CS243559B1

CS243559B1 - Sposob přípravy l-(3 chlór-2-liydroxypropyl)-2-inetyl-5-nitroiinidazolii

Info

Publication number: CS243559B1
Application number: CS842182A
Authority: CS
Inventors: Jiri Balak; Milan Polievka; Jozefina Skodova
Original assignee: Jiri Balak; Milan Polievka; Jozefina Skodova
Priority date: 1984-03-27
Filing date: 1984-03-27
Publication date: 1986-06-12
Also published as: CS218284A1

Description

243559

Vynález popisuje sposob přípravy titulnejzlúčeniny, ktorá sa dá i zíiážjarniiť šlru^túr^ínym vzorcom I

c/£CW-c«, ώ I I í OH Cl (I)

Zlúčenina sa využívá v humánnej medi-cíně na liečbu protozonálnych infekcií. Jepopísaná příprava tejto látky reakciou 2--metyl-4 (5)-nitroimidazolu s epichlórhydrí-nom v 85 °/o-nej kyselině mravčej s výťaž-kom 40 % [M. Hoffer, E. Grundberg: J. Med.Chem. 17, 1019 (1974)], ďalej alkyláciou 2-metyl-4 (5 J -nitroimidazolu bis (3-chlór-2--hydroxypropyljsulfátom s výťažkom 25 %(USA pat. č. 3 519 637). Ďalšou metodou přípravy je alkylácia 2--metyl-4(5)-nitroimidazolu epichlórhydrínomv prostředí bezvodého nitrobenzénu. Reak-cia je katalyzovaná Lewisovou kyselinou —— prakticky bezvodý AICI3 (čs. AO číslo211414) a má niekoíko výhod oproti pred-chádzajúcim postupom. Ide o skrátenie re-akčného času a dosahovanie dobrých výťaž-kov okolo 40 %.

Uvedený postup má však jednu veikú ne-výhodu pre praktické využitie. Nitrobenzén,ktorý sa používá vo veíkom množstve akorozpúšťadlo, je silné toxický.

Uvedené nevýhody odstraňuje spósob pří-pravy 1- (3-chlór-2-hydroxypropyl) -2-metyl--5-nitroimidazolu štruktúrneho vzorca I °YY" C/7-CH-CW ClZ- 1 i.

OH (I) reakciou 2-metyl-4 (5 )-nitr oimidazolu s epi-chlórhydrínom za katalýzy Lewisovou ky-selinou, ako sú bezvodý AICI3, ZnCla, FeCU,pri teplotách 6 až 60 °C, reakčnom čase 0,5až 12 h, ktorý sa uskutočňuje tak, že akoreakčné rozpúšťadlo sa použije aceton alebonitrometán alebo octan etylnatý.

Podstata úspěšnosti alkylácie 2-metyl-4-(5)-nitroimidazolu epichlórhydrínom za ka-talýzy Lewisovou kyselinou je vo výberevhodného rozpúšťadla, ktoré musí mať do-statočne vysokú dielektrickú konstantu. Výhodďu-, tofíto '"vynálezu je náhrada to-j xifrkéhd^nitVob^nzénu fpri alkylácii 2-metyl--4(5)-niťroimidazolu epichlórhydrínom zakatalýzy Lewisovou kyselinou acetonom ale-bo nitrometánom alebo octanom etylnatým.

Dielektrické konštanty sú uvedené v tabuíke 1.

Tabulka 1

Rozpúšťadlo Dielektrická konstanta εpři 20 °C nitrometán 38,20 nitrobenzén 35,96 aceton 21,45

Postup podťa vynálezu sa uskutočňujetak, že sa k suspenzii 1 molu 2-metyl-4(5)--nitroimidazolu v bezvodom acetone, octaneetylnatom alebo nitrometáne přidá 0,2 až2 moly, s výhodou 0,8 až 1,1 mólu Lewiso-vej kyseliny a ďalej 1 až 5 mólov, s výhodou1 až 1,5 mólu epichlórhydrínu pri teplote6 až 60 °C, s výhodou 7 až 9 °C.

Reakčná zmes sa nechá reagovat pri tej-to teplote 0,5 až 12 h, s výhodou 1 až 1,5 h.Po ukončení reakcie sa zmes vyleje do stu-denej vody (0 až 5 °C) a odfiltruje sa ne-zreagovaná vstupná surovina. V případe použitia acetónu sa zmes opa-trné neutralizuje vodným roztokom NHdOHdo pH = 6,0 až 6,5 tak, aby pri použití AICI3ako alkylačného katalyzátora nevypadolhydroxid hlinitý. Neutralizácia sa robí vpřítomnosti chloroformu. Po oddělení savodná vrstva ešte ďalej extrahuje chlóro-formom.

