CS244131B2 - Method of substituted pyrido-(1,2-a) pyrimidines production - Google Patents
Method of substituted pyrido-(1,2-a) pyrimidines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS244131B2 CS244131B2 CS835287A CS528783A CS244131B2 CS 244131 B2 CS244131 B2 CS 244131B2 CS 835287 A CS835287 A CS 835287A CS 528783 A CS528783 A CS 528783A CS 244131 B2 CS244131 B2 CS 244131B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyrido
- pyrimidine
- oxo
- methylene
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- -1 ethenyl-3-ethyl-6,7-methylene-4-oxo-4H-pyrido (1,2-a) pyrimidine Chemical compound 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 31
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 9
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxene Chemical compound C1COC=CO1 HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJFRARRNSPGFB-PKNBQFBNSA-N 2-[(e)-2-(2-methylphenyl)ethenyl]-4-oxo-3-propylpyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1C NNJFRARRNSPGFB-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GSYNZJYYKAXPCD-BQYQJAHWSA-N 6-ethyl-5-[(e)-2-(3-methylphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC(C)=C1 GSYNZJYYKAXPCD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QQXDJRGWSOUAHV-MDZDMXLPSA-N methyl 10-ethyl-11-oxo-9-[(E)-2-phenylethenyl]-1,8-diazatricyclo[5.4.0.02,4]undeca-5,7,9-triene-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C12C=CC=3N(C(C(=C(N=3)\C=C\C3=CC=CC=C3)CC)=O)C1C2 QQXDJRGWSOUAHV-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YVXHRAYXYLVPEG-PKNBQFBNSA-N 4-oxo-2-[(e)-2-phenylethenyl]-3-propylpyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(C(O)=O)=CN2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 YVXHRAYXYLVPEG-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- ZOZBRCKHXFEHNY-MDZDMXLPSA-N 5-[(e)-2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OC)=C1OC ZOZBRCKHXFEHNY-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- ODPRAIJUUVLDQP-SOFGYWHQSA-N 5-[(e)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC(OC)=CC=C1OC ODPRAIJUUVLDQP-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- OCDHKWKQEWDBAZ-CMDGGOBGSA-N 5-[(e)-2-(3-ethoxyphenyl)ethenyl]-6-ethyl-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(\C=C\C2=C(C(=O)N3C4CC4(C=CC3=N2)C(O)=O)CC)=C1 OCDHKWKQEWDBAZ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- YCSSWAXUTPJCNB-MDZDMXLPSA-N 5-[(e)-2-(3-ethoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OCC)=C1 YCSSWAXUTPJCNB-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- FJFNWYPSOAMGGJ-CMDGGOBGSA-N 5-[(e)-2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OC)=C1 FJFNWYPSOAMGGJ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- GDWSVLIEUXZPCW-CMDGGOBGSA-N 5-[(e)-2-(3-methylphenyl)ethenyl]-7-oxo-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC(C)=C1 GDWSVLIEUXZPCW-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- CIFPBDLRHSEEDD-VMPITWQZSA-N 5-[(e)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-6-methyl-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C1=C(C)C(=O)N2C3CC3(C(O)=O)C=CC2=N1 CIFPBDLRHSEEDD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- WTQMMJYVBXGMOK-JXMROGBWSA-N 5-[(e)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 WTQMMJYVBXGMOK-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGYKGPFFHJKTND-ZHACJKMWSA-N 6-butyl-7-oxo-5-[(e)-2-phenylethenyl]-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 HGYKGPFFHJKTND-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- MYOTVYWWGPOZGW-CMDGGOBGSA-N 6-ethyl-5-[(e)-2-(2-methoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1OC MYOTVYWWGPOZGW-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- PNWRNPXJVJQYSL-BQYQJAHWSA-N 6-ethyl-5-[(e)-2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC(OC)=C1 PNWRNPXJVJQYSL-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- CFMBZPPZTYSFGN-CMDGGOBGSA-N 6-ethyl-5-[(e)-2-(4-methylphenyl)ethenyl]-7-oxo-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=C(C)C=C1 CFMBZPPZTYSFGN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- WZZJIHMWWUMTTN-CMDGGOBGSA-N 6-ethyl-7-oxo-5-[(e)-2-phenylethenyl]-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 WZZJIHMWWUMTTN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- MJNHRVXHFOOLFY-BQYQJAHWSA-N 6-methyl-7-oxo-5-[(e)-2-phenylethenyl]-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(C)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 MJNHRVXHFOOLFY-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- ZBGQJLCVAYFBTE-GQCTYLIASA-N 7-oxo-5-[(e)-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethenyl]-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(=O)N(C2C(C2)(C=C2)C(O)=O)C2=N1 ZBGQJLCVAYFBTE-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- AIYVMXRJZISUFU-MDZDMXLPSA-N 7-oxo-5-[(e)-2-phenylethenyl]-6-propyl-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 AIYVMXRJZISUFU-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- MFDDBIZHXGWYLN-BQYQJAHWSA-N 7-oxo-6-propyl-5-[(e)-2-(2,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]-1,8a-dihydrocyclopropa[1,2]pyrido[3,6-c]pyrimidine-1a-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CCC)=C1\C=C\C1=CC(OC)=C(OC)C=C1OC MFDDBIZHXGWYLN-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- IADARLALJNGAGK-BQYQJAHWSA-N 9-[(E)-2-(2,5-dimethylphenyl)ethenyl]-10-ethyl-11-oxo-1,8-diazatricyclo[5.4.0.02,4]undeca-5,7,9-triene-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC3(C(O)=O)CC3N2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC(C)=CC=C1C IADARLALJNGAGK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPUCWTAUJMFPES-UHFFFAOYSA-N CCC1=CN=C2C=CC3(CC3N2C1=O)C(=O)O Chemical compound CCC1=CN=C2C=CC3(CC3N2C1=O)C(=O)O XPUCWTAUJMFPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001302806 Helogenes Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028741 Nasal inflammation Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- KEEGYBIOYQILKD-BXTVWIJMSA-M [Na+].C1(=CC=CC=C1)/C=C/C=1N=C2N(C(C1C)=O)C=C(C=C2)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C1(=CC=CC=C1)/C=C/C=1N=C2N(C(C1C)=O)C=C(C=C2)C(=O)[O-] KEEGYBIOYQILKD-BXTVWIJMSA-M 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BRXVNCLGKGIVTJ-VAWYXSNFSA-N methyl 10-butyl-11-oxo-9-[(E)-2-phenylethenyl]-1,8-diazatricyclo[5.4.0.02,4]undeca-5,7,9-triene-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C12C=CC=3N(C(C(=C(N=3)\C=C\C3=CC=CC=C3)CCCC)=O)C1C2 BRXVNCLGKGIVTJ-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- PYLFFYAKZJHLIH-PKNBQFBNSA-N methyl 3-ethyl-4-oxo-2-[(e)-2-phenylethenyl]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylate Chemical compound N1=C2C=CC(C(=O)OC)=CN2C(=O)C(CC)=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 PYLFFYAKZJHLIH-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
244131 2
Tento vynález se týká způsobů výroby substituovaných pyrido/1,2-a/pyrimidinů (I),
Vynález se týká slouSenin obecného vzorce I
Cu
O
RjOOC
CH-CH-Re α β 3 v němž zněměná atom vodíku, metylovou, etylovou nebo dietylamlnoetylovou skupinu,znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,znamená tienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která může být popřípaděsubstituována chlorem, 1 nebo 2 metylovými skupinami nebo 1 až 3 alkoxyekupi-nami s 1 až 2 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Mezi slouSeniny podle vynálezu patří taká farmaceuticky přijatelná soli slouSeninobecného vzorce I, věechny možné isomery <např. cis- nebo trans-isomeky) a jejich smlsl.Skupina -CH=CH-Rj má s výhodou trans-konfiguracl.
