CS239416B1 - Způsob přípravy 7-/1H-tatrazol-1-yl/-acetamidocefalosporánové kyseliny - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy 7- -/1H-tetrazol-1-yl/-acetamidocefaloaperánové kyseliny vzorce I a jejich soli β organickými basemi a alkalickými kovy. N = N, N=CH ;n-ch2—CO-NH e J—CH2OCOCH3 ČOOH Sloučenina vzorce I, ve formě svých solí so používá jako meziprodukt při výrobě polesynthotickéhe antibiotika Cefazolinu. který má široké spektrum účinku proti Oram-nogativním i Oram-pazitivním bakteriím. Sloučenina vzorce I so podle vynálezu připraví acylací solí 7-aminocefalosperáí· nové kyseliny směsným anhydridom kyseliny IH-tetrazal-1-yl-octové a vhodné terciární kyseliny vaorce: [ΟΗ^-ΖΟΗ^/^Ι^Ο-ΟΟΟΗ, ve kterém n « 0 až 16, v organickém rozpouštědle a organická sůl sloučeniny vzorce I se izoluje přidáním organického rozpouětědla, vo kterém je tato minimálně rozpustná.

Description

(54) Způsob přípravy 7-/1H-tatrazol-1-yl/-acetamidocefalosporánové kyseliny

Vynález se týká způsobu přípravy 7-/1H-tetrazol-1-yl/-acetamidocefaloaperánové kyseliny vzorce I a jejich soli β organickými basemi a alkalickými kovy.

N = N,

N=CH ;n-ch₂—CO-NH

e

J— CH₂OCOCH₃ ČOOH

Sloučenina vzorce I, ve formě svých solí so používá jako meziprodukt při výrobě polesynthotickéhe antibiotika Cefazolinu. který má široké spektrum účinku proti Oram-nogativním i Oram-pazitivním bakteriím.

Sloučenina vzorce I so podle vynálezu připraví acylací solí 7-aminocefalosperáí· nové kyseliny směsným anhydridom kyseliny IH-tetrazal-1-yl-octové a vhodné terciární kyseliny vaorce: [ΟΗ^-ΖΟΗ^/^Ι^Ο-ΟΟΟΗ, ve kterém n « 0 až 16, v organickém rozpouštědle a organická sůl sloučeniny vzorce I se izoluje přidáním organického rozpouětědla, vo kterém je tato minimálně rozpustná.

Vynález se týká způsobu přípravy 7-/1H-tetrazel-1-yl/-acetamidocefalesperánevá kyseliny vzorce 1

N=N.

I ,

N=CH :n-ch₂—CO—NH

CH₂OCOCH₃

COOH (I) a jejich selí s organickými basemi, resp. alkalickými kovy. Sloučenina vzorce 1 se ve farmě selí používá jako meziprodukt při výrebž poloeynthetickáho antibiotika ee Širokým spektrem účinku vůči Oram-negativním i Oram-pezitivním bakteriím.

Doposud se tato sloučenina vyráběla reakcí sedná seli 7-aminocefalesperánevé kyseliny /dále jen T-kClí/ s chloridem lH-tetrezol-1-yJ.-oetavé Iqrseliny¹ ve vodnž-ecetonovám prostředí /Fujisawa: J. Antiblotic 2, 131, 1970; US pat. 3,516,997, 1969/. DalSí popsanou metodou přípravy je reakce 7-ACK s chloridem IH-tetrazol-1-yl-octevé kyseliny v prostředí methylalkoholu sa přítomnosti triethylaminu /Teyama: Oer. Offen 2,263,861, 1972/.

Jiný spůseb přípravy je založený na reakci 7-ACK s chloridem IH-tetřazol-1-yl-octová kyseliny v prostředí veda- s vodou nemlsitelná rezpeuětědle sa přítomnosti organická a anorganická base /Pierrel S. p. A.: Oer. Offen 2,730,579, 1976; Smith, Kline: Oer.

