CS240396B1 - 2-HaIíígenderiváty N,N-diethyi-N‘-(l,6-dialkyl-8«-ergeíinyl)močovin a způsob Jejich výroby - Google Patents
2-HaIíígenderiváty N,N-diethyi-N‘-(l,6-dialkyl-8«-ergeíinyl)močovin a způsob Jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS240396B1 CS240396B1 CS848141A CS814184A CS240396B1 CS 240396 B1 CS240396 B1 CS 240396B1 CS 848141 A CS848141 A CS 848141A CS 814184 A CS814184 A CS 814184A CS 240396 B1 CS240396 B1 CS 240396B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- diethyl
- dialkyl
- ergolinyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title claims description 12
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- -1 aromatic sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 abstract description 5
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 9
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLVAIIPKQLHJOX-KVSKMBFKSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CN(C)C3=C1 NLVAIIPKQLHJOX-KVSKMBFKSA-N 0.000 description 1
- BVBAHRBRBODPHA-JCKWVBRZSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-bromo-4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(Br)N(C)C3=C1 BVBAHRBRBODPHA-JCKWVBRZSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 235000005206 Hibiscus Nutrition 0.000 description 1
- 235000007185 Hibiscus lunariifolius Nutrition 0.000 description 1
- 244000284380 Hibiscus rosa sinensis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Řešení se týká 2-halogenderivátů N,N-diethyl-N'-(l,6-dialkyl-8a-ergolinyljmočovin
obecného vzorce I
ve kterém R1 značí alkylovou skupinu s jedním
až třemi atomy uhlíku, popřípadě allylskupinu,
R2 značí alkylovou skupinu s jedním
až třemi atomy uhlíku, X značí atom
chloru nebo bromu, jakož i způsobů jejich
výroby, a to bud haíogenací sloučenin obecného
vzorce I, ve kterém. X značí atom vodíku,
nebo alkylací sloučenin obecného vzorce
I, ve kterém R1 značí atom vodíku. Sloučeniny
obecného vzorce I lze používat jako
spasmolytik, inhibitorů sekrece prolaktinu
a k ovlivnění poruch centrálního nervového
systému včetně parkinsonických syndromů.
Description
Vynález se týká 2-halogenderivátů N,N-diethyl-N‘-(l,6-dialkyl-8a-ergolinyl) močovin obecného vzorce I
ve kterém
R1- značí alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, popřípadě allylskupinu,
R2 značí alkylov.ou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku,
X značí atom chloru nebo bromu, a způsobů jejich výroby. ' ·
V poloze 1-nesubstituované N,N-diethyl-N‘- (2-halogenergolinyl) močoviny (shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R1 značí atom vodíku a močovinový zbytek v poloze 8 je vázán buď 8-a, nebo 8-/3} jsou známé (EP 56 358, NSR prior. 14. 01. 81). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají některé nové a výhodnější farmakologické vlastnosti.
Podle vynálezu se 2-halogenderiváty N,N-diethyl-N - (l,6-dialkyl-8a-ergolinyl) močoviny obecného vzorce I o výše uvedeném významu R1, R2 a X dají vyrábět tím způsobem, že se buď aj sloučenina obecného vzorce I o výše uvedeném významu R1 a R2, ve kterém X značí atom vodíku, uvede do reakce s halogenačními činidly v prostředí inertního rozpouštědla, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce I o výše uvedeném významu R2 a X, ve kterém R1 značí atom vodíku, uvede do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce II
R1—Y (II) ve kterém R1 má shora uvedený význam a Y značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo zbytek esterově vázané kyseliny sírové.
Výchozí látky, používané při způsobech výroby podle vynálezu, jsou známé (čs. AO 231 214; EP 56 358; Beran M. se sp.: Collect. Czech. Chem. Commun. 42, 1417 [1977]).
Při postupu a) lze jako halogenační činidla používat brom v přítomnosti etherátu fluoridu boritého, N-bromsukcinimid, N-bromsukcinimid, N-chlorsukcinimid, N-bromacetamid, N-bromftalimid, N-2,6-trichlor-4-nitroacetanilid nebo sulfurylchlorid za přítomnosti etherátu fluoridu boritého.
