CS240388B1 - Způsob přípravy 8-methylen-5-hydroxytetracyklinu - Google Patents
Způsob přípravy 8-methylen-5-hydroxytetracyklinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS240388B1 CS240388B1 CS846772A CS677284A CS240388B1 CS 240388 B1 CS240388 B1 CS 240388B1 CS 846772 A CS846772 A CS 846772A CS 677284 A CS677284 A CS 677284A CS 240388 B1 CS240388 B1 CS 240388B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxytetracycline
- methylene
- dehydration
- chloro
- reduction
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je popsán postup dvoustupňové, syntézy antibiotika 6-methylen-5-hydroxytetracyklinu z výchozího lla-chlor-5-hydroxytetracyklinu-6,12-hemiketalu bez izolace meziproduktu, kterým je produkt dehydratace lla-ehlor-5-hydroxytetraeyklin, dehydratací výchozí látky v kapalném bezvodém fluorovodíku a redukcí produktu dehydratace kovovým zinkem, popřípadě dithioničitanem sodným. Způsobem podle vynálezu odpadá nutnost izolace lla-chlor-6-methylen-5-hydroxytetracyklinu a použití dalších chemikálií (například kyseliny toluensulfonové), tvořících s tímto produktem sůl vhodnou pro krystalizaci a je dosaženo cca o 15 % vyššího výtěžku.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 6-methylen-5-hydroxytetracykIinu,. který je meziproduktem syntézy antibiotika deoxymykoinu.
U dosud publikovaných postupů (například J. Am. Chem. Soc., Vol. 85, 1963) byl 6-methylen-5-hydroxytetracyklln (dále látka C) připravován z vhodné soli lla-chlor-6-methylen-5-hydroxy-tetracyklinu (dále látka B) redukcí dithiničitanem sodným nebo kovovým aktivovaným zinkem. Nevýhodou uvedených postupů je mimo jiné použití kyseliny p-toluensulfonové. Další nevýhodou je i nutná izolace produktu dehydratace, jako například p-toluensulfonovou sůl, popřípadě jako hydrojodid. Tím dochází ke snížení výtěžků konečného produktu, tedy látky C.
Uvedené nedostatky dosavadních postupů odstraňuje způsob přípravy 6-methylen-5-hydroxytetracyklinu redukcí lla-chlor-6-methylen-5-hydroxytetracyklinu, který se vyznačuje tím, že se částečně zahuštěná reakční směs po dehydrataci lla-chlor-5-hydroxytetracyklinu-6,12-hemlketalu přímo redukuje na 6-methylen-5-hydroxytetra'cyklin, který se izoluje o sobě známým postupem.
Způsob podle vynálezu umožňuje získat požadovanou látku C ve vysokém výtěžku a bez izolace látky B, která je produktem dehydratace lla-chlor-5-hydroxytetracyklin-6,12-hemiketalu (dále látka A). Tím dochází nejen k časovému zkrácení celé syntézy, ale především ke snížení výrobních nákladů a zvýšení výtěžku látky C asi o 15 procent. Postupem podle vynálezu odpadá použití kyseliny p-toluensulfonové, protože reakční směs po dehydrataci látky A v kapalném bezvodém fluorovodíku je po odstranění přebytečného fluorovodíku použita přímo pro redukci.