SlouSeniny jsou zde oznaSovány jako 6,7-metylenové slouSeniny, aby bylo možno přij-mout jednotný nomenklaturní systém, který je založený na kondenzovaném pyridopyrimldOno-vém systému. Tyto slouSeniny mohou být alternativně oznaSovány jako deriváty 1,5-diaza--4-oxo-tricyklo/5,4,0,0/undeka-2,9,11 -trienu. Číslování, které se používá k oznaSování poloh substltuentů ve skupině Rj je kon-venSní, jek ukazují následující příklady:a) jestliže Rj zněměná fenylovou skupinu: 2 3 b) jestliže Rj znamená tienylovou skupinu:
1 Výraz "zvláště", pokud ae zde používá, znamená výhodnost nebo dolil výhodnost dotyěněho předmětu. Renl zamýělen jako omesení dotySného předmětu svláětnín způsobem.
Alkylový a elkoxylová skupina nohou mít pMsý nebo rozvětvený řetěsec.
Rj znosená a výhodou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodou metylovou,propylovou nebo butylovou skupinu.
Jestliže Rj snsmená tienylovou skupinu, pak a výhodou znamená 2-tiemylovou skupinu. 5 24413, Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli anorganických bází, např. soli sodná, draselná, vápenatá a hlinitá, nebo soli organických bází, např. lysinu, trietyl-eminu, dibenzylaminu, metylbenzylaminu, di-(2-etylhexyl)aminu, piperidinu, K-etylpiperi-dinu, Ν,Ν-dietyleminoetylaminu, N-etylmorfolinu, beta-fenetylaminu, N-benzyl-beta-fenetyl-aminu, N-benzyl-beta-fenetylaminu, N-benzyl-N,N-dimetylamlnu a jihých přijatelných organichkých aminů, a také soli s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromo-vodíkovou a sírovou, a s organickými kyselinami, např. kyselinou citrónovou, vinnou,maleinovou, jáblečnou, fumarovou, metansulfonovou a etanaulfonovou. Výhodnými solemi jsousodná nebo draselná soli a taká hydrochloridy bázických esterů, např. dietylaminoetyl-a dimetyleminoetyl-estery.
ZvláStS výhodnými slouSeninami podle vynálezu jsou sloufieniny obecnáho vzorce I,v námi R, znamenáa'') atom vodíku, b'í) metyl, etyl nebo dietylaminoetyl, K2 znamená alkylovou skupinu s , až 4 atomy uhlíku a R-j znamená s ·) fenylovou skupinu, která je buS neaebatituovaná nebo substituovaná atomem chloru,metylovou skupinou, nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo b'") 2-tienylovou a taká jejich farmaceuticky přijatelná soli.
Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu skupina GOORj znamená skupinu karboxylovákyseliny. TSmito sloučeninami jsou pak volná, kyseliny nebo soli karboxylových kyselin. Příklady zvláátá výhodných sloučenin podle vynálezu jsou: 2-trans-(2-fenyletylen)-3-propyl-6,7-raetylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidln-7-karboxylovákyselina, 2-trans-(2-fenyletphyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylovákyselina, 2-trans-/2-(2-metylfenyl)etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7--karboxylová kypeline, 2-trans-/2-(3-metylfenyl)etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyriďo/1,2-a/pyrimidin-7--karboxylová kyselina, 2-trans-/2-(4-metylfenyl)etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7--karboxylová kyselina, 2-trans-/2-(2-metoxyfenyl)etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-ejípyrimidin-7--karboxylová kyselina, 2-trans-/2-(3-metoxyfenyl)etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-·-karboxylová kyselina, * 2-trans-/2-(2,3-dimetoxyfenyl)etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin--7-karboxylová kyselina, 2-trans-/2-(2-metylfenyl)etenyl/-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrldo/1,2-a/pyrimidin--7-karboxylová kyselina, 2-trana-/2-í2,3-dimetoxyfenyl)etenyl/-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimi-din-7-karboxylová kyselina, 244131 4 2-trans-/2-(2-Betoxy-3-etoxyfenyl)etenyl/-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1 ,2-a/pyri-midin-7-kařboxylové kyselina, 2-trans-/2-i2*metoxy-3-etoxyřenyl)etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyri-midin-7-karbOxylová kyselina a také jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláítí sodné soli, bázické estery (napříkladestery, 2-dietylaminoetanolu)i a jejich alkylestery s alkylovou skupinou β 1 až 2 atomyuhlíku.
Sloučeniny podle vynálezu se aohou vyrábít způsobem vyznačujícím se tím, ie secyklopropanuje sloučenina obecného vzorce IV
O (IV) CH=CH—R3 v nimž R,, Rj a B3 znamenají, jek shora uvedeno, nebo její sůl a je-li to žádoucí, získanásloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo,je-li to Žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na farmaceuticky přijatelnousůl, a/nebo, je-li to žádoucí, sůl se převede na volnou kyselinu, a/nebo, je-li to žádoucísmis isomerů se rozdílí na jednotlivé isomery.
Cyklopropanace sloučeniny obecného vzorce IV se Bůže provádít například tak, Že sezpracuje s dimetylsulfoxoniummetylidem (který se vyrábí např. metodou popsanou v J. Chsm.Soc. 1967, 2 495). Zpracování,se provádí v inertním organickém rozpouitídle, které je vy-bráno ze skupiny sestávající z dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu v rozmezí od asi 0 doasi 50 °C. Reakční doba je obvykle menlí než.5 hodin, a výhodou aeníí než 2 hodiny. Najeden nol sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou používá 1 až 3 moly reakčního činidla,zvláltí 1 až 1,5 molu činidla.