Jako inertní rozpouštědla lze použít aprotické ethery, jako například dioxan, dimethoxyethan nebo chlorované uhlovodíky, ja ko například dichlormethan, chloroform, 1,2-diehiorethan nebo dipolární aprotická rozpouštědla, jako například acetonitril nebo směsi uvedených rozpouštědel.
Při postupu b) se alkylace provádí působením 1 až 5 molekvivalentů alkylaěního činidla obecného vzorce II na roztok sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a X mají shora uvedený význam a R1 značí atom vodíku, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti báze k vázání uvolňované kyseliny.
Jako alkylaěního činidla obecného vzorce II lze použít alkylhalogenidy, výhodně alkyljodidy, nebo allylbromid, nebo alkylestery kyseliny sírové, jako například dimethylsulfát nebo diethylsulfát nebo alkylestery alifatických nebo aromatických sulfokyselin, například alkylmethansulfonáty nebo alkyl-4-tolylsulfonáty.
Jako inertní rozpouštědla lze používat polární aprotická rozpouštědla, jako například dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné nebo aceton nebo kapalný amoniak.
Jako báze k vázání uvolňované kyseliny lze používat silné báze, například amid sodný nebo draselný,· dialkylamidy lithné, methylát sodný nebo hydroxidy alkalických kovů.
Uvedené reakce je možno provádět v rozmezí teplot od — 50 °C, popřípadě od teploty tání reakční směsi do 80 °C, popřípadě do teploty varu reakční směsi, pokud tato leží uvnitř uvedeného intervalu.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají z reakční směsi izolovat běžnými separačními metodami, například vytřepáváním, odpařením rozpouštědel a chromatografií a/nebo krystalizaci. Jsou to látky bazického charakteru, které dávají se silnými anorganickými nebo organickými kyselinami adiění soli. Pro terapeutické účely jsou výhodné ve vodě rozpustné soli sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými, netoxickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, maleinovou, jablečnou, vinnou, citrónovou a podobnými. Uvedené soli se dají připravit působením minimálně 1 molekvivalentů kyseliny na 1 molekvivalent sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v methanolu, ethanolu, acetonu, vodě nebo v jejich směsích.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují, kromě jiných efektů, účinky dané jejich působením na dopaminergní a adrenergní receptory, zejména v centrálním nervovém systému a v endokrinním systému.
Látky působí na funkce zprostředkované vlivem na dopaminové receptory v centrálním nervovém systému jako agonisté i jako antagonisté. Působí například výraznou in240396 hibici sekrece prolaktinu, což bylo prokázáno jak přímým stanovením prolaktinu v séru krys s použitím RIA, tak sledováním fyziologických dějů závislých na prolaktinu, tj. laktace a nidace oplozených vajíček v děloze. Na rozdíl od účinků například apomorfinu nebo lisuridu tyto látky nevyvolávají zvýšení motility a stereotypní pohyby, naopak dochází po jejich aplikaci k výrazné sedací. Snížený agonistický účinek na dopaminergní receptory se projevuje i v testu sledujícím vliv na tělesnou teplotu krys a myší, kde na rozdíl od apomorfinu a lisuridu vyvolávají sloučeniny podle výnálezu jen málo výrazný pokles teploty. U reserpinisovaných myší potom nevyvolávají zvrat hypotermie po reserpinu (2,5 mg/kg 18 hodin předem) jako apomorfin a naopak účinek apomorfinu inhibují; působí tedy jako antagonisté. Uvedené sloučeniny slabě inhibují katalepsii vyvolanou neuroleptiky (perfenazin, 1,5 mg/kg} u krys. U krys s jednostranným poškozením (lézí) nigrostriatálních doparainergních drah po aplikaci 6-hydroxydopaminu do substantia nigra dochází k supersensitivitě dopaminových receptorů v denervovaném striatu. Na tomto modelu působí látky stimulaci dopaminových receptorů s následným otáčením kontralaterálně vzhledem k lézi, tedy účinkují podobně jako apomorfin nebo lisurid. Jiný model byl připraven jednostrannou elektrolytickou lézí striata krys; u těchto zvířat působí dopaminergní agonisté jako jsou apomorfin nebo lisurid rotace zvířat ipsilaterálně vzhledem ke straně léze, tedy působením na receptory nepoškozeného striata. Na tomto modelu, kde se sleduje účinek na normální receptory striata, nevyvolávají sloučeniny podle vynálezu žádné otáčení a inhibují rotace po apomorfinu. Působí tedy jako antagonisté. Vazba na dopaminové receptory ve striatu krys byla. prokázána inhibicí vazby 0,5 nM 5H-spiperonu. Působení na adrenergní receptory bylo prokazováno zábranou smrtněho účinku i, v. injekce 0,4 mg/kg adrenalinu.