Offen 2,649,545, 1976/. DalSí skupině metod přípravy používá jako acylaSnl činidle směsné anhydridy kyselin namísto chloridu IH-tetrazel-1-yl-octevé kyseliny. Jednou z nich je pedle fy Fujisawa acylace 7-ACK ve směsi tetrahydrefuran,-chloroform se přítomnosti trimethylamlnu nebe triethylaminu směsným ennydridem 1H-tetrazel-1-yl-ect6vé a pivalevé kyseliny /Fujisawa: US pat. 3,516,997, 1968; Oer. Offen 1,953,861, 1969; S. Afričan pat. 6,907,500, 1969; Fr. pat. 2,068,419, 1969/. Taktéž je známá použití směsného anhydridu 1H-tetrazol-1-yl-octevé a benzoové kyseliny ve směsi acsten-voda /A. Zapala: Anal. Prefilss Drug Subst. £, 1, 1975/. Dalěí způsob přípravy používá směsné anhydridy IH-tetrazol-1-yl-ectevé kyseliny a Kyseliny pivalevé nebe mravenčí v tetrahydrofurauu a acetonu nebe dimethylformamidu za přítemnosti organické base, anebo acylaci 7-ACK velnou 1H-tetrazol-t-yl-ecteveu kyselinou za přítomnosti Ν,Ν-dieyklehexylkarbodiimldu /Carlo Srbe: Oer Offen 2,616,442, 1976; Heffmann L. R.: Oer. Offen 2,527,291, 1974; Hoffmenn L. R.: Swiss 609,059, 1974/. Dalěí skupina metod přípravy sloučeniny vzorce I vychází z použití reaktivních acylačních činidbl synthetizevaných z kyseliny IH-tetrazel-1-yl-ectevé a sloučenin fosforu /Gema S. A.: Oer. Offen 2,701,751, 1976; Qema S. A., Antibieticos S. A.: Spán. 462,495, 1977/ anebo pyridinium-halogenidů /Ono Pharm: Japan Kokai 77,144,688, 1976/. Jiný způsob acylaci se směsným anhydridem IH-tetrazel-1-yl-ectevé kyseliny e kyselinou mravenči, s chloridem lH-tetrazol-1-yl-octové kyseliny anebo s volnou kyselinou IH-tetrazol-1-yl-octoveu v přítomnosti sekundárních nebo terciálnlch aminů využívá reaktivních intermedlátů vytvořených reakcí 7-ACK se. sloučeninami fosforu /Sangye Κ. K.: Japan Kakai 7,789,696, 1976; Seve Terap: Ger. Offen 2,364,759,1973;

Teyama: Ger. Offen 2,218,209, Í972; Fujisawa: Japan Kakai 7,493,386, 1973; Sangyo Κ. K.: Japan Kakai 7,793,791, 1976/, křemíku /Teyama: Oer. Offen 2,163,514, 1971; Cibe Geigy:

Oer. Offen 2,537,974, 1975/ a béru/Debfer S. p. A.: Oer. Offen 2,755,902, 1976/.

Uvedené způsoby přípravy sloučeniny vzorce I mají z hlediska průmyslového využití řadu nevýhod, jako např. při acylaci ve směsi vede-eceton chloridem 1H-tetrazol-1-yl-ectevé kyseliny nebe směsným anhydridem této kyseliny s vhodnou terciální karboxylovou kyselinou je nutné soustavné udržování pH reakční směsi ve slabě alkalické eblasti přidáváním seli silné base a slabé kyseliny anebo pufrujícího činidle. Dalěí nevýhodou při acylaci ve směsi voda-aceton je nutnest přísného dodržování teplotních režimů a zvýěené náreky na chlazení reakční směsi vzhledem k možné konkurenční reakci terciální kyseliny tvořící směsný enhydrid se 7-ACK, jakožto 1 ke štěpení nestabilního beta-laktamovéhe kruhu vodou při vyěěích teplotách, čímž dochází ke snížení výtěžků acylace.