Jak je shora uvedeno, sloučenina obecného vzorce I se Bůže převádít na jinou slouče-ninu obecného vzorce I známými způsoby. Například sloučenina obecného vzorce I, v nímž-COOR, znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu, se může převést na sloučeninu obec-ného vzorce I, v nímž -GOORj znamená kerboxylovou skupinu, hydrolýzou, například bázickouhydrolýzou, při básické hydrolýae sa používá např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselnýv rozpoultldle, jako ja např. voda nebo nižlí alifatický alkohol, sa teploty v rozneslod teploty aíatnoati do aal 150 °C. Stojná roakeo se nůža provést např. také zpracováníma bromidem litnýn v dlnetylforswnidu při toplotl vyžil než 50 °C. *
Sloučenina obecného vsorce Z, v nínž -OOOR, znamená karboxylovou skupinu, se můžepřevézt na sloučeninu obecného vzorce Z, v nínž -GOQa, znamená eateriflkovsnou kerboxy-lovou skupinu, např. alkoxykařboaylovou skupinu, obvyklými způsoby. Například ae alkalickásůl kyseliny zpracovává a vhodní substituovaným alkylhelogeniden v inertnía rozpoultldle,jako např. v acetonu, dioxanu, dimetylformanidu nebo hexametylfoafortrlamidu, při teplotlv rozmezí od aal 0 do aal 100 °C.
Sloučeninu obecného vzorce Z lze také eaterlfikovat a ) převedením sloučeniny obecného vzorce Z, v nimi -COOR, znamená karboxylovou skupinu,na odpovídající halogenkarbonylový, a výhodou chlorkarbonylový derivát zpracováním např.z příalulným halogenidem kysSllay, například chloridem kyseliny oxelové, tionylohloriden, 5 244131 chloridem fosforitým, chloridem fosforečným nebo oxychloridem fosforečným. loto zpracováníse provádí bu3 bez rozpouštědle nebo v inertním organickém rozpouětědle, jako napříkladv benzenu, toluenu, xylenu, dioxenu, dichloretenu, dlchlormetanu nebo tetrahydrofuranu,při teploti v rozmezí e výhodou od asi 0 do asi 120 °C, a pak b') se zpracovává získaný helogenkerbonylový derivát s vhodným alkoholem obecnéhovzorce R^-OH, v nímž R, znamená,jak shora uvedeno. Toto zpracování se provádí v inertnímrozpouětědle, jako například v benzenu, toluenu, xylenu, dioxenu, dichloretanu, dichloř-me tanu, nebo v tetrahydrofuranu, při teplotč v rozmezí od asi 0 do asi 120 °C. Zpracováníse provádí s výhodou za přítomnosti báze, jako je například trietylaminu nebo dietylaminu. Běžnými způsoby lze sloučeninu obecného vzorce 1 také převést na její sdl, převésttuto sdl na volnou kyselinu a dělit směsi isomerů na jednotlivé isomery. Dělení smési optických Isomerů na jednotlivé isomery lze provést tak, že se vyrobísůl s opticky aktivní bází a produkt se frakčné krystaluje.
Smés geometrických isomerů se může rozdělit například frakční krystalizací.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou vyrábět například tak, že se sloučeninaobecného vzorce II
O
kde
R, a Rg znamenají jak shora uvedeno, zpracuje s aldehydem obecného vzorce III OHC-Rj (III), v němž
Rj znamená jak shora uvedeno, za shora uvedených experimentálních podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce II, se mohou vyrábět například cyklizacl sloučeniny’ obecného vzorce VI kde
(VI), R, a Rj znamenají jak shora uvedeno a fi10 znamená atom vodíku nebo nižěí alkylovouskupinu, s výhodou metylovou nebo etylovou skupinu. 244131 6
Cyklizece sloučeniny obecného vzorce VI se může provádět například za přítomnostikyselého katalyzátoru, Jako Je například pólyfosforečná kyselina (kyselinou polyfosforečnouse rozumí smés stejných hmotnostních podílů 99% kyseliny fosforečné a kysličníku fosforeč-ného), kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíkové, sírová a p-toluensulfonová,za tpploty v rozmezí s výhodou od 90 do 290 °C. Cyklizece se může provádět v inertnímorganickém rozpouštědle, které je vybráno například ze skupiny sestávající z alifatickéhoalkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku, dimetylformamidu, dioxanu, tetrahydrofuranu, benzenu,toluenu, xylenu, kyseliny octové, monome tyle*teru etylenglykolu a jejich směsí. Cyklizecese vSak s výhodou provádí bez rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou vyrábět tak, že se sloučenina obecnéhovzorce IX
RtOOC
nh2 (ix), v němž
znamená jak shora uvedeno, zpracuje se sloučeninou obecného vzorce X COOR, Λ10 CHR„
CO (X), v němž a R)o znamenají jak shora uvedeno.
Zpracování sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X se mdžeprovádět například za stejných experimentálních podmínek, jaké byly shora uvedeny procyklizaci sloučenin obecného vzorce VI.
Sloučenina obecného vzorce III je známé sloučenina. Lze ji vyrábět konvenčnímizpůsoby a jde o komerčně dostupný produkt.
Sloučeniny podle vynálezu mají antialergickou účinnost. Jsou tedy užitečné připrevenci a léčení všech onemocnění alergického původu, např. bronchiálnl astma, alergickárinitida (zánět nosní sliznice), senná rýma, urtikarle(kopřivka) a dermetitida (zánětkůže). /
Antialergickou účinnost sloučenin podle vynálezu ukazuje fakt, že tyto sloučeninyjsou účinné při testu pasivní kožní anafylaxie (PCA test) ne krysách podle J. Goosehoa A. U. J. N. Blaira /Immunology 16. 749 (1969)/. Důležitou zvláštností těchto sloučeninpodle vynálezu je to, že vykazují vysokou antialergickou účinnost také při orálním po-dávání . V následující tabulce jsou uvedeny účinnosti při PCA testu u krys po orálním podá-váni několika sloučenin podle vynálezu, které jsou*identifikovány kódy: K 13 608, PCE 20 909, X 13 830, FCE 20 099, PCE 20 183, PCX 20 461, resp. FCE 20 188, ve srovnánís velmi dobře známou antialergickou sloučeninou DSCG (dinatriumkromoglykát). 7 24*131 Účinnost je vyjádřena v hodnotčKg, která je definována jako taková dávka účinná látky,která je schopna snížit účinnost sára, použitého pro senzitizaci, na jadnu polovinu:
B DH- 1 kde B znamená dávku antagonistické sloučeniny v mg/kg a DB znamená pomér dávek: antilogaritmus rozdílu funkcí log účinku dávky séra s a bas antagonistické sloučeniny (J. H. Gaddum a spol: fixp. Physlol. 40. *9 /1955/.).