Jedna z látek této skupiny, N,N diethvl-N‘-(2-brom-l,6-dimethyl-8a-ergolinylj močovina obecného vzorce I, kde R1 a R2 značí methylskupiny a X značí atom bromu, prokázala pozoruhodnou afinitu k dopaminergním receptorům ve striatu krys. Její ICho (koncentrace působící 50% ' inhibici vazby 3H-spiperonu) byla 11,4 nM, což odpovídá přibližně ICso haloperldolu (10,8 nM ] a je dokladem vyšší afinity, než jakou projevily tergurid (IC;o =· 23,4 nM], chlorpromazin (881,4 nM), clozapin (288,5 nM) nebo nicergolm (5 347 nM). Tato látka dále významně snížila lokomotorickou aktivitu myší v dávkách 1 a 10 mg/kg orálně. V dávkách 2 a 4 mg/kg s. c. snížila mírně teplotu normálních myší. Neovlivnila hypotermii vyvolanou reserplnem a v dávkách 2 a 4 mg/ /kg inliibovala zvrat této hypotermie vyvolaný apomorfinem. Vyvolala otáčení krys s ’
poškozením nigrostriatáiních drah 6-hydroxydopaminem v dávce 1 mg/kg s. c. U krys s elektrolytickou lézí striata byla v dávce 1 mg/kg.s. c. bez účinku a inhibovala ipsilaterální otáčení vyvolané apomorfinem. Antikataleptický účinek 'byl pozorován po dávce 1 až 2 mg/kg s. c. Chránila před smrtnou dávkou adrenalinu podanou o 5 minut později (EB,;o = 0,05 mg/kg s. c.). Tato látka také v dávce 0,075 mg/kg snižovala u krys prolaktinemii a od dávky 0,5 mg/kg bránila u krys nidaci oplodněných vajíček v děloze.
Podle zjištěných biologických účinků bude možno užívat sloučeniny podle vynálezu jako sympatolytik, inhibitorů sekrece prolaktinu a k ovlivnění poruch centrálního nervového systému včetně parkinsoničkých syndromů a některých vedlejších účinků vyvolaných’ neuroleptiky.
Pro terapeutické použití lze sloučeniny podle vynálezu upravovat do formy obvyklých farmaceutických preparátů pro enterální nebo parenterální aplikaci. Farmaceutické přípravky obsahují účinnou látku obecného vzorce I a inertní nosič vhodný pro uvažovaný způsob aplikace, například želatinu, arabskou gumu, cukry, škroby, mastek, stearan horečnatý, vodu, fyziologický roztok soli, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a další pomocné látky, jako konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo'emulgátory. Zmíněné farmaceutické přípravky lze vyrábět ve formě pevné, jako jsou například tablety, tobolky, dražé nebo čípky nebo ve formě kapalné, například injekce, roztoky, suspenze nebo emulze.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je blíže objasněn na následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou uvedeny ve °C. Hodnoty specifických rotací [a]D 20 se vztahují na látky prosté krystalových rozpouštědel.
