CS239844B1 - LieCivý přípravek rdjssdiHjúKi mexiletín a sposob jeho přípravy - Google Patents

Description

Vynález sa týká perorálneho přípravku s obsahom mexiletínu (l-)2‘,6‘-dirnetylfenoxy)-2-aminopr-opán-hydrochlorid), z kterého sa uvedená liečivá látka postupné v priebehu niekofkých hodin uvolňuje, siko aj sposob jeho přípravy.

Mexiletín je moderna lieěivá látka, ktorú vyvinula firma Boehringer Ingelheim v roku 1966. Používá sa na liečbu -ventrikulárnych arytmií extrasysto-l po infarkte myokardu, pri ischemlckeij chorobě srdca, intoxikácii srdcovými glykozidmi a na liečbu idiopatických a iných arytmií. Jeho hlavnou přednostou voči ostatným antiarytmikám je možnost dlhodobej perorálnej liečby. Nakolko na udržanie terapeutickej hladiny je potřebná častá apliíkácia v poměrně vysekej dávke, konali sa rožne pokusy o přípravu liekovej formy, ktorá by zabezpečovala v krvi dostatečná vyrovnánu terapeutickú hladinu liečiivej látky.

Například V. Haselbarth et al. (Clin. Pharmacol. Ther. 29, 729 až 736, 1961) popisujú pevná liekovú formu mexiletínu s predíženým účinkom, tzv. Perlonget princip, s obsahom 432 mg liečivej látky. Táto dávka je rozdělená do šiestich filmových tabliet s rovnakým obsahom liečivej -látky, ktoré sú naplněné do tvrdej želatínovej tobolky a postupné uvofňovanie liečivej látky je zabezpečené špeciálnym filmovým obalom jadier. Příprava liekovej formy týmto spósobom je komplikovaná a boči farmakokinetické údaje sú priaznivé, nie sú z do-teraz dostupnej literatúry známe údaje o jej širSom použití, resp. -výrobě.

Podstatou liekovej formy podlá vynálezu je, že obsahuje popři mexiletíne a pomocných látok ako je mastenec, stearan horečnatý a vápenatý a polyvinylpyrolidon, ďalšie pomocné látky, a to kopoilymerizát esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej obsahujúce kvartérne amóniové skupiny a neutrálny polymerizát na báze esterov kyseliny póly- (met- ) akry love j.

Podstata sposobu výroby spočívá v tom, že až jedna třetina mexiletínu sa zmieša s ipolyvínylpyrolidonom a zvyšok mexiletínu sa granuluje so vzniknutým substrátom. Na granulát sa -nanáša roztok kopolymerizátu příslušných esterov kyselin. Z granulátu sa lisujú tablety, ktoré sa obaíujú semipermeabilnou filmovou vrstvou a ďalej etýlcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza vo vzájomnej kombinácii.

Hlavnou výhodou tohto vynálezu je rovnoměrné a dlbo-dobé uvofňovanie liečivej látky, čo umožňuje znížiť frekvenciu podávania do-teraz používanéj liekovej formy mexiletínu (tvrdé žel-atínové tobolky s obsahom 50, 100 a 200 mg lieči-vej látky).

Postupné uvofňovanie liečivej látky zabezpečuje pomocná látka, u ktorej poměr kopolymerizátu esterov kyseliny metakrylovej ku kvartér,nym amóniovým skupinám je 1:40 (Eudragit RS). Uvedená pomocná látka po- styku s tekutinou nabobtnala a stává sa priepustnóu pre vodu nezávisle od pH (Lehmann, K., Dreher, D. Priepustné akrylové živice ik přípravě depotných lieko-vých foriem, Ph-arm. Ind., 31, 319 až 322, 1969).

Ďálšia pomocná látka, ktorá zabezpečuje postupné uvofňovanie liečivej látky je -vodná disperzia neutrálneho polymerizátu kyseliny póly-(met-) akrylové) (Eudragit E 30 D). Eudragit* je ochranná značka firmy Rohm G. m. b. H., Darmstadt, NSR. Tento* polymór vytvára vo* vodnej fáze gufpvité latexové častíce obalené emulgátorom. Po odpaření vody dochádza k spojovaniu jednotlivých latexových častíc a vytvára sa filmová vrst-va (Lehmann. K.; Dreher, D., Pharm. Ind., 34, 894 až 899, 1972). Ak sa uvedeným filmom obaíujú sférické častíce alebo* granulát, tieto sú tabletovateíné; filmová vrstva je t*ak elastická, že 80 % zón granulátu zastane nepošk-odených.