Při acylacích ve směsi veda-erganické rezpeuStSdle nebe v samotných organických rozpouštědlech se používá nevýhodný postup při izolaci sloučeniny vzorce I, kdy po odpaření organického rozpouštědla a okyselení se sloučenina vzorce I vyextrahuje vícenásobnou extrakcí s organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, extrakty se vysuší, vákuově zahustí dosucha, tuhý zbytek se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, jako např. acetonu, ethylalkoholu, ap., roztok se rafinuje od přítomné druhé složky směsného anhydridu a nečistot s aktivním uhlím a sloučenina vzorce I se převede na vhodnou sůl přidáním vhodná base.

Organická base se při tomto postupu používá dvakrát, a to při přípravě rozpustná soli 7-ACK a dále při srážení organické soli sloučeniny vzorce 1 po extrakci. Tento způsob izolace také produkuje velké množství odpadních vod se zvýšeným obsahem solí, což má negativní vliv na životní prostředí. Způsoby, které používají sloučeninu vzorce I in sítu, bez izolace, zanášejí do nukleofilní substituce s heterocyklickými thioly vedlejší reakční produkty a nečistoty z výchozích surovin, co$ má nepříznivý vliv na kvalitu a stabilitu finálního produktu. Všechny tyto negativní vlivy snižují kapacitu výroby a nepříznivě ovlivňují výrobní náklady a celou ekonomiku.

Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle vynálezu je založený na reakci soli 7-ACK vzorce II ^h2^n_I—( Ί )— ch₂ococh₃

COOM (II) ve kterém M znamená substituovaný kationt typu r'r²R^HN⁺, kde R¹, R², R^ znamená vodík, C^galkyl, C₃_gcykloalkyl nebo benzyl; se směsným anhydridem vzorce III

N-CH₂-C0-0-C0-C (/CH₂/_nCH₃ J₃

N = CH (III) ve kterém n = 0 až 16, s výhodou pro n = 0, v prostředí organického rozpouštědla, jako např. dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, chloroform, s výhodou v dichlormethanu. Postup podle vynálezu se uskutečňuje tak, že k 1 molu dimethylbenzylamoniové, diizoprooylamoniové, dicyklohexylamoniové, trimethylamoniové, triethylamoniové ap. soli 7-ACK připravené ze 7-ACK a odpovídajícího aminu v dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu ap., s výhodou v dichlormethanu, podle obsahu nečistot se přidá aktivní uhlí v množství 1 až 10 % z navážky 7-ACK a po filtraci se přidá roztok 0,8 až 1,4 mol směsného anhydridu vzorce III, kde n = 0 až 16, s výhodou pro n = 0, v jednom z výše uvedených rozpouštědel, s výhodou v tom, ve kterém se uskutečnila příprava roztoku 7-ACK. Smíchání obou reakčních komponent probíhá po částech při teplotě -20 až 60 °C, s výhodou při teplotě -10 až 25 °C.

Ha doreagování je potřebná doba 1 áž 5 hodin, s případnou postupnou změnou teploty na teplotu místnosti. Po ukončení reakce se sloučenina vzorce I izoluje z reakční směsi tak, že použité organické rozpouštědlo se oddestiluje, s výhodou za vákua. Po odpaření na 10 až 30 % původního objemu anebo po úplném oddestllování rozpouštědla se ke zbytku, tj. dimethylbenzylamoniové, diizopropylamoniové, dicyklohexylamoniové, dimethylamoniové, trimethylamoniové, triethylamoniové ap. soli sloučeniny vzorce I přidá organické rozpouštědlo, ve kterém je tato sůl nerozpustná, jako např. diethyléter, ethylmethylketon, izopropylalkohol, methylalkohol, ethylalkohol, s výhodou aceton. Vyloučená sraženina se po 1 až 5 hodinách stání izoluje filtrací nebo odstředěním, promyje se vhodným rozpouštědlem, např. diethyléterem nebo acetonem a vysuší se, s výhodou za vákua.

