CS239844B1 - LieCivý přípravek rdjssdiHjúKi mexiletín a sposob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Uvedený vynález pojednává o přípravku s obsahom mexiletínu v tuhej liekovej formě s retardačným účinkom k terapii srdcových arytmií, u ktorého sa liečivá látka postupné uvolňuje. Toto je umožněné použitím kopolymerizátu esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej obsahujúceho kvartérne amóniové skupiny a neutrálneho polymerizátu na báze esterov kyseliny póly-(met-)akrylovej pri přípravě granulátu a použitím kombinácie derivátov celulózy, alebo neutrálneho polymerizátu na báze esterov kyseliny poly- -(met-)akrylovej na filmový obal. Vzhíadom na fyzikálno-chemické vlastnosti účinnej látky sa pri granulách používá ako granulačná tekutina roztok časti mexiletínu s polyvinylpyrolidonom vo farmaceuticky prijatelnom polárnom rozpúšťadle s obsahom pevného podielu mexiletínu, ktorým sa zvyšná časť mexiletínu granuluje.

Description

239844

Vynález sa týká perorálneho přípravku sobsahom mexiletínu (l-)2‘,6‘-dirnetylfen-oxy)-2-aminopropán-hydrochlorid), z ktoré-ho sa uvedená liečivá látka postupné v iprie-behu niekolkých hodin uvolňuje, alko ajsposob jeho přípravy.

Mexiletín je moderna liečivá látka, ktorúvyvinula firma Boehringer Ingelheim v roku1966. Používá sa na liečbu ventrikulárnycharytmií extrasystol po infarkte myokardu,pri ischemickeij chorobě srdca, intoxikáciisrdcovými glykozidmi a na liečbu idiopatic-kých a Iných arytmií. Jeho hlavnou přednos-tou voči ostatným antiarytmikám je možnostdlhodobej perorálnej liečby. Nakollko naudržanie terapeutickej hladiny je potřebnáčastá apliíkácia v poměrně vysekej dávke,konali sa rožne pokusy o {přípravu liekovejformy, ktorá by zabezpečovala v krvi do-statečná vyrovnaná terapeutická hladinuliečivej látky.

Například V. Haselbarth et al. [Clin. Phar-macol. Ther. 29, 729 až 736, 1961) popisujúpevná lieková formu mexiletínu s predíže-ným účinkom, tzv. Perlonget princip, s ob-sahom 432 mg liečivej látky. Táto dávka jerozdělená do šiestich filmových tabiiet srovnakým obsahom liečivej látky, ktoré súnaplněné do tvrdej želatínovej tobolky apostupné uvolňovanie liečivej látky je za-bezpečené špeciálnym filmovým obalom ja-dier. Příprava liekovej formy týmto spóso-bom je komplikovaná a hoci farmakokine-tické údaje sá ipriaznivé, nie sú z doterazdostupnej literatúry známe údaje o jej šir-Som použití, resp. výrobě.

Podstatou liekovej formy podlá vynálezuje, že obsahuje popři mexiletíne a pomoc-ných látok ako je mastenec, stearan horeč-natý a vápenatý a polyvinylpyrolidon, ďalšiepomocné látky, a to ikopoilymerizát esterovkyseliny akrylovej a metakrylovej obsahu-júce kvartérne amóniové skupiny a neuírál-ny polymerizát na báze esterov kyseliny pó-ly- (met-) akry love j.

Podstata sposobu výroby spočívá v tom,že až jedna třetina mexiletínu sa zmieša sipolyvinylpyrolidonom a zvyšok mexiletínusa granuluje so vzniknutým substrátom. Nagranulát sa nanáša roztok kopolymerizátupříslušných esterov kyselin. Z granulátu salísujú tablety, ktoré sa obaíujú semipermea-bilnou filmovou vrstvou a ďalej etylceluló-za a hydroxypropylmetylcelulóza vo vzá-jomnej kombinácii.

Hlavnou výhodou tohto vynálezu je rovno-měrné a dlhodobé uvolňovanie liečivej lát-ky, čo umožňuje znížiť frekvenciu podáva-nia doteraz používanéj liekovej formy me-xiletínu (tvrdé želatínové tobolky s obsa-hom 50, 100 a 200 mg liečivej látky).