Ďalšie pomocné látky zaisťujúce riadené uvofňovanie liečiva z liekovej formy sú deriváty celulózy; etylceilulóza a metylhydroxypropylcelulóza v kombinácii.

V ďalšom je predmet vynálezu objasněný na štyrc-ch príkladoc-h bez toho, že by sa na tieto výlučné obmedzoval.

Příklad 1

Zloženie jadra mexiletín mastenec polyvinylpyrolidon Eudragit RS Eudragit E 30 D (suchá lalko-vá subst.) stearan vápenatý

Zloženie filmového obalu etylcelulóza hydroxypropylmetylcelulóza polyetýlénglykol stearan horečnatý

0,400000 g 0,025000 g 0,020000 g 0,020000 g

0,040000 g 0,005000 g

0,005378 g 0,001912 g 0,000765 g 0,002136 g

Příklad 1

Sposob přípravy

Dve třetiny násady mexiletínu a časť mastenca sa upravia cez vhodné šitá a zhomogenizujú sa. Připraví sa 19 %-ný roztok polyvinylpyrolldonu v bezvodom etanole a do tohoto roztoku sa primieša jedna -třetina násady mexiletínu a touto zmesou sa granuluje zhomogenizovaný podiel mexiletínu a mastenca. Táto granulovina sa vysuší na konečnú vlhkost 1 až 2 o/_o. a suchá granulovina sa upraví cez síto s veťkosťou strany oka 1,0 mm. Granulát s-a izoluje -vo* fluidizačnom zariadení nástrekom roztoku Eudragitu RS rozpuštěného v metylénchloride a etanole v pomere 1: 1 pri teplote privádzaného vzduchu 40 až 50 °C. Po vysušení sa obaluje disperziou Eudragitu E 30 D pri teplote privádza-ného vzduchu 30 až 40 °C. Takto upravený granulát sa homogenizuje s klznými látkami (m-astene-c, stearán vápenatý) a lisujú sa Jadrá o priemere 12 mm na priemernú hmotnost 0,510 g.

Hotové skeletové jadrá sa vo fluidizačrtóm zariadení obalia pri teplote privádzanéiho vzduchu 40 až 50 °C zmesou etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy s prídavkom antiadhezívnej látky stearanu horečnatého a zmakčovadla polyetylénglykolu.

P r í k 1 a d 2

Zloženie jadra pódia příkladu 1

Zloženie filmového obalu etylcelulóza 0,004860 hydroxypropylmetylcelulóza 0,002430 polyetylénglykol 0,000765 stearan horečnatý 0,002136

P r í k 1 a d 3

M fcfl M 00

Sposob přípravy

Sposob přípravy jadier a obalovaných tabliet je rovnaký -ako u příkladu 1.

Příklad 4

Zloženie jadra

Zloženíe filmového obalu

Eudragit E 30 D (suchá laková substancia) 0,004080 g mastenec 0,00i2040 g

Příklad; 2

Sposob přípravy

Sposob přípravy jadier je rovnaký ako u příkladu 1. Jadrá -sa obafujú vo fluidizačnom mexiletín mastenec polyvinylpyrolidon Eudragit RS Eudragit E 30 D (suchá laková subst.) stearan vápenatý

Zloženie filmového obalu

0,430000 g 0,004517 g 0,011052 g 0,016315 g

0,043116 g 0,005000 g zariadení pri teplote 30 Eudragitu E 30 D.

Příklad 3

Zloženie jadra mexiletín mastenec polyvlnylpyrolidOn Eudragit RS Eudr-agit E 30 D stearan vápenatý až 40 °C disperziou

Eudragit E 30 D mastenec

Příklad 4

Sposob přípravy

0,006120 g 0,003060 g

0,3-70000 g

0,003541 g 0,018421 g 0,018421. g 0,036883 g 0,002734 g

Jadrá i obalované tablety sa pripravi-a sposobom uvedeným v příklade 2.