Z filtrátu je možno po vákuovém oddestilování rozpouštědla izolovat destilací za. vyšSího vákua terciální kyselinu, která se použila na připravil směsného anhydridu. SlouSeninu vzorce I ve formě její organické soli je možno použít přímo do nukleofilní substituce s heterocyklickými thloly nebo je možné převést ji na volnou kyselinu vzorce I anebo sodnou sůl, případně ji přečistit přesrážením nebe krystalizaci.

Přeměna na volnou kyselinu se uskutečňuje suspendováním organické soli sloučeniny vzorce I v bezvodém alkoholu, např. ethylalkoholu při teplotě 30 až 80 °C, okyselením katexem, např. Dowexem 50 W do vyčiření roztoku a výsledného pH menšího než 2, ochlazením, filtrací, válcuovým oddestilováním alkoholu, přidáním acetonu k tuhému zbytku, filtrací a vákuovým oddestilováním acetonu.

Sodnou sůl sloučeniny vzorce 1 je možno připravit z její organické soli rozpuštěním v bezvodém alkoholu, např. methylalkoholu nebo ethylalkoholu při teplotě 0 až 60 °C, s výhodou při teplotě 30 až 60 °C a následným přidáním soli alifatické karboxylové kyseliny, jako např. octanu sodného, ethylhexanoátu sodného ap., v bezvodém alkoholu, s výhodou v tom, který se použil na rozpuštění organické soli sloučeniny vzorce 1. Vyloučená sodná sůl sloučeniny vzorce 1 se nechá krystalizovat 1 až 5 hodin, potom se izoluje filtrací, promyje se alkoholem a vysuší, s výhodou za vákua.

Organickou sůl sloučeniny vzorce I je možno přečistit přesrážením tak, že příslušná sůl se rozpustí ve vodě, přidá se organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, jako např. dichlórmethan, chloroform, tetrachlormethan, s výhodou ethylacetát, roztok se za míchání okyselí minerální kyselinou ne áH 1,5 až 3,0, s výhodou na pH = 2,1, následuje několikanásobná extrakce s použitým organickým rozpouštědlem, vysušení extraktů, vákuové oddestilovéní části nebo celého objemu použitého organického rozpouštědla, rozpuštění tuhého zbytku představujícího volnou kyselinu vzorce 1 v bezvodém acetonu, přečištění vzniklého roztoku s aktivním uhlím, filtrace a přidání vhodné organické base, jako např. dimethylbenzylaminu, diizopropylaminu, dicyklohexylaminu, trimethylaminu, triethylaminu apod.

Vyloučená organická sůl sloučeniny vzorce I se separuje po 1 až 3 hodinách stání filtrací nebo odstředěním a vysuší se, s výhodou za vákua. DalSí postup čistění organické soli sloučeniny vzorce I, při kterém nedochází k termickému namáhání čištěné sloučeniny, spočívá v rozpuštění zmíněné organické soli ve směsi voda-organické rozpouštědlo míchatolné s vodou, jako např. dioxan, tetrahydrofuran, s výhodou aceton, přičemž poměr mezi vodou a organickým rozpouštědlem je 1:1 až 1:3, s výhodou 1:1,5 použije-li se směs voda-aceton. Vzniklý roztok se okyselí minerální kyselinou, s výhodou koncentrovanou HC1 na pH 1,5 až 3,0, s výhodou na pH = 2,1, roztok se potom vysolí přidáním dostatečného množství vhodné anorganické soli, s výhodou chloridu sodného. Vysolením se roztok rozdělí na vodní vrstvu obsahující nečistoty a anorganické látky a vrstvu organického rozpouštědla, která obsahuje sloučeninu vzorce 1, Vrstvy se rozdělí, voda se podrobí několikanásobné extrakci s použitým organickým rozpouštědlem, extrakty se vysuSÍ, přečistí s aktivním uhlím, přefiltrují a přidá se organická base, jako např. dimethylbenzylamin , diizopropylamin, dicyklohexylamin, trimathylamin, triethylamin apod.