Příklad 1
N.N-diethyí-N‘-chlor-l,6-dimethyl- .. -Sor-ergolinyl) močovina
K roztoku 355 mg (1 mmol) Ν,Ν-diethyl-N‘- (l,6-dimetliyl-8a-ergolinyl j močoviny ve 20 ml absolutního acetonitrilu, ochlazeného na — 5 °C se ve tmě přidá 5 ml dichlormetanu obsahujícího 0,34 g (2,44 mmolu) etherátu fluoridu boritého a po 2 minutách míchání se dále přidá 5 mi dichlormethanového roztoku obsah;’jícího 0,34 g (2,5 mmolu) ještě 30 minut a potom se vlije do 0 °C chladného 5% vodného roztoku čpavku a extrahuje se 2 x 20 ml dichlormethanu. Organický výiřepek se promyje 3 x 50 ml vody, vysuší se síranem sodným, sušidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří za vakua vodní vývěvy při 30 CC. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chloroformu se stoupajícím obsahem ethanolu a homogenní frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří se za vakua vodní vývěvy. Získá se tak v nadpise uvedená sloučenina ve formě pěnovitého odparku.
XH-NMR spektrum (chloroformový roztok, tetramethylsilan jako vnitřní standard, 80 MHz):
6,70 až 7,30 (m, 3H, ArH),
5,58 (bd, J ·= 8,0 Hz, 1H, NH—CO),
4,20 (m, 1H, Cs—H),
3,68 (s, 3H, Ni—CH3),
3,25 (q, J = 7,0 Hz, 4H, CONCHž),
2,40 (s, 3H, Ne—CHs),
1,55 (dt, J = 13,3, 4,8 Hz, 1H, Cs—H),
1,10 (t, J = 7,0 Hz, 6H, COCH2CH3).
P ř í k 1 a d 2
N,N-diethyl-N‘- (2-brom-l,6-dimethyl-8oí-ergolinyl j močovina
K roztoku 355 mg (1 mmol) N,N-diethyl-N‘- (l,6-dimethyl-8a-ergolinylj močoviny v 10 ml absolutního dichlormethanu se za míchání při teplotě laboratoře přidá 346 mg (2,44 inmůluj etherátu fluoridu boritého a po dvou minutách se přikape 5 ml díchlormethanového roztoku obsahujícího 192 mg (1,2 mmoluj bromu. Reakční směs se míchá ještě 10 minut při teplotě laboratoře, vytřepe se 20 ml vodného roztoku hydrogenuhli8 čítánu sodného, vodná fáze se vytřepe ještě 10 ml dichlormethanu, organické výtřepky se spojí a odpaří se do sucha za vakua vodní vývěvy. Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu za užití 1% ethanolu v chloroformu. Homogenní frakce se spojí, za vakua se odpaří rozpouštědla a odparek se krystalizuje z acetonu. Získá se v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílých krystalků o t. t. 80 až 85 °C a [a]D20 = +23,8° (c 0,2, chloroform).
Stejným způsobem jako v příkladu 2, ale za užití odpovídající výchozí N,N-diethyl-N!- (l,6-dialkyl-8a-ergolinyl jmočoviny se připraví:
N,N-diethyl-N!- (lallyl-2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)močovina, nekrystalizující olej, [w]D 20 = +8,0° (c 0,2 chloroform),
N,N-diethyl-N‘-(2-brom-6-methyl-l-propyl-8a-ergolinylJ močovina, nekrystalizující olej, [αι]ο20 = +3,1° (c 0,2 chloroform),
N,N- diethyl-N!- {2-brom-l-methyl-6-propyl-&K-ergolinyl)močovina, nekrystalizující olej, [«Id20 = +10,0° (c 0,2 chloroform),
N,N-diethyl-N‘- (2-brom-l,6-dipropyl-8a-ergolinyl J močovina, nekrystalizující olej, [wÍd20 - +0,2° (c 0,2 chloroform).
Claims (3)
- PŘEDMÉT1. 2-Halogenderiváty N,N-diethyl-N‘-(l,6-dialkyl-8a-ergolinyl)močovin obecného vzorce 1 ve kterémR1 značí alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, popřípadě allylskupinu,R2 značí alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku,X značí atom chloru nebo bromu.