Způsob podle vynálezu je založen na možnosti provedení dehydratace látky A v kapalném bezvodém fluorovodíku při teplotě nepřevyšující +15 CC po dobu nutnou ke kvantitativnímu proběhnutí dehydratace. Reakční směs obsahující látku B a přebytečný fluorovodík s reakční vodou je vhodným způsobem zbavena části fluorovodíku a po naředění methanolem, popřípadě vodou použita k redukci. Redukce na zinku probíhá v silně kyselém prostředí minerální kyseliny, popřípadě také dithioničitanem sodným, v tom případě je nutné úplné odstranění dehydratačního činidla. Po redukci je získaná konečná látka C izolována z reakční směsi buď jako sulfosalicylát, nebo hydrochlorid. Z následujícího schéma vyplývá postup syntézy:
látka b látka u
| lla-chlor-5-hydroxy tetracyklin-6,12- hemlketal | dehyd- --¼ ratáce | il-a-cKlor-6-. rnéthylen-5- hydroxytetra- | reduk- | 6-methylen-5-hyd- rnxytetracyklin |
| > co- | ||||
| cyklln | -----~-~J |
Redukce látky B probíhá v surové reakční směsi jak ve vodném prostředí, tak v prostředí organického rozpouštědla (nejčastěji methanol), k okyselení je možno s výhodou použít zbytkového fluorovodíku po anhydrizaci, popřípadě jiné minerální kyseliny, například chlorovodíkové.
Následující' příklady provedení způsob podle vynálezu pouze dokládají, ale nijak neomezují.
Příklad 1
Do polyethylenového reaktoru o obsahu 250 ml, umístěného v lázni ethanol — tuhý oxid uhličitý, bylo předloženo 30 ml kapalného bezvodého fluorovodíku a za míchání byla snížena teplota dehydratačního činidla na —30 °C. Po dosažení této teploty bylo do fluorovodíku vnášeno 11 g lla-chlor-5-hydroxytetracyklin-6,12-hemiketalu (látka A); rychlost vnášení je omezena vzrůstem teploty uvnitř reaktoru a nemá přestoupit teplotu varu reakční směsi (19 °C). Po vpravení celé navážky látky A byla pomocí lázně snížena teplota reakční směsi na 0°C a na této hodnotě byla udržována po celou dobu dehydratace; ke kvalitnímu proběhnutí dehydratace je za daných podmínek třeba 3 hodin. Po této době byla teplota lázně zvednuta na 35 °C a přebytečný fluorovodík byl pomocí vakuového odsávání odpařen tak, aby původní obsah reakční směsi byl snížen na 1/3 objemu. Zahuštěná reakční směs potom byla zředěna 60 ml methanolu a po ochlazení na 0 °C bylo přidáno· za velmi intenzivního promíchávání 8 g zinkového prachu aktivovaného 4% kyselinou chlorovodíkovou. Redukce zinkem potom probíhá při teplotě do 20 °C a pH menším než 1,5 přibližně 1 hodinu, rychlost odredukování chloru z molekuly látky B lze při konstantní hodnotě pH do značné míry ovlivnit intenzitou míchání reakční směsi, tedy eliminací difúzních jevů a především průběhu redukce do kinetické oblasti. Po ukončení redukce byl zinek odsát (odfiltrován), na filtru promyt 10 ml methanolu do filtrátu a ve filtrátu bylo rozpuštěno 11 g kyseliny sulíosalicylové. Po naředění tohoto roztoku 440 ml destilované vody a lhodinovém míchání vykrystaluje žlutý 6-methylen-5-hydroxytetracyklin sulfosalicylát (12 gj. Po odfiltrování matečných louhů byl produkt promýván bezvodým acetonem, který uvolní barevné nečistoty, do té doby, dokud filtrát neteče bezbarvý. Výtěžek: sulfosalicylát 6-methylen-5-hydroxytetracyklinu (látka Cj.
Příklad 2
Průběh dehydratace je shodný s provedením podle příkladu 1, redukce je prováděna ve vodném prostředí. Reakční směs po anhydrizaci a zbarvení fluorovodíku je naředěna 440 ml destilované vody a 66 ml methanolu a za intenzivního míchání je přidáno 8 g aktivovaného prachového zinku. Pro průběh platí závislosti popsané v příkladě 1, pH reakční směsi je na hodnotě menší než 1,5 udržována přídavkeih koncentrované kyseliny chlorovodíkové (cca 4 ml 37% MCI). Po ukončení redukce a odfiltrování zinku je za míchání k filtrátu přidáno 11 g krystalické kyseliny sulfosalicylové a po 1hodinovém míchání je vykrystalizovaný 6-methylen-5-hydroxytetracyklin sulfosalicylát zpracován stejně jako v příkladě 1.