Spojené chloroformové vrstvy sa extrahu-jú zriedenou kyselinou sírovou alebo chlo-rovodíkovou. Kyselinová (vodná) vrstva saopať v přítomnosti chloroformu neutralizu-je vodným roztokom čpavku na pH — 7,0až 7,5, vodná vrstva sa extrahuje ďalšouporciou chloroformu a chloroformové vrst-vy sa spoja. Chloroform sa odstráni na vá-kuovej odparke pri maximálnej teplote do40 °C a získá sa surový produkt (I), ktorýsa krystalizuje z etylacetátu. V případe použitia nitrometánu ako roz-púšťadla sa po odfiltrovaní nezreagovaného2-metyl-4 (5)-nitroimidazolu reakčná zmesnechá rozvrstvit. Nitrometánová vrstva sapotom extrahuje zriedenou kyselinou chlo-rovodíkovou. Kyselinová (vodná vrstva) saďalej neutralizuje v přítomnosti chlorofor-mu vodným roztokom čpavku na pH 7,0 až7,5.

Vodná vrstva sa ďalej extrahuje ďalšoudávkou chloroformu. Chloroformové vrstvysa spoja a na vákuovej odparke sa odstránichloroform pri teplote maximálně 40 “C. Su-rový produkt sa kryštalizuje z etylacetátu. V ďalšom je priebeh vynálezu popísaný vpríkladoch bez toho, aby sa na tieto obme-dzoval. Příklad 1 K suspenzii 120 g acetonu a 12,7 g (0,1molu) 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu sa zamiešania přidá 13,3 g (0,1 molu) bezvodéhoA1C13 pri teplote 18 °C počas 30 min. Reakč-ná zmes sa ochladí na 5 až 10 °C a pomalysa prikvapkáva 9,3 g (0,1 molu) epichlór-hydrínu. Po 90 min miešania pri teplote 0-kolo 8 °C sa zmes vyleje do 100 ml 1'adovejvody a odfiltruje sa nezreagovaný 2-metyl--4(5)-nitroimidazol (4,5 až 5,5 g). Táto ne-zreagovaná surovina sa vymyje studenouvodou, vysuší, dalej sa rozpustí v etanoleza horúca, rafinuje s aktívnym uhlím a ne-chá vykrystalizovat. Takto regenerovaný 2--metyl-4(5)-nitroimidazol je možné použitna alkyláciu a celkové výtažky sa tým zvý-šia o cca 20 %.

Do filtrátu sa přidá 40 ml chloroformu aopatrné sa zneutralizuje s 1 až 5 ml kon-centrovaného roztoku amoniaku na pH —= 6,0 až 6,5. (Nesmie vypadnut hydroxidhlinitý.) Chloroformová vrstva sa oddělí avodná vrstva sa extrahuje 3 X 30 ml chlo-roformu. Chloroformové vrstvy sa spoja aextrahujú sa 3 X 10 ml 9 N H2SO4. Vodnákyselinová vrstva sa zmieša s 200 ml chlo-roformu a za miešania a chladenia (18 až20 °C) sa neutralizuje s vodným roztokomčpavku do pH = 7,0 až 7,5.

Chloroformová vrstva sa oddělí a vodnávrstva sa extrahuje s 2 X 20 ml chlorofor-mu. Chloroformové vrstvy sa spoja, vysušiabezvodým CaCh a rozpúšťadlo sa odpaří navákuovej odparke pri maximálnej teplote40 °C. K destilačnému zvyšku (10 g olejovejkvapaliny) sa přidá 10 g etylacetátu a zamiešania sa zmes podchladí na teplotu —10až 0 °C.