Hodnota Kg se zde používá proto, že tato hodnota je nezávislá jek na dávce drogy, taki na koncentraci činidla použitého pr.o senzitizaci. Cím nižčí je hodnota Κβ, tím vySSí je antialergická účinnost. V následující tabulce jsou sloučeniny identifikované tčmito kódy: K 13 808: 2-trans-(2-fenyletenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido/1 ,2-a/pyrimidin-7-karboxylovákyselina, K 13 830: 2-trans-(2-fenyletenylJ-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinu-7--karboxylová kyselina, FCE 20 099: 2-trans-/2-(2-metylfenyl)etenyl/-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin--7-karboxylové kyselina, PCE 20 183: 2-trans-/2-(3-metoxyfenyl)etenyl/-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin--7-tarboxylová kyselina, PCE 20 188: 2-trans-(2-fenyletenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrlmidin-—7-karboxylová kyselina, PCE 20 509: 2-trsns-/2-(3-metoxyfenyl)etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/py-rimidin-7-karboxylová kyselina, PCE 20 461: 2-trans-/2-(2,3-dimetoxyfenyl)etenyl/-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-*H-pyrido/1,-2-a/pyrimidin-7-karboxylové kyselina,
Tabulka
Sloučenina Doba před podáním antigenu Antialergická účinnost KB (mg/kg) - p.o. FCE 15' 2,34 K 13 830 15' 1,15 FCE 20 183 15' 1,48 FCE 20 009 15' 2,02 K 13 808 15' 2,16 FCE 20 509 15' 0,61 FCE 20 461 15' 1,22 DSCG 15' více než 200
244131
Antielergická účinnost byle stenovováne např. inhibicí IgE-zprostředkovené PCA podleJ. Qooseho a A. M. J. N, Blaira (Immunology 16. 749 /1969/.) pomocí homocytotropickýchprotilátek z krys způsoben podle I. Mot?: Immunology £, 681 (1964).
Testované sloučeniny byly podávány per os (p.o.) 18 minut před podáním entlgenu.Pro každou dávku bylo použito alespoň 6 krys.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují táž protivředovou účinnost, což bylo demonstro-váno např. tak, že se prokázala účinnost při inhibici vředů vyvolaných stresem ú krys,které jsou drženy 40 minut ve vodní lázni o teplotě 25 °C podle modifikace popsané Taka-gim K. a Okabem S. /Jep. J. of Pharmacology 12, 9 (1968)./.
Vedle antialergické účinnosti jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu, zvláětě slouče-nina obecného vzorce I, v němž Rg znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, užitečnéjako antidiabetická Činidle. To bylo ukázáno například tak, že tyto sloučeniny jsouúčinné při snižování hyperglycemického účinku glukosaminu u myěí.
Vzhledem ke svému vysokému terapeutickému indexu mohou být sloučeniny podle vynálezubezpečně používány v lékařství. Například přibližná akutní toxicita (LD50) sloučeniny2-trana-(2-fenyletenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido/,,2-a/pyrimidin-7-kerboxylové kyselinyu myěí je vyiií než 800 mg/kg (stanoveno jednotlivým podáváním zvyěujících se dávek;měřeno sedmý den po perorálním podání). Analogická toxicita byle nalezena u jiných slouče-nin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklým způsobem. Například při léčeníalérgií, například bronchiálního astmatu, orálně a parenterálně v denních dávkách s vý-hodou 0,5 až 1)5 mg/kg, inhalací v denních dávkách 0,5 až 100 mg výhodněji 0,5 až 25 mg,nebo povrchovou aplikací (například při léčení zánětu- sliznice nosní nebo kožních onemocně-ní), například jako krém, který obsahuje 0,5 až 5 mg, s výhodou 1 až 2 mg účinné složkyve 100 mg krému. Při léčení cukrovky se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat orálně, v denníchdávkách s výhodou od 500 do 1 00Ó mg.
Charakter farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu spoluβ farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, závisí ověem na terapeutickém použití ana způsobu podávání. ' Prostředky mohou být fármulovány běžným způsobem za použití obvyklých přísad.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě vodných nebo olejových roztoků/ nebo suspenzi, aerosolů a také prážky, tabletka, pilulky, želatinové tobolky, sirupy, kapky, čípky nebo jako krémy ne^o lotiony (omývadla) pro povrchové použití.
Pro orální podávání jsou tedy farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninypodle vynálezu, s výhodou ve formě tablet, pilulek nebo želatinových tobolek. Spolue účinnou složkou obsahují ředidla-, jeko je například laktóza, dextroze, sacherose,manitol, sorbitol a celulóza, mazadla, například kysličník křemičitý, talek, kyselinastesrová, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyetylenglykoly. Nohou obsahovattaké pojidla, jako jsou například ikroby, želatina, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza,arabská guma, tragant a polyvinylpyrrolidon, desintegrační činidla, jako jsou napříkladikroby, alginová kyselina, algináty a sodná sůl glykolátu žkrobu, efervescenční (žúmící)Směsi, barviva, sladidla, amáčacl činidla, jako například leclthin, polysorbáty a lauryl-sulfáty a obecni řečeno netoxické a farmakologicky neúčinné sloučeniny, které se používají(Viř farmaceutických prostředcích. 9 244131
Uvedené farmaceutické prostředky se mohou vyrábět známým způsobem, například smíšením,granulecí, tabletováním, potahováním cukrem nebo potahováním filmovými povlaky. Při léčení alergického astmatu se sloučeniny podle vynálezu podávají také jakoinhalace. Vhodnými prostředky pro toto použití mohou být suspenze nebo roztoky účinnésložky, e výhodou ve formě soli, jako například sodné soli, ve-vodě, při podávání běžnýmrozprašovačem. Prostředky mohou být také suspenze nebo roztoky účinné složky v konvenčníkapalné hnací látce, jako je dichlordifluormetan nebo dichlortetrafluoretan, ty jsoupak podávány z tlakové nádoby, například aerosolového rozprašovače. Jestliže medikamentnení rozpustný v hnací látce, může být nutné přidat k prostředku rozpouštědlo, jako jeetanol, dipropylenglykol, isopropylmyristan, a/nebo povrchově aktivní prostředek, aby semedikament suspendoval v hnacím prostředí. Těmito povrchově aktivními prostředky mohoubýt kterékoliv povrchově aktivní prostředky, které se obvykle používají pro tyto účely,jako jsou neionogenní povrchově aktivní prostředky, např. lecithin.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také ve formě prášků vhodným zařízením. V tomto případě se jemný prášek účinné složky může smísit s ředidlem, jako je laktdza.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také obvyklým způsobem intradermálnl(podkožní) nebo intravenosní injekcí.