Postupné uvolňovanie liečivej látky za-bezpečuje pomocná látka, u ktorej poměrkopolymerizátu esterov kyseliny metakrylo-vej ku kvartérnym amóniovým skupinám je1:40 (Eudragit RS). Uvedená pomocná lát-ka po' styku s tekutinou nabobtnala a stává sa priepustnou ipre vodu nezávisle od ipH(Lehmann, K., Dreher, D. Priepustné akry-lové živice ik přípravě depotných liekovýchforiem, Pharm. Ind., 31, 319 až 322, 1969). Ďalšia pomocná látka, ktorá zabezpečujepostupné uvolňovanie liečivej látky je vod-ná disperzia neutrálnelho polymerizátu ky-seliny póly-(met-) akrylovej (Eudragit E30 D). Eudragit1* je ochranná značka firmyRohm G. m. b. H., Darmstadt, NSR. Tento· po-lymer vytvára vo· vodnej fáze gulovité la-texové častíce obalené emulgátorom. Po od-paření vody dochádza k spojovaniu jednot-livých latexových častíc a vytvára sa filmo-vá vrstva (Lehmann, K.; Dreher, D., Pharm.Ind., 34, 894 až 899, 1972). Ak sa uvedenýmfilmom obalu já sférické častíce alebo gra-nulát, tieto sá tableto vateíné; filmová vrst-va je tak elastická, že 80 % zrn granulátuzůstane neposkočených. Ďalšie pomocné látky zaisťujúce riadenéuvolňovanie liečiva z liekovej formy sú de-riváty celulózy; etylcelulóza a metylhydro-xyipropylcelulóza v kombinácii. V ďalšom je predmet vynálezu objasněnýna štyrcch príkladoch bez toho, že by sana tieto výlučné obmedzoval. Příklad 1

Zloženie jadra mexiletín mastenec

polyvinylpyrolidonEudragit RSEudragit E 30 D (suchá lalková subst.)stearan vápenatý

Zloženie filmového obalu etylcelulóza hydroxypropylmetylcelulóza polyetylénglykol stearan horečnatý 0,400000 g0,025000 g0,020000 g0,020000 g 0,040000 g0,005000 g 0,005378 g0,001912 g0,000765 g0,002136 g Příklad 1

Sposob přípravy

Dve třetiny násady mexiletínu a část mas-tenca sa upravia cez vhodné šitá a zhomo-genizujú sa. Pripráví sa 19 %-ný roztok po-lyvinylipyrolldonu v bezvodom etanole a dotohoto roztoku sa primieša jedna třetinanásady mexiletínu a touto zmesou sa granu-luje zhomogenizovaný ipodiel mexiletínu amastenca. Táto granulovina sa vysuší na ko-nečná vlhkost 1 až 2 o/o. a suchá granulovinasa upraví cez šito s velkosťou strany oka1,0 mm. Granulát sa izoluje vo fluidizačnomzariadení nástrekom roztoku Eudragitu RSrozpuštěného v metylénchloride a etanolev pomere 1: 1 pri teplote privádzanéhovzduchu 40 až 50 °C. Po vysušení sa obaluje 6 5 disperziou Eudragitu E 30 D při teplote pri-vádzaného vzduchu 30 až 40 °C. Takto upra-vený granulát sa homogenizuje s klznýmilátkami (mastenec, stearán vápenatý) a li-sujú sa Jadrá o priemere 12 mm na priemer-nú hmotnost 0,510 g.

Hotové skeletové jadrá sa vo fluidizačrtómzariadéní obalia pri teplote privádzanéihovzduchu 40 až 50 °C zmesou etylcelulózy ahydroxyipropylmetylcelulózy s prídavkomantiadhezívnej látky stearanu horečnatéhoa zmakčovadla polyetylénglykolu. P r í k 1 a d 2

Zloženie jadra podlá příkladu 1

Zloženie filmového obalu etylcelulóza 0,004860 hydroxypropylmetylcelulóza 0,002430 polyetylénglykol 0,000765 stearan horečnatý 0,002136 P r í ik 1 a d 3 M fcfl M 00

Sposob přípravy

Sposob přípravy jadier a obalovanýchtabliet je rovnaký ako u příkladu 1. Příklad 4

Zloženie jadra

Zloženíe filmového obalu

Eudragit E 30 D (suchá laková substancia) 0,004080 gmastenec 0,002040 g P r í k 1 a d 2

Sposob přípravy

Sposob přípravy jadier je rovnaký ako upříkladu 1. Jadrá sa obalujú vo fluidizačnom mexiletín mastenec

polyvinylpyrolidonEudragit RSEudragit E 30 D (suchá laková subst.)stearan vápenatý

Zloženie filmového obalu 0,439000 g0,004517 g0,011052 g0,016315 g 0,043116 g0,005000 g zariadéní pri teplote 30Eudragitu E 30 D. Příklad 3

Zloženie jadra mexiletín mastenec polyvinylpyrolidonEudragit RSEudragit E 30 Dstearan vápenatý až 40 °C disperziou

Eudragit E 30 Dmastenec Příklad 4

Sposob přípravy 0,006120 g0,003060 g 0,370000 g 0,063541 g0,018421 g0,018421 g0,036883 g0,002734 g

Jadrá i obalované tablety sa pripravia spo-sobom uvedeným v příklade 2.

