty 35 °C.

Reakční směs se míchá 5 hodin při 30 až 35 °C. Poté se směs ochladí na 8 až 10 °C a zvolna se připouští vychlazený roztok 110 ml kyseliny sirové o koncentraci 98 % obj. v 500 ml methanolu. Po míchání a zvýšení teploty reakční směsi na 25 až 30 °C se přidá 180 g hydroxylaminhydrochloridu. Reakční směs se míchá 7 hodin při teplotě 35 až 40 °C. Po ochlazení na 20 °C se přidá 190 g hydrogenuhličitanu sodného během 30 až 50 minut. Za atmosférického tlaku se oddestiluje 2 až 2,2 litrů methanolu. Zbytek se ve vakuu zahustí na celkový objem 500 až 600 ml. Obsah se zředí 21 vody a vodným amoniakem se reakční směs zneutralizuje. K převedení esteru na amid se přidá do reakční směsi 800 ml koncentrovaného vodného amoniaku (25%). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 25 až 30 °C.

Po ochlazení na 10 až 15 °C se vyloučený amid 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny odsaje, promyje vodou vychlazenou na 8 až 10 °C do ztráty síranů a chloridů.

Získá se 220 g bezbarvého nebo mírně nažloutlého amidu 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny o t.t. 167 až 169 °C, který podle plynové chromatografie obsahuje jen nepatrné stopy izomeru a vedlejších látek.

Claims (1)

1. Způsob výroby amidu 5-methylisoxazol-3-karboxylové kyseliny rozkladem sodné soli methylesteru kyseliny acetylpyrohroznové methanolíqkou kyselinou sírovou na methylester kyseliny 5-methylisoxazol-3-karboxylové a jeho reakcí se solí hydroxylaminu, následnou neutralizací a reakcí s amoniakem a izolací produktu, vyznačující se tím, že se surová sodná sůl methylesteru acetylpyrohroznové kyseliny rozloží v molárním poměru 1': . 1,^)5 &$ il,3L methanolickou kyselinou sírovou o koncentraci 16 až 20 % obj. při hodnotě pH reakční směsi 5 až 2 a teploty 7 až 15 °C a vzniklá reakční směs se cyklizuje působením soli hydroxylaminu na methylester kyseliny 5-methylisoxazol-3-karboxylové, který se po neutralizaci reakční směsi hydrogenuhličitanem sodným, oddestilováni rozpouštědla a doplnění vodou na troj-až čtyřnásobek objemu převede amoniakem na amid 5-methylisoxazol-3^Akarboxylové kyseliny, načež se po ochlazení reakční směsi na 10 až 15 °C produkt zfiltruje a promyje vodou.