Vedle vnitřního podávání se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou používati v prostředcích určených pro povrchové aplikace, např. jako krémy, lotiony (omývadla)nebo pasty, při léčení dermatitid. Při výrobě těchto prostředků se účinná složka můžesmíchat s konvenčními olejovitými nebo emulgačními/éxcipienty. Následující příklady ilustrují, ale neomezují tento vynález. Přiklad l
Trimetylsulfoxoniumjodid (0,7 g) se zpracovává 1 hodinu s 50% hydridem sodným (0,15 g)v dimetylformamidu (30 ml) za míchání při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok metyl-esteru 2-trans-(2-fenyletenyl)-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylové ky-seliny (0,S2 g, t.t. 214 až 216 °C) v dimetylformamidu (20 ml).
Směs se nechá reagovat 3 hodiny za teploty místnosti při míchání. Potom se směszředí ledovou vodou a filtruje. Krystalizací z acetonu se získá metylester 2-trans-(2--fenyletenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-7-karboxylové kyseliny(0,53 g, t.t. 194 až 195 °C). Tento ester se zpracovává 15 minut s 1% hydroxidem drasel-ným v 95% etanolu (11 ml) při teplotě varu reakčnl směsi. Po ochlazení se reakčnl směsokyselí kyselinou octovou, odpaří ve vakuu a zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltrujea promyje vodou do neutrální reakce. Krystalizací z acetonu se vyrobí 0,34 g 2-trans-(2--fenyletenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-7-karboxylové kyseliny,t.t. 215 až 216 °C. NMB spektrum (CFjCOOD) :<S: 1,22 (m) a 2,93 (m) (6,7-CH2 protony), 1,36 (t, CH^CHj). 2,93 (m, CH--GHj). 5,51 (dd, C^6 proton), 7,01 (d, C-9 proton), 7,31 (d, H vinylovýproton), 7,63 (br a, fenylové protony), 7,76 (d, vinylový proton).
Analogickým způsobem se vyrábějí následující sloučeniny: 2-trane-(2-fenyletenyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylovákyselina, t.t. 222 až 224 °C, MIH spektrum (CPjCOOD):6: 1,18 (t) a 2,84 (dd) (6,7-metylenové'protony), 5,44 (dd, C-6 proton), 6,95 (d, C-9 proton), 8,18 (d, C-8 proton), 244131 10 2-tr8ns(2-f6nyletenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4Hipyrido/1,2-e/pyrimidin-7-*arboxylovákyselina, t.t. 160 °C (rozklad), NMR spektrum (CFjC00D):6: 1,13 (t, 6,7-metylenový protona -CHgClUgBj). 1,60 až 2,00 (m, ). 2,76 až 3,02 (m, -CH-C^GH-^) 5,47 (dd, C-6 proton), 6,97 (d, C-9 proton), 7,26 (d, Hp vinylový proton), 7,38 až 7,80 (m, Ha viny-lový proton a fenylová protony), 8,20 (d, C-8 proton), 2-trana-(2-fenyletenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyriúo/1,2-e/pyrimidln-7-karboxylová kyselme,t.t. 205 až 210 °C (rozklad) a 2-trans-(2-fenyletenyl)-3-buty1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylovákyselina, t.t. 135 °C (rozklad), NUR spektrum (CF^COOB)^: 1,00 (m, 6,7-metylenový proton),2,90 (m, 6,7-metylenový proton a -CH^-GtU-GHo-GHj). 5,66 (dd, C-6 proton), 6,95 (d, C-9proton), 8,19 (d, (d, C-8 proton). Příklad 2 l
Trimetylsulfoxoniumjodid (1 g) se zpracovává 30 minut za mícháni za teploty místnosti;s 509 hydridem sodným (0,22 g) v dimetylformamidu (30 ml). Potom se přidá roztok.metylests»ru 2-trBns-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/-pyrimidin-7-karboxylovákyseliny (t.t. 177 až 179 °C, 1,27 g) v dimetylformamidu (20 ml). Smás se nechá reagovat2 hodiny za míchání při teplotá místnosti,poté se zředí ledovou vodou a sraženina se od-'filtruje. Vyrobí se tak 1,19 g metylesteru 2-trans-(2-/3-metoxyfenyl/-etenyl)-3-etyl--6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylová kyseliny (t.t. 184 až 188 °C).