Postupné uvolňovanie mexiletínu z tab-liet in vitro sledované podlá USP XVIII sta-novené spektrofotometrickou metodou. Výsledky uvolňovania z tabliet připrave-ných podlá jednotlivých príkladov prevede-nia sú uvedené v tabulke.

Množstvo uvolněného mexiletínu (%)Příklad Čas (hod) číslo 0—1 1—3 3—5 5—8 1 23,8 46,5 60,5 74,6 2 32,6 57,1 72,5 89,9 3 25,0 50,0 63,5 78,1 4 18,5 44,0 61,9 83,3

Claims (7)

233844 PREDMET

1. Liečivý prípravok obsahujúci raexiletínv množstve 70,0 až 85,0 hmotnostných die-lov, pomocné látky ako sú mastenec, stea-ran horečnatý, stearan vápenatý, poilyvinyl-pyrolidon m. h. 25 000 až 700 '000 v množ-stve 9,0 až 17,0 hmotnostných dielov, vy-značujúci sa tým, že dále] obsahuje pomoc-né látky pre dosiahnutie retardačného účin-ku, a to koipolymerizát esterov kyselinyak-rylovej a metakrylovej obsahujúci kvar-térne amóniové skupiny v množstve 3,0 až4,0 hmotnostných dielov, neutrálny polyme-rizát na báze esterov kyseliny póly-(met-)-akrylové] v množstve 7,0 až 10,0 hmotnošt-nýcih dielov.

2. Liečivý prípravok pcdl'a bodu 1, vyzna-čujúci sa tým, že obsahuje polyetylénglykolm. h. 1 500 až 20i 000 v množstve 0,09 až 0,15hmotnostných dielov a etylcelulózu a hyd-roxypropylmetylcelulózu vo vzájomnom po-měre 2 ku 1 až 5 ku 1 v množstve 1,2 až 1,8hmotnostných dielov.

3. Liečivý prípravok pódia bodov .1 a 2,vyznačujúci sa tým, že obsahuje mexiletínv množstve 78,8 až 77,1 hmotnostných die-lov, mastenec v množstve 4,7 až 4,8 hmot-nostných dielov, polyvinylpyrolidon m. h.25 000 v množstve 3,8 až 3,9 hmotnostnýchdielov, stearan vápenatý v množstve 0,96až 1,00 hmotnostných dielov, stearan horeč-natý v množstve 0,4 až 0,5 hmotnostnýchdielov, polyetylénglykol m. h. 6 000 v množ-stve 0,1 až 0,15 hmotnostných dielov, kopo-lymerizát esterov kyseliny akrylovej a me-takrylovej obsahujúci kvartérne amóniovéskupiny v množstve 3,8 až 3,9 hmotnostných VYNALEZU dielov, neutrálny polymerizát na báze este-rov kyseliny póly-(met-)akrylovej v množ-stve 7,6 až 7,8 hmotnostných dielov, etylce-lulózu a hydroxypropylmetylcelulózu vo vzá-jomnom · pomere 3 :1 v množstve 1,4 až 1,5hmotnostných dielov.

4. Spósob přípravy liečivého přípravkupódia bodov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, žeaž jedna třetina zo 70 až 80 hmotnostnýchdielov mexiletínu sa zmieša s polyvinylpy-rolidonom vo farmaceuticky prijatelnom po-lárnom rozpúšťadle, vzniknutým substrátomsa granuluje zvyšné množstvo mexiletínu,na získaný granulát sa nanáša roztok kopo-lymerizátu esterov kyseliny akrylovej a me-takrylovej obsahujúci kvartérne amoniovéskupiny v množstve 3,0 až 4,0 hmotnostnýchdielov a následné sa nanáša disperzia ne-utrálneho polymerizátu na báze esterov pó-ly-(met-) akrylovej v množstve 7,0 až 8,5hmotnostných dielov a z granulátu sa lisu-jú tablety, ktoré sa obaiujú semipermeabil-nou filmovou vrstvou.

5. Spósob přípravy liečivého přípravkupódia bodu 4, vyznačujúci sa tým, že table-ty sa obaiujú filmovou vrstvou disperzieneutrálneho polymerizátu na báze esterovkyseliny póly-(met-)akrylovej v množstve0,5 až 1,5 hmotnostných dielov.

6. Spósob přípravy liečivého přípravkupódia bodu 4, vyznačujúci sa tým, že tab-leta sa obaluje filmovou vrstvou roztokuetylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózyvo vzájemnom pomere 2 ku .1 až 5 ku 1 vmnožstve 1,2 až 1,8 hmotnostných dielov. Severografia, n. p., závod

7, Most Cena 2,40 Kčs