Postupné uvo-1'ňovanie mexiletínu z tabliet in vitro sledované pódia USP XVIII stanovené spektrofotometrickou metodou.

Výsledky uvotňovania z tabliet připravených podlá jednotlivých príkladov prevedenia sú uvedené v tabulke.

Množstvo uvolněného mexiletínu (%) Příklad Čas (hod)

číslo	0—1	1—3	3—5	5—8
1	23,8	46,5	60,5	74,6
2	32,6	57,1	72,5	89,9
3	25,0	50,0	63,5	78,1
4	18,5	44,0	61,9	83,3

Claims (7)

1. Liečivý prípravok obsahujúci mexiletín v množstve 70,0 až 85,0 hmotnostných dielov, pomocné látky ako sú mastenec, stearan horečnatý, stearan vápenatý, poilyvinylpyrolidon m. h. 25 000 až 700 '000 v množstve 9,0 až 17,0 hmotnostných dielov, vyznačujúci sa tým, že dalej obsahuje pomocné látky pre dosiahnutie retardačného účinku, a to kopolymerizát esterov kyseliny ak-rylovej a metakrylovej obsahujúci kvartérne amóniové skupiny v množstve 3,0 až 4,0 hmotnostných dielov, neutrálny polymerizát na báze esterov kyseliny póly-(met-)akrylovej v množstve 7,0 až 10,0 hmotnostnýcih dielov.

2. Liečivý prípravok podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polyetylénglykol m. h. 1 500 až 20i 000 v množstve 0,09 až 0,15 hmotnostných dielov a etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu vo vzájomnom poměre 2 ku 1 až 5 ku 1 v množstve 1,2 až 1,8 hmotnostných dielov.

3. Liečivý prípravok pódia bodov .1 a 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje mexiletín v množstve 78,8 až 77,1 hmotnostných dielov, mastenec v množstve 4,7 až 4,8 hmotnostných dielov, polyvinylpyrolidon m. h. 25 000 v množstve 3,8 až 3,9 hmotnostných dielov, stearan vápenatý v množstve 0,96 až l,0i0 hmotnostných dielov, stearan horečnatý v množstve 0,4 až 0,5 hmotnostných dielov, polyetylénglykol m. h. 6 000 v množstve 0,1 až 0,15 hmotnostných dielov, kopolymerizát esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej obsahujúci kvartérne amóniové skupiny v množstve 3,8 až 3,9 hmotnostných

VYNÁLEZU dielov, neutrálny polymerizát na báze esterov kyseliny póly-(met-)akrylovej v množstve 7,6 až 7,8 hmotnostných dielov, etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu vo vzájomnom · pomere 3 :1 v množstve 1,4 až 1,5 hmotnostných dielov.

4. Spůsob přípravy liečivého přípravku pódia bodov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že až jedna třetina zo 70 až 80 hmotnostných dielov mexiletínu sa zmieša s polyvinylpyrolidonom vo farmaceuticky prijatelnom polárnom rozpúšťadle, vzniknutým substrátem sa granuluje zvyšné množstvo mexiletínu, na získaný granulát sa nanáša roztok kopolymerizátu esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej obsahujúci kvartérne amoniové skupiny v množstve 3,0 až 4,0 hmotnostných dielov a následné sa nanáša disperzia neutrálneho polymerizátu na báze esterov póly-(met-) akrylovej v množstve 7,0 až 8,5 hmotnostných dielov a z granulátu sa lisujú tablety, ktoré sa obaiujú semipermeabilnou filmovou vrstvou.

5. Spůsob přípravy liečivého přípravku pódia bodu 4, vyznačujúci sa tým, že tablety sa obaiujú filmovou vrstvou disperzie neutrálneho polymerizátu na báze esterov kyseliny póly-(met-)akrylovej v množstve 0,5 až 1,5 hmotnostných dielov.

6. Spůsob přípravy liečivého přípravku podlá bodu 4, vyznačujúci sa tým, že tableta sa obaluje filmovou vrstvou roztoku etylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy vo vzájemnom pomere 2 ku .1 až 5 ku 1 v množstve 1,2 až 1,8 hmotnostných dielov.