Ten se zpracovává 15 minut s 0,59 hydroxidem draselným v 959 etanolickám roztoku(40 ml). Po ochlazení se reakční smás zředí vodou, okyselí se.kyselinou octovou a sraže-nina Se odfiltruje. Krystalizecl ze smási dlchlormetan-metanol se vyrobí 2-trens(2-/3--metoxyfenyl/-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylovákyselina (0,65 g), t.t. 184 až 188 °C. NMR spektrum (CFjCOOD):6: 1,22 (dd, jeden ze 6,7-metylenových protonů), 1,36 (t,-OH^-CHj). 3,96 (m, -CH-CHj a 6,7-metylenový proton), 4,12 (s, OCH^), 5,50 (dd, C-6 pro-ton), 7,03 (d, C-9 proton), 7,36 (d, Hp vinylový proton), 7,68 (d, Ha vinylový proton), 7,18 až 7,70 (m, 4 fenylová protony), 8,26 (d, C-8 proton), JHo,Hp “ H··
Podobným způsobem se vyrábájl tyto sloučeniny: 2-trans-(2-/2-metylfenyl/etenyl)-1-ety1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a) pyrlmidin-7--karboxylová kyselina, t.t. 225 až 227 °C, 2-trans-(2-/3-metylfe«yl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7--karboxylová kyselina, t.t. 165 °C (rozklad), ’ 2-tran8(2-/3-metylfenyl/etenyl)-3-propy1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyseliny, t.t. 140 °C (rozklad), 2-trans-(2-/4-metylfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-netylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrlmldln-7--karboxylová kyselina, t.t. 225 až 239 °C (rozklad), 2-trans(2-/4-metylfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrldo(1,2-a)pyrlmldln-7--karboxylová kyselina, t.t. 140 až 150 °C (rozklad), 2-trans-(2-/2-metoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrlmldin-7--karboxylová kyselino, t.t. 208 až 210 °C, 11 244131 2-trens-(2-/2-metoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrldo(1,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 130 °C (rozkled), 2-trens-(2-/2-metylfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 140 °C (rozklad), NMK spektrum (GFjCOOD):»: 1,12 (m, 6,7--metylenový proton a -CH^CH^CHj), 1,73 (m, -CH^CH^CHj). 2,47 (s, -CH^), 2,87>{m, 6,7-metyle-nový proton a -CH^CH^CHO. 5,46 (dd, C-6 proton), 6,94 (d, C-9 proton), 7,16 (d, d, Ηβ viny-lový proton), 7,96 (d, Ha vinylový proton), 8,19 Cd, C-8 proton), JH H 16 Hz, 2-trans-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7--karboxylová kyselina, t.t. 130 °C (rozklad), NMR spektrum (GF^COOD)^: 1,13 (m, 6,7--metylenový proton a -CH^CH^CH^). 2,88 (m, 6,7-metylenový proton a -GH^CH^CHj). 5,46 (dd, C-6 proton), 6,97 (d, C-9 proton), 7,18 (d, Ηβ vlnylový proton), 7,64 (d, Ha vinylovýproton), 8,21 (d, C-8 proton), g = .,6 Hz, 2-trans-(2-/3-etoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7--karboxylová kyselina, t.t. 188 až 190 °C, 2-trans-(2-/3-etoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7--karboxylová kyselina, t.t. 97 až 102 °C (rozklad), 2-trans-(2-/2,3-dimetoxyíenyl/etenyl):‘3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimid,in--7-karboxylová kyselina, t.t. 188 až 190 °C, 2-trans-(2-/2,3-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t,t. 100 až 110 °C (rozklad), 2-trans-(2-/2,5-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 170 až 173 °C, NMK spektrum (CF^COODbs: 1,20 (m, 6,7-mety-lenový proton), 2,89 (m, 6,7-metylenový proton a -CH^CH^CH^). 5,48 (dd, C-6 proton), 7,00(d, C-9 proton), 7,45 (d, Ηβ vinylový proton), 7,98 (d, H„ vinylový proton), 8,22 (d, C-8 proton), JH = 16 Hz, 2-trana-(2-/2,5-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. ,92 až 195 °C, 2-trans-(2-/2-metoxy-3-etoxyfenyl/etenyí)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-3H-pyrido(1,2-a)pyrimidln--7-karboxylová kyselina, t.t. 180 až 185 °C (rozklad), 2-trans-(2-/2-metoxy-3-etoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyri-midin-7-karboxylová kyselina, t.t. 141 až 143 °C, 2-trane-(2-/2-metoxy-3-metoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(, ,2-e)pyrl-tmidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 181 až 183 °C, 2-trans-(2-/2,4,5-trimetoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrf-midin-7-karboxylová kyselina, t.t. 224 až 226 °Č, 2-trens-(2-/2,4-dimetylfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiB-7--kprboxylová kyselina, t.t. ,84 až ,86 °C, 2-trans-(2-/3,4-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-<H-pyrido(1,2-a)pyrimi-din-7-karboxylová kyselina, t.t. 208 až 209 °C, 2-trans-(2-/4-metoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 180 až 190 °C, 244131 12 2-traaa-(2-/4-aetoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-ó,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7-kerboxylová kyselině, t.t. 235 až 237 °C, 2-traas-(2-/2-etoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7--karboxylová kyselina, t.t. 178 až 180 °C, 2-trana-(2-/3,5-dÍBetoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylan-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7-karboxyiová kyselina, t.t. 170 až 180 °C, (rozklad), 2-trane-(2-/2,5-dlBetylfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrldo(1,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 150 °C (rozklad), 2-trane-(2-/2,5-dÍBetylfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimldin--7-kerboxylová kyselina, t.t. 205 až 207 °C, 2-trans-(2-/2-aetylCenyl/etenyl)-3-butyl-6,7-aetylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrinidin-7--karboxylová kyselina, t.t. 240 °C (rozklad), 2-tvens-(2-/3-netoxyfenyl/etenyl)-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyridO(1,2-a)pyrimidin-7--kerboxylová kyselina, t.t. 156 až 158 °C, 8^traas-(2-/2,3-diaetoxyfenyl/etenyl)-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,2-a)pyriBidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 197 až 198 °C, 2-trane-(2-/2-aetoxy-3-etoxyfenyl/eteayl)-3-butyl-6,7-aetylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimi4din-7-karboxylová kyselina, t«t.155 až 157 °C,“ 2-trane-(2-/2,3-dietoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-aetylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 177 až 179 °C, Příklad 3
Postupuje-li se podle příkladu 2, ala vychází-li se z vhodných 2-heteroaryletenylovýchderivátů,' vyrobí se 2-trens-(2-/2-tienyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,2--a)pyrinidin-7-karboxylová kyselina, t.t. 157 až 162 °C. Přikládá
Postupuje-li se podle příkladů 2 a 3 a vychází-li se z vhodných 2-aryletenyloyýcha 2-heteroaryletenylových derivátů, vyrobí se tyto slouieniny: 2-trans-(2-/2-aetylfenyl/etenyl)-6,7-metylan-4-oxo-4H-pyrldo(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylovákyselina, t.t. 179 až 182 °C, .2-trane-(2-/3-aetylfenyl/etenyl)-6,7-Betylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylovákyselina, t.t. 272 až 274 °C, 2-trans-l2-/4-aetylfenyl/etenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylovákyselina, t.t. 190 až 194 °C, 2-trene-(2-/2-aetoxyfenyl/etenyl)-6,7-Betylen-4-oxo-4K-pyrldo(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylovákyselina, t.t. 150 °C (rozklad), 2-trans-(2-/3-astoxyfenyl/etenyl)-6,7-aetylan-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxy-Ipvá kyselina, t.ť. 204 °C (rozklad),
