CS240396B1

CS240396B1 - 2-HaIíígenderiváty N,N-diethyi-N‘-(l,6-dialkyl-8«-ergeíinyl)močovin a způsob Jejich výroby

Info

Publication number: CS240396B1
Application number: CS848141A
Authority: CS
Inventors: Jan Benes; Antonin Cerny; Ivan Krejci; Karel Rezabek
Original assignee: Jan Benes; Antonin Cerny; Ivan Krejci; Karel Rezabek
Priority date: 1984-10-25
Filing date: 1984-10-25
Publication date: 1986-02-13
Also published as: CS814184A1

Abstract

Řešení se týká 2-halogenderivátů N,N-diethyl-N'-(l,6-dialkyl-8a-ergolinyljmočovin obecného vzorce I ve kterém R1 značí alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, popřípadě allylskupinu, R2 značí alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, X značí atom chloru nebo bromu, jakož i způsobů jejich výroby, a to bud haíogenací sloučenin obecného vzorce I, ve kterém. X značí atom vodíku, nebo alkylací sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 značí atom vodíku. Sloučeniny obecného vzorce I lze používat jako spasmolytik, inhibitorů sekrece prolaktinu a k ovlivnění poruch centrálního nervového systému včetně parkinsonických syndromů.

Description

Vynález se týká 2-halogenderivátů N,N-diethyl-N‘-(l,6-dialkyl-8a-ergolinyl) močovin obecného vzorce I

ve kterém

R¹- značí alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, popřípadě allylskupinu,

R² značí alkylov.ou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku,

X značí atom chloru nebo bromu, a způsobů jejich výroby. ' ·

V poloze 1-nesubstituované N,N-diethyl-N‘- (2-halogenergolinyl) močoviny (shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R¹značí atom vodíku a močovinový zbytek v poloze 8 je vázán buď 8-a, nebo 8-/3} jsou známé (EP 56 358, NSR prior. 14. 01. 81). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají některé nové a výhodnější farmakologické vlastnosti.

Podle vynálezu se 2-halogenderiváty N,N-diethyl-N - (l,6-dialkyl-8a-ergolinyl) močoviny obecného vzorce I o výše uvedeném významu R¹, R² a X dají vyrábět tím způsobem, že se buď aj sloučenina obecného vzorce I o výše uvedeném významu R¹ a R², ve kterém X značí atom vodíku, uvede do reakce s halogenačními činidly v prostředí inertního rozpouštědla, nebo se

b) sloučenina obecného vzorce I o výše uvedeném významu R² a X, ve kterém R¹značí atom vodíku, uvede do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce II

R¹—Y (II) ve kterém R¹ má shora uvedený význam a Y značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo zbytek esterově vázané kyseliny sírové.

Výchozí látky, používané při způsobech výroby podle vynálezu, jsou známé (čs. AO 231 214; EP 56 358; Beran M. se sp.: Collect. Czech. Chem. Commun. 42, 1417 [1977]).

Při postupu a) lze jako halogenační činidla používat brom v přítomnosti etherátu fluoridu boritého, N-bromsukcinimid, N-bromsukcinimid, N-chlorsukcinimid, N-bromacetamid, N-bromftalimid, N-2,6-trichlor-4-nitroacetanilid nebo sulfurylchlorid za přítomnosti etherátu fluoridu boritého.

Jako inertní rozpouštědla lze použít aprotické ethery, jako například dioxan, dimethoxyethan nebo chlorované uhlovodíky, ja ko například dichlormethan, chloroform, 1,2-diehiorethan nebo dipolární aprotická rozpouštědla, jako například acetonitril nebo směsi uvedených rozpouštědel.

Při postupu b) se alkylace provádí působením 1 až 5 molekvivalentů alkylaěního činidla obecného vzorce II na roztok sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R² a X mají shora uvedený význam a R¹ značí atom vodíku, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti báze k vázání uvolňované kyseliny.

Jako alkylaěního činidla obecného vzorce II lze použít alkylhalogenidy, výhodně alkyljodidy, nebo allylbromid, nebo alkylestery kyseliny sírové, jako například dimethylsulfát nebo diethylsulfát nebo alkylestery alifatických nebo aromatických sulfokyselin, například alkylmethansulfonáty nebo alkyl-4-tolylsulfonáty.