- 2. Způsob výroby 2-halogenderivátů N,N-diethyl-N‘- (l,6-dialkyl-8a-ergolinyl) močovin obecného vzorce I o výše uvedeném výVYNALEZU známu R1, R2 a X podle bodu 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvede sloučenina odpovídající obecnému vzorci 1 o výše uvedeném významu R1 a R2, kde na místě X je atom vodíku, s halogenačním činidlem zavádějícím atom chloru nebo bromu v prostředí inertního* rozpouštědla.
- 3. Způsob výroby 2-halogenderivátů N,N-diethyl-N‘-(l,6-dialkyl-8a-ergolinyl)močovin obecného vzorce I o výše uvedeném významu R1, R2 a X podle bodu 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvede sloučenina odpovídající obecnému vzorci I o výše uvedeném významu R·2 a X, ve kterém na místě R1 je atom vodíku, s alkylačním činidlem obecného vzorce IIR1—Y (II) ve kterém R1 má shora uvedený význam a Y značí atom halogenu nebo zbytek esterově vázané alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo zbytek esterově vázané kyseliny sírové.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS848141A CS240396B1 (cs) | 1984-10-25 | 1984-10-25 | 2-HaIíígenderiváty N,N-diethyi-N‘-(l,6-dialkyl-8«-ergeíinyl)močovin a způsob Jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS848141A CS240396B1 (cs) | 1984-10-25 | 1984-10-25 | 2-HaIíígenderiváty N,N-diethyi-N‘-(l,6-dialkyl-8«-ergeíinyl)močovin a způsob Jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS814184A1 CS814184A1 (en) | 1985-06-13 |
| CS240396B1 true CS240396B1 (cs) | 1986-02-13 |
Family
ID=5431587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS848141A CS240396B1 (cs) | 1984-10-25 | 1984-10-25 | 2-HaIíígenderiváty N,N-diethyi-N‘-(l,6-dialkyl-8«-ergeíinyl)močovin a způsob Jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS240396B1 (cs) |
-
1984
- 1984-10-25 CS CS848141A patent/CS240396B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS814184A1 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2066324C1 (ru) | Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения | |
| HK107794A (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| KR900000371B1 (ko) | 피페라지노이소티아졸론 및 이의 제조방법 | |
| CA2264598C (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyridine derivatives | |
| JPS6366183A (ja) | 新規の２−チアゾリルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン及びそれらの酸付加塩、それらの製造方法並びにそれらの医薬としての使用 | |
| US3162635A (en) | 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pteridinediones and intermediates | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| FI61188C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-syanometylergolin-i-foereningar med dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan | |
| KR930002100B1 (ko) | 2, 3-디히드로벤조푸란-5-설폰아미드 유도체의 제조방법 | |
| SU791234A3 (ru) | Способ получени фенилтрифторэтиламинов или их солей | |
| CA1103245A (en) | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US4218454A (en) | N-αMethylcyclopropylmethyl derivatives of normorphine and noroodeine, and analgesic compositions and methods employing the normorphine derivatives | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| CS240396B1 (cs) | 2-HaIíígenderiváty N,N-diethyi-N‘-(l,6-dialkyl-8«-ergeíinyl)močovin a způsob Jejich výroby | |
| US4269843A (en) | N-Sec-alkyl analogs of norcodeine and normorphine and analgesic compositions and methods employing the normorphine derivatives | |
| SU1757463A3 (ru) | Способ получени производных 1-фенилсульфонил-2-пиперидинона | |
| US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
| NO135421B (cs) | ||
| US5411966A (en) | 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents | |
| US4868176A (en) | Novel imidazobenzodiazepines | |
| US5326869A (en) | Chemical process | |
| US6765011B2 (en) | 7-heterocyclyl quinoline and thieno[2,3-b]pyridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| US4313944A (en) | Cycloheptindoles, compositions and use | |
| US4794122A (en) | Novel benzimidazolyl-thiomethyl-benzothiazoles |