P ř í k 1 a d 3
Průběh dehydratace je shodný s provedením podle příkladu 1, redukce je prováděna dithioničitanem sodným (Na2S2O4). Reakční směs je po anhydrizaci a zbavení fluorovodíku naředěna podle příkladu 2, za míchání je potom přidáno 8 g Na2S2O4, redukce je v tomto případě vzhledem k homogenitě reakční směsi velmi rychlá, obvykle postačuje 10 minut za mírného promíchávání. Průběh krystalizace a zpracování produktu je shodný s příkladem 2.
Claims (1)
- PREDMETZpůsob přípravy 6-methylen-5-hydroxytetracyklinu dehydratací lla-chlor-5-hydroxytetracyklinu-6,12-hemiketalu na 11a-chlor-6-methylen-5-hydroxytetracyklin v kapalném bezvodém fluorovodíku a redukcí po částečném nebo úplném odstranění deVYNALEZU hydratačního činidla po dehydrataci 11a-chlor-5-hydroxytetracyklinu-6,12-hemiketalu, vyznačující se tím, že se reakční směs po dehydrataci přímo redukuje na 6-methylen-5-hydroxytetracyklin, který se izoluje.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846772A CS240388B1 (cs) | 1984-09-07 | 1984-09-07 | Způsob přípravy 8-methylen-5-hydroxytetracyklinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846772A CS240388B1 (cs) | 1984-09-07 | 1984-09-07 | Způsob přípravy 8-methylen-5-hydroxytetracyklinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS677284A1 CS677284A1 (en) | 1985-06-13 |
| CS240388B1 true CS240388B1 (cs) | 1986-02-13 |
Family
ID=5415499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS846772A CS240388B1 (cs) | 1984-09-07 | 1984-09-07 | Způsob přípravy 8-methylen-5-hydroxytetracyklinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS240388B1 (cs) |
-
1984
- 1984-09-07 CS CS846772A patent/CS240388B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS677284A1 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0340677A2 (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same | |
| CZ350596A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING N-£3-(CYANOPYRAZOLO£1,5-a|PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL|-N-ETHYLACETAMIDE | |
| KR20010005907A (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| EP0024525B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Luciferin und seinen Derivaten | |
| CS240388B1 (cs) | Způsob přípravy 8-methylen-5-hydroxytetracyklinu | |
| IL99263A (en) | Preparation of crystalline 7-amino-3(5-carboxymethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylic acid | |
| EP0222172B1 (en) | N-glycolylneuraminic acid derivative | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| DE887816C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Nitrophenyl-2-amino-propan-1, 3-diolderivaten | |
| US6133447A (en) | Process for the preparation of substituted pyridines | |
| US4847266A (en) | Method for preparing 6-β-halopenicillanic acids | |
| RU2123003C1 (ru) | Способ получения 3-метакрилоксисульфолана | |
| US4028407A (en) | Method of producing tartaric acid | |
| RU2821110C1 (ru) | Способ получения 4-арилзамещенных 8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2Н-хромено[2.3-d]пиримидин-2-онов(тионов) | |
| KR910004668B1 (ko) | 6-데메틸-6-데옥시-6-메틸렌-5-옥시테트라 싸이클린 및 이의 IIa-클로로 유도체를 제조하는 방법 | |
| US2680739A (en) | Production of sodium penicillin | |
| EP0088252B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
| DE3135728C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern | |
| US2839583A (en) | Process for the preparation of | |
| CN119823107A (zh) | 一种立他司特氧化杂质及其控制方法 | |
| DE2021706C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von peptidartigen Mutterkornalkaloiden | |
| RU2192413C1 (ru) | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины | |
| US2684362A (en) | Method for the production of sodium penicillin | |
| US2738352A (en) | Purification of pyridine compounds | |
| SU108808A2 (ru) | Способ получени d11-трео-1-паранитрофенил-2-амино-1,3-пропандиола |