Jako inertní rozpouštědla lze používat polární aprotická rozpouštědla, jako například dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné nebo aceton nebo kapalný amoniak.

Jako báze k vázání uvolňované kyseliny lze používat silné báze, například amid sodný nebo draselný,· dialkylamidy lithné, methylát sodný nebo hydroxidy alkalických kovů.

Uvedené reakce je možno provádět v rozmezí teplot od — 50 °C, popřípadě od teploty tání reakční směsi do 80 °C, popřípadě do teploty varu reakční směsi, pokud tato leží uvnitř uvedeného intervalu.

Sloučeniny obecného vzorce I se dají z reakční směsi izolovat běžnými separačními metodami, například vytřepáváním, odpařením rozpouštědel a chromatografií a/nebo krystalizaci. Jsou to látky bazického charakteru, které dávají se silnými anorganickými nebo organickými kyselinami adiění soli. Pro terapeutické účely jsou výhodné ve vodě rozpustné soli sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými, netoxickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, maleinovou, jablečnou, vinnou, citrónovou a podobnými. Uvedené soli se dají připravit působením minimálně 1 molekvivalentů kyseliny na 1 molekvivalent sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v methanolu, ethanolu, acetonu, vodě nebo v jejich směsích.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují, kromě jiných efektů, účinky dané jejich působením na dopaminergní a adrenergní receptory, zejména v centrálním nervovém systému a v endokrinním systému.

Látky působí na funkce zprostředkované vlivem na dopaminové receptory v centrálním nervovém systému jako agonisté i jako antagonisté. Působí například výraznou in240396 hibici sekrece prolaktinu, což bylo prokázáno jak přímým stanovením prolaktinu v séru krys s použitím RIA, tak sledováním fyziologických dějů závislých na prolaktinu, tj. laktace a nidace oplozených vajíček v děloze. Na rozdíl od účinků například apomorfinu nebo lisuridu tyto látky nevyvolávají zvýšení motility a stereotypní pohyby, naopak dochází po jejich aplikaci k výrazné sedací. Snížený agonistický účinek na dopaminergní receptory se projevuje i v testu sledujícím vliv na tělesnou teplotu krys a myší, kde na rozdíl od apomorfinu a lisuridu vyvolávají sloučeniny podle výnálezu jen málo výrazný pokles teploty. U reserpinisovaných myší potom nevyvolávají zvrat hypotermie po reserpinu (2,5 mg/kg 18 hodin předem) jako apomorfin a naopak účinek apomorfinu inhibují; působí tedy jako antagonisté. Uvedené sloučeniny slabě inhibují katalepsii vyvolanou neuroleptiky (perfenazin, 1,5 mg/kg} u krys. U krys s jednostranným poškozením (lézí) nigrostriatálních doparainergních drah po aplikaci 6-hydroxydopaminu do substantia nigra dochází k supersensitivitě dopaminových receptorů v denervovaném striatu. Na tomto modelu působí látky stimulaci dopaminových receptorů s následným otáčením kontralaterálně vzhledem k lézi, tedy účinkují podobně jako apomorfin nebo lisurid. Jiný model byl připraven jednostrannou elektrolytickou lézí striata krys; u těchto zvířat působí dopaminergní agonisté jako jsou apomorfin nebo lisurid rotace zvířat ipsilaterálně vzhledem ke straně léze, tedy působením na receptory nepoškozeného striata. Na tomto modelu, kde se sleduje účinek na normální receptory striata, nevyvolávají sloučeniny podle vynálezu žádné otáčení a inhibují rotace po apomorfinu. Působí tedy jako antagonisté. Vazba na dopaminové receptory ve striatu krys byla. prokázána inhibicí vazby 0,5 nM ⁵H-spiperonu. Působení na adrenergní receptory bylo prokazováno zábranou smrtněho účinku i, v. injekce 0,4 mg/kg adrenalinu.