Vypadnutý kryštál l-(3-chlór-2-hydroxy-propyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu sa odsajea vysuší na vákuovej sušiarni pri teplotemaximálně 40 °C. Získá sa 9,0 g produktu(40,9 % na teóriu) o teplote topenia 83,5až 87 °C. Příklad 2 K suspenzii 12,7 g (0,1 molu) 2-metyl-4-(5)-nitroimidazolu v 120 g acetonu sa priteplote 18 až 20 °C přidá 15,4 g (0,095 mó-lu) bezvodého chloridu železitého počas 30min. Potom sa zmes ochladí na 4 až 8 °C apomaly sa přidá 18,6 g (0,2 molu) epichlór-hydrínu. Po ukončení pridávania sa zmesmieša 6 h pri teplote do 10 °C. Potom sa re-akčná zmes vyleje do 100 ml 1'adovej vody aodsaje sa nezreagovaný 2-metyl-4(5)-nitro-imidazol. Ďalšia izolácia je rovnaká ako je popísa-né v příklade 1. Získá sa 5,1 g l-(3-chlór--2-hydroxypropyl) -2-mety 1-5-nitroimidazolu(23,2 % na teóriu) o teplote topenia 84 až 86,5 °C. Příklad 3 K suspenzii 120 g acetonu a 12,7 g (0,1molu) 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu sa priteplote 18 až 20 °C počas 20 min přidá 13,6gramov (0,1 molu) bezvodého chloridu zi-nočnatého. Potom sa dávkuje 13,9 g (0,15molu) epichlórhydrínu pri teplote 7 až 10°C.Po nadávkovaní celého množstva sa reakč-ná zmes mieša pri tejto teplote ešte 5 h avyleje sa do 100 ml 1'adovej vody. Vypadnu-tý nezreagovaný 2-metyl-4(5)-nitroimidazol(7,4 g) sa odsaje a regeneruje podl'a postu-pu v příklade 1. Filtrát sa spracuje izolač-ným postupom popísaným v příklade 1. Získá sa 5 g (22,7 % na teóriu) l-(3-chlór--2-hydroxypropyl) -2-metyl-5-nitr oimidazoluo teplote topenia 84,5 až 87 °C. Příklad 4 K suspenzii 120 g nitrometánu a 12,7 g(0,1 molu) 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu sapomaly přidá 13,3 g (0,1 molu) bezvodéhoAlCb pri 15 až 20 °C počas 30 min. Potomsa pomaly dávkuje 9,3 g epichlórhydrínu(0,1 molu) pri 7 až 9 °C počas 60 min. Pritejto teplote sa zmes zmieša dalších 90 min.Reakčná zmes sa vyleje do 100 ml 1'adovejvody a odfiltruje sa 5,2 g nezreagovaného2-metyl-4(5)-nitroimidazolu, ktorý sa rege-neruje podlá příkladu 1.

Filtrát sa nechá rozvrstviť a nitrometáno-vá vrstva sa extrahuje s 3 X 25 ml zriedenejIlCl (1: 1). Vodná (kyselinová vrstva) saextrahuje s 2 X 25 ml toluénu a destilujevodnou parou. Vychladnutá vodná vrstvazbavená zvyškou nitrometánu a toluénu saneutralizuje za přítomnosti 25 ml CHCb scca 23 ml vodného roztoku čpavku na pH == 7,5. Po oddělení vrstiev sa vodná vrstvaextrahuje dalšími 2 X 20 ml chloroformu.Chloroformové vrstvy sa spoja a vysušia sbezvodým CaCl2. Chloroform sa odpaří navákuovej odparke pri teplote 40 °C. K des-tilačnému zvyšku (9,5 g olejovitej kvapali-ny) sa přidá 9,5 g etylacetátu a podchladísa na —10 až 0 °C za stálého miešania. Zís-ká sa takto opakovanou kryštalizáciou 8,5 g 1- (3-chlór-2-hydroxypropyl) -2-metyl-5-nitro-imidazolu (38,6 % na teóriu) o teplote to-penia 84 až 87 ’C. Příklad 5 K suspenzi 120 g octanu etylnatého a 12,7gramov (0,1 molu) 2-metyl-4(5)-nitroimida-zolu sa za miešania přidá 13,3 g (0,1 molu)bezvodého AlCb pri teplote 18 °C počas 30minút. Reakčná zmes sa ochladí na 5 až10 °C a pomaly sa prikvapkáva 9,3 g (0,1molu) epichlórhydrínu. Reakcia je ukonče-ná po 90 min miešania pri teplote okolo 8 °C.

Claims

243559 Izolácia produktu sa urobí postupom po- písaným v příklade 4. Získá sa 9,1 g l-(3- -chlór-2-hydr oxypropyl) -2-metyl-5-nitroimi- 8 dazolu (41,1 % na teóriu) o teplote topenia84 až 87 °C. PREDMET VYNÁLEZU Spůsob přípravy l-(2-chlór-2-hydroxypro-pyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu štruktúrnehovzorca I 0^· reakciou 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu s epi-chlórhydrínom za katalýzy Lewisovou ky-selinou ako sú bezvodý AICI3, ZnCh, FeCl3,pri teplotách 6 až 60 °C, reakčnom čase 0,5až 12 h vyznačujúci sa tým, že ako reakčnérozpúšťadlo sa použije aceton alebo nitro-metán alebo octan etylnatý. CH-CH í- , 0f7 a (d Severografla, n. p., závod 7, Most Cena 2,40 Kčs