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs >3 244)31 2-trene-(2-/4-metOxyfenyl/etenyl)-6,7-metylen-4-°xo-4H-pyrido(l ,2-e)pyrimidin-7-karboxylovákyselině, t.t. 95 ež 110 °C (rozklad), 2-tren8-(2-/3-ohlorfenyl/etenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e5pyrimidin-7-kerboxylo-vá kyselině, t.t. 209 ež 210 °C (rozkled), 2-trans-(2-/2,4-dimetylf eny l/etenyl)-6,7-metylen-4,-oxo-4H-pyrido(1 ,2-e)pyrimidin-7-kerboxy-lová kyselina, t.t. 199 ež 202 °C, 2-trens-(2-/2,5-dimetylfenyl/etenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1 ,2-a)pyrimidin-7-karboxy«lová kyselina, t.t. 195 až 200 °C, 2-trans-(2-/2,3,4-trimetoxyfenyl/etenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1, 2-a)pyrimidin-7--kerboxylová kyselině, t.t. 180 ež 182 °C, 2-trans-(2-/2-metylfenyl/etenyl)-3-mety1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1, 2-e)pyrimidin-7--kěrboxylová kyselina, t.t. 240 °C (rozkled), 2-trans-(2-/3-metylfenyl/etsnyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7--kerboxylová kyselifce, t.t. 190 ež 209 °C (rozkled), 2-trana-(2-/4-metylfenyl/etenyl)-3-mety1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin-7--karboxylová kyselina, t.t. 260 až 269 °C (rozkled), 2-trans- (2-/2-metoxyf eny 1/e tenyl) -3-metyl-6,7 -metylen-4-oxo-4H-pyrido (1,2-a) pyrimidin-7 --karboxylová kyselina, t.t. 200 až 209 °C (rozklad), 2-trens-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e) pyrimidin-7--karboxylová kyselině, t.t. 200 ež 209 °C, 2-trans-(2-/4-metoXyfenyl/etenyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7 --karboxylová kyselina, t.t. 234 ež 338 °C, 2-trans-(2-/2,4-dimetylfenyl/etenyl)-3-mety1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 220 ež 223 °C (rozkled), 2-trans-(2-/2,5-dimetylfenyl/etenyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2ea)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 235 až 240 °C (rozklad), 2-trans-(2-/2,3-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-mety1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 207 až 209 °C (rozklad), 2-trana«{2^/2,4-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4U-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7-karboxylová kyselina, 2-třens-(2-/2,5-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-metyl-6,7-oetylen-í-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin--7•‘karboxylová kyselina, t.t. 171 až 174 °C (rozklad), 2-*1atsna-<.2-/2,4-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-methyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido( 1,2«*e )pyrimidin--7-karboxylová kyselina, t.t. 207 až 210 °C (rozklad), 2-trana-(2-/3,4,5-trimetoxyfenyl/etenyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-e)pyrimi-din-7-karboxylová kyselina, t.t. 175 ež 280 °C (rozkled) a 2-trane-(2-/2-tienyl/<tenyl)-3-mety1-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-kerboxy-lová kyselina, t.t. 208 až 211 °C (rozklad). 244131 Příklad 5 14 2-trans-(2-fenyletenyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4K-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboaty-lová kyselina (0,8 g) se zpracovává 4 hodiny a metyljodidem (0,55 g) a bezvodým uhličitanemdraselným (0,65 g) v dimetylformamidu (7 ml) za míchání při teplotě místnosti. Seakčnísměs se zředí ledovou vodou é sraženina odfiltruje. Krystalizací z acetonu se vyrobí0,5 g metylesteru 2-trans-(2-fenyletenyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimi-din-7-karboxylově kyseliny, t.t. 164 až 165 °C.
Analogickým postupem se vyrobí tyto alouSeniny: metylester 2-trans-(2-fenyletenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7--karboxylová kyseliny, t.t. 194 až 195 °C, metylester 2-trans-(2-fenyletenyl)-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7--karboxylová kyseliny, t.t. 112 až 113 °C, metylester 2-trans-(2-/2,5-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrldo(1,2--a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 117 až 120 °C a metylester 2-trens-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrldo(1,2-a)pyri-midin-7-karboxylové kyseliny, t.t. 143 až 146 °C. Příklad 6
Postupuje-li se podle příkladu 5 a použije-li se etanolu nebo etyljodidu, vyrobí setato sloučenina: etylester 2-trens-(2-/3-metoxyfenyl/etenyli-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrl-midin-7-karboxylová kyseliny, t.t. 123 až 125 °C. Příklad 7 2-trans-(2-/2-metylfenyl/etenyl-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-;7 -kar boxy -lová kyselina (3,6 g) se zpracovává 8 hodin s 1-chlor-2-(dietylamino)etanem (2,7 g) abezvodým uhličitanem draselným (2,8 g) v dimetylformamidu (40 ml) za míchání při teplotě50 °C. Po zředSní vodou se vysrážená látka odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce.Krystalizací z isopropyleteru se vyrobí 2,1 g 2-diefcylaminoetylesteru 2-trans-(2-/2-metyl-fenyl/etenýl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido(,,2-a)pyrlmidin-7-karboxylové kyseliny. Příklade 2-trans-(2-/2,3-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimldin-7-karbO-xylová kyselina (1,2 g) se zpracovává 3 hodiny s tionylchloridem (0,6 sil), v dioxanu (20 mlpři teplotč varu reakční směsi. Směs se pak ve vakuu odpaří do sucha. Odparek se rozpustív dioxanu (60 ml) a zpracovává se 20 hodin s 2-(áiétylamlno)etanolem (Ί ,2 g) při teplotě«místnosti. Po zředění vodou se sraženina odfiltruje, rozpustí i-aeetonu (100 ml) a zpra-cuje se se stechiometrickým množstvím kyseliny chlorovodíkově v éteru. Sraženina seodfiltruje, promyje etyléterem a rozpustí se ve vodě.
Alkalizecí uhličitanem draselným, filtrací a krystalizací z acetonu ae vyrobí 0,6 <2-(dietylamino)-etylesteru 2-trans-(2-/2,3-dimetoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylově kyseliny, t.t. 148 až 150 °C. 15 244131 Př X k 1 ad 9
Trimetylsulfoxoniumjodidu(2,3 g) se zpracovává po dobu 1 hodiny s 50* hydrldemsodným (0,5 g) v dimetylformamidu (30 ml) za míchání při teplotě místnosti.'Potom sek tomuto roztoku přidá roztok 2-(dletylamlno)etylesteru 2-trans-(2-/2,3-dimetoxyfenyl/ete-nyl)-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylové kyseliny (3,5 g) v dimetylforma-midu (20 ml). Směs se nechá reagovat 90 minut při teplotě místnosti ze míchání. Potomse směs zředí vodou a extrahuje se etylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a vevakuu se odpaří dosucha. Odparek (2,9 g) se vyčistí na sloupci sllikagelu při eluovápíacetonem.