Jedna z látek této skupiny, N,N diethvl-N‘-(2-brom-l,6-dimethyl-8a-ergolinylj močovina obecného vzorce I, kde R¹ a R² značí methylskupiny a X značí atom bromu, prokázala pozoruhodnou afinitu k dopaminergním receptorům ve striatu krys. Její ICho (koncentrace působící 50% ' inhibici vazby ³H-spiperonu) byla 11,4 nM, což odpovídá přibližně ICso haloperldolu (10,8 nM ] a je dokladem vyšší afinity, než jakou projevily tergurid (IC;o =· 23,4 nM], chlorpromazin (881,4 nM), clozapin (288,5 nM) nebo nicergolm (5 347 nM). Tato látka dále významně snížila lokomotorickou aktivitu myší v dávkách 1 a 10 mg/kg orálně. V dávkách 2 a 4 mg/kg s. c. snížila mírně teplotu normálních myší. Neovlivnila hypotermii vyvolanou reserplnem a v dávkách 2 a 4 mg/ /kg inliibovala zvrat této hypotermie vyvolaný apomorfinem. Vyvolala otáčení krys s ’

poškozením nigrostriatáiních drah 6-hydroxydopaminem v dávce 1 mg/kg s. c. U krys s elektrolytickou lézí striata byla v dávce 1 mg/kg.s. c. bez účinku a inhibovala ipsilaterální otáčení vyvolané apomorfinem. Antikataleptický účinek 'byl pozorován po dávce 1 až 2 mg/kg s. c. Chránila před smrtnou dávkou adrenalinu podanou o 5 minut později (EB,;o = 0,05 mg/kg s. c.). Tato látka také v dávce 0,075 mg/kg snižovala u krys prolaktinemii a od dávky 0,5 mg/kg bránila u krys nidaci oplodněných vajíček v děloze.

Podle zjištěných biologických účinků bude možno užívat sloučeniny podle vynálezu jako sympatolytik, inhibitorů sekrece prolaktinu a k ovlivnění poruch centrálního nervového systému včetně parkinsoničkých syndromů a některých vedlejších účinků vyvolaných’ neuroleptiky.

Pro terapeutické použití lze sloučeniny podle vynálezu upravovat do formy obvyklých farmaceutických preparátů pro enterální nebo parenterální aplikaci. Farmaceutické přípravky obsahují účinnou látku obecného vzorce I a inertní nosič vhodný pro uvažovaný způsob aplikace, například želatinu, arabskou gumu, cukry, škroby, mastek, stearan horečnatý, vodu, fyziologický roztok soli, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a další pomocné látky, jako konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo'emulgátory. Zmíněné farmaceutické přípravky lze vyrábět ve formě pevné, jako jsou například tablety, tobolky, dražé nebo čípky nebo ve formě kapalné, například injekce, roztoky, suspenze nebo emulze.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je blíže objasněn na následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou uvedeny ve °C. Hodnoty specifických rotací [a]_D ²⁰se vztahují na látky prosté krystalových rozpouštědel.

Příklad 1

N.N-diethyí-N‘-chlor-l,6-dimethyl- .. -Sor-ergolinyl) močovina

K roztoku 355 mg (1 mmol) Ν,Ν-diethyl-N‘- (l,6-dimetliyl-8a-ergolinyl j močoviny ve 20 ml absolutního acetonitrilu, ochlazeného na — 5 °C se ve tmě přidá 5 ml dichlormetanu obsahujícího 0,34 g (2,44 mmolu) etherátu fluoridu boritého a po 2 minutách míchání se dále přidá 5 mi dichlormethanového roztoku obsah;’jícího 0,34 g (2,5 mmolu) ještě 30 minut a potom se vlije do 0 °C chladného 5% vodného roztoku čpavku a extrahuje se 2 x 20 ml dichlormethanu. Organický výiřepek se promyje 3 x 50 ml vody, vysuší se síranem sodným, sušidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří za vakua vodní vývěvy při 30 ^CC. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chloroformu se stoupajícím obsahem ethanolu a homogenní frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se za vakua vodní vývěvy. Získá se tak v nadpise uvedená sloučenina ve formě pěnovitého odparku.

^XH-NMR spektrum (chloroformový roztok, tetramethylsilan jako vnitřní standard, 80 MHz):

6,70 až 7,30 (m, 3H, ArH),

5,58 (bd, J ·= 8,0 Hz, 1H, NH—CO),

4,20 (m, 1H, Cs—H),

3,68 (s, 3H, Ni—CH3),

3,25 (q, J = 7,0 Hz, 4H, CONCHž),

2,40 (s, 3H, Ne—CHs),

1,55 (dt, J = 13,3, 4,8 Hz, 1H, Cs—H),

1,10 (t, J = 7,0 Hz, 6H, COCH2CH3).

P ř í k 1 a d 2

N,N-diethyl-N‘- (2-brom-l,6-dimethyl-8oí-ergolinyl j močovina

K roztoku 355 mg (1 mmol) N,N-diethyl-N‘- (l,6-dimethyl-8a-ergolinylj močoviny v 10 ml absolutního dichlormethanu se za míchání při teplotě laboratoře přidá 346 mg (2,44 inmůluj etherátu fluoridu boritého a po dvou minutách se přikape 5 ml díchlormethanového roztoku obsahujícího 192 mg (1,2 mmoluj bromu. Reakční směs se míchá ještě 10 minut při teplotě laboratoře, vytřepe se 20 ml vodného roztoku hydrogenuhli8 čítánu sodného, vodná fáze se vytřepe ještě 10 ml dichlormethanu, organické výtřepky se spojí a odpaří se do sucha za vakua vodní vývěvy. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za užití 1% ethanolu v chloroformu. Homogenní frakce se spojí, za vakua se odpaří rozpouštědla a odparek se krystalizuje z acetonu. Získá se v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílých krystalků o t. t. 80 až 85 °C a [_a]_D20 = +23,8° (c 0,2, chloroform).

Stejným způsobem jako v příkladu 2, ale za užití odpovídající výchozí N,N-diethyl-N^!- (l,6-dialkyl-8a-ergolinyl jmočoviny se připraví:

N,N-diethyl-N^!- (lallyl-2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)močovina, nekrystalizující olej, [w]_D ²⁰ = +8,0° (c 0,2 chloroform),

N,N-diethyl-N‘-(2-brom-6-methyl-l-propyl-8a-ergolinylJ močovina, nekrystalizující olej, [αι]ο²⁰ = +3,1° (c 0,2 chloroform),

N,N- diethyl-N^!- {2-brom-l-methyl-6-propyl-&K-ergolinyl)močovina, nekrystalizující olej, [«Id²⁰ = +10,0° (c 0,2 chloroform),

N,N-diethyl-N‘- (2-brom-l,6-dipropyl-8a-ergolinyl J močovina, nekrystalizující olej, [wÍd²⁰ - +0,2° (c 0,2 chloroform).

Claims

PŘEDMÉT

1. 2-Halogenderiváty N,N-diethyl-N‘-(l,6-dialkyl-8a-ergolinyl)močovin obecného vzorce 1 ve kterém

R¹ značí alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, popřípadě allylskupinu,

R² značí alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku,

X značí atom chloru nebo bromu.
2. Způsob výroby 2-halogenderivátů N,N-diethyl-N‘- (l,6-dialkyl-8a-ergolinyl) močovin obecného vzorce I o výše uvedeném výVYNALEZU známu R¹, R² a X podle bodu 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvede sloučenina odpovídající obecnému vzorci 1 o výše uvedeném významu R¹ a R², kde na místě X je atom vodíku, s halogenačním činidlem zavádějícím atom chloru nebo bromu v prostředí inertního* rozpouštědla.
3. Způsob výroby 2-halogenderivátů N,N-diethyl-N‘-(l,6-dialkyl-8a-ergolinyl)močovin obecného vzorce I o výše uvedeném významu R¹, R² a X podle bodu 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvede sloučenina odpovídající obecnému vzorci I o výše uvedeném významu R·² a X, ve kterém na místě R¹ je atom vodíku, s alkylačním činidlem obecného vzorce II

R¹—Y (II) ve kterém R¹ má shora uvedený význam a Y značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo zbytek esterově vázané kyseliny sírové.