Roztok se nechá 2 až 6 hodin stát při snížené teplotě, vyloučená organická sůl sloučeni ny vzorce 1 ee separuje filtrací nebo odstředěním a vysuší se, s výhodou za vákua.

Organickou sůl sloučeniny vzorce I je možno přečistit krystalizaci ze směsi voda-organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, jako např. tetrahydrofuran, dioxan, methylalkohol, ethylalkohol, s výhodou aceton, přičemž poměr mezi vodou a organickým rozpouštědlem je 1:2 áž 1:10, s výhodou 1:5 při použití směsi voda-aceton.

SlouSeninu vzorce 111 je možno připravit podle známých postupů popsaných v literatuře jako např. reakcí pivaloylchloridu s kyselinou 1H-tetrazol-1-yl-octovou v aprotickém organická· rozpouštědle, a výhodou v acetonu, za přítomnosti těrciálnlch aminů, a výhodou triethylaminu /Coll. Czech. Chem. Commun. 27. 1273, 1962; S. Patai: The chealstry of omidoo 86, Wiley and Son, New York ,970/. Podle vynálezu ee z acetonového roztoku sloučeniny vzorce 111 odsaje vysrážený triathylamoníumchlorld, promyje se acetonem a po vakuovém oddestilování acetonu při teplotě 10 až 30 °C ee k odparku přidá organické rozpouštědlo, které ee použilo no přípravu roztoku organické soli 7-ACK. Triethylamín je možné z triethylamoniumchloridu regenerovat známý·! postupy, jako např, rozpuštěni· triethylaweniumchloridu ve vodě, přidáním silné anorganické base, např. MaOH nebo KOH a vydestilováni· uvolněného triothylaalnu.

Výhodou postupu podle vynálezu,je, Se ve srovnání β doposud používanými postupy acylace se dá zvýSený výtěžek a zároveň zlepšená kvalita produktu dosáhnout ecyleváním karborafmem přečištěných organických solí 7-ACK směsným anhydridem vzorce III, s výhodou pro n = 0, v bezvodém organické· rozpouštědla, s výhodou v dichlormethanu a přímou izolací výsledné organické soli sloučeniny vzorce Z přidáním organického rezpouBtSdla, ve kterém je tato minimálně rozpustné. Důsledkem tohoto postupu je technologie e minimální tvorbou odpadů, pretote reakční komponenty, t.j. torciálnl kyselina použitá při přípravě směsného anhydridu, triethylamín a použité organická rozpouštědla je nožné regenerovat a po regeneraci vracet spět do výroby, recyklovat.

Dále je předmět vynálezu popsaný na příkladech. Tyto příklady blíže popisují některé nožnosti přípravy a čiětění sloučeniny vzorce I, bez toho aby rozsah vynálezu jakkoliv omezoval.

Přikladl

K roztoku 0,42 g lK-tetrazol-,-yl-actavé kyseliny a 0,46 ml triethylaminu v 10 ml bezvodého acetonu se při teplotě -10 *C přidá roztok 0,40 al pivaloylchloridu vo 3,0 ml bezvodého acetonu a při uvedené teplotě eo saěs míchá jaětě 30 ainut. Vyloučený triethylamoniumchlorld se odfiltruje a na filtru proeyje 1 al bezvodého acetonu. Z filtrátu so oddestiluje za vákua aceton tak, že teplete resteku nesmí přestoupit 30 *C. Tuhý zbytek se rozpustí v 6,0 ml bezvodého dichlóraethanu. Takte připravený roztek eaěeného anhydridu ee přidává při -10 °C k rozteku triethylaaoniové eall