Vyrobí se 1,9 g 2-(dietylamino)etylesteru 2-trans-(2-/2,3-dimetoxyfenyl/etenyl)-3--etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimldin-7-karboxylové kyseliny, olej. ^ch2-sh3 NUK spektrum (SUSO-dg):S: 0,97 (t, -N , 0,95 až 1,30 (m, 6,7-aetylenový ^ch2-sh3 ^CH2-fiH3
2,54 (q, -ΝΐΓ ). 2,70 (t, -OCHjj-CHg-Sgj-N ^CH2-£H3 ), 2,4 ei 2,8 (m, 6,7-metylenový> proton a -Stk-CHj), 3,88 (s, -OCHj), 3,81 (s, -OC^), 4,22 (t, -O-SH^-CHj-N C ), 4,78 (dd,C-6 proton), 6,38 (d, C-9 proton), 7,18 (d, C-8 proton), 7,39 (d, Hp -vinylový proton), 8,07 (Ho -vinylový proton, 7,18 až 7,46 (m,. fenylová protony). Příklad 10 2-trans-(2-/2-metylfenyl/etenýl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylo-vá kyselina (5 g) se zpracovává s hydrogenuhlifiitanem sodným (1,25 g) ve vodě (15 ml) při80 °C tak dlouho, dokud zpracování není kompletní. Ochlazením ne 5 °C vznikne sraženina,která se odfiltruje a promyje ledovou vodou. Vyrobí se tak sodná aAl 2-trans-(2-/2-metyl-fenyl/etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-karboxylová kyseliny, t.t. vyěěínež 300 °C (3,9 g).
Analogickým postupem se vyrobí tyto sloučeniny: sodná sůl 2-trans-(2-fenyletenyl)-3-mstyl-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7-kerboxylovákyseliny, t.t. vyěěí než 300 °C a sodné sůl 2-trens-(2-/3-metoxyfsnyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyri-midin-7-karboxylová kyseliny, t.t. vyěěí než 300 °C (rozkl.). Přikladli 2-trans-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido-(1,2-aIpyrimldin--7-karboxylová kyseliny (1,2 g) se nechá reagovat s tionylchloridem (0,6 ml) v dioxanu(12 ml) pod zpětným chladičem 1 hodinu a potom se směs odpaří do sucha ve vakuu. Odnarek senechá reagovat s přebytkem metanolu za teploty 50 °C po dobu 30 minut, potom se roztokodpaří ve vakuu a odparek zředí ledovou vodou. Filtrací sraženiny se získá 1,2 g metyl-esteru 2-tr8na-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrldo(1,2-a)pyri-midin-7-karboxylová kyseliny, t.t. 143 až 146 °C. Příklad 12 Následujícím způsobem se vyrábějí tablety, z nichž každá má hmotnost 150 mg a obsa-huje 50 mg.účinná složky:.
Claims (2)
- 244131 16 Složení (pro 10 000 tablet): 2-trana-(2-/3-netoxyfenyl/etenyl-3-etyl-6,7--metylen-4-oxo-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimldln- -7-karboxylové kyselina 500 gkaktoza 710 gkukuřičný Škrob 237,5 gmastek ve formě práSku 37,5 gstearát hořečnatý 15 g 2-trans-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-8)pyrimidin-7-karboxylová kyselina, lektora a polovina kukuřičného Škrobu se spolu smíchají. Směsse pek protluče sítem s otvory o velikosti 0,5 mm. V teplé vodS (180 ml) se suspendujekukuřičný Škrob (18 g). Získané pasta se použije pro grenulaci práSku. Granule se vysuSÍ,rozetřou se na sítu o velikosti ok 1,4 mm, pak se přidá zbývající množství Škrobu, masteka stearát hořečnatý a vSe se pečlivě promíchá. Vyrobí se tablety o průmětu 8 mm. Příklad 13 Aerosolový prostředek . 2-trans-(2-/3-metoxyfenyl/etenyl)-3-etyl-6,7- -metylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-7- -kerboxylová kyselina 2 % etanol 10 % licithin 0,2 » směs dichlorfluormetaná a dichlortetra- fluormetanu (směs v poměru 70:30) do 100 % p Red ιιϊι v má lezu Způsob výroby substituovaných pyrido(1,2-a)pyrlmidinů obecného vzorce I 9 ™ CH-CH-83 “ P (i), v němž Kj znamená atom vodíku, metylovou, etylovou nebo dietylaminoetylovou skupinu, Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Rj znamená tienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě substi-tuována chlorem, jednou nebo dvěma metylovými skupinami nebo jednou až třemi alkoxy-skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se cyklopropanujesloučenina obecného vzorce IV 8,000
- "2 CH-CH-Rj 17 244131 v nšmž Hp .Hg e Jij znamenají jek shora uvedeno, nebo její sůl, za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce I, a popřípadš se získaná sloučenina obecného vzorce 1, kde fij značí vodík, převede na jinousloučeninu obecného vzorce 1 v rámci dalších významů R, výše uvedených a/nebo sloučeninaobecného vzorce X převede na farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo sůl převede na volnousloučeninu a/nebo smšs isomerú rozdglí na jednotlivé isomery.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7915810 | 1979-05-08 | ||
| CS803213A CS244107B2 (en) | 1979-05-08 | 1980-05-07 | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244131B2 true CS244131B2 (en) | 1986-07-17 |
Family
ID=25745766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835287A CS244131B2 (en) | 1979-05-08 | 1983-07-12 | Method of substituted pyrido-(1,2-a) pyrimidines production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS244131B2 (cs) |
-
1983
- 1983-07-12 CS CS835287A patent/CS244131B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2951082A (en) | Substituted thiaxanthenes | |
| IE58005B1 (en) | New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| KR20000021073A (ko) | 콜레스테롤 생합성 저해제 | |
| JPH02157273A (ja) | アリールアルコキシクマリン、その製造方法及びこれを含有する治療剤 | |
| US4310526A (en) | Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents | |
| CA2107150C (fr) | Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0035868A1 (en) | Bicyclic compounds, their production and use | |
| CS244131B2 (en) | Method of substituted pyrido-(1,2-a) pyrimidines production | |
| CS217997B2 (en) | Method of making the new derivatives of the pyrimidine | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| SK94793A3 (en) | N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections | |
| JPS6222992B2 (cs) | ||
| US4307102A (en) | Phenanthro[2,3-c]pyrazole | |
| US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| US4094988A (en) | Method of treating gastric ulcers using 5,6-dihydro-1,4-dithiinoxides | |
| NO743135L (cs) | ||
| US4031103A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| NO169388B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater | |
| EP0026675B1 (en) | 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62149672A (ja) | ４Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| US4310589A (en) | 2-(Pyridyl-cyclopropyl)chromones | |
| US4330555A (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR840000104B1 (ko) | 치환 피리도[1, 2-a] 피리미딘의 제조방법 | |
| KR890002638B1 (ko) | 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법 | |
| US3337623A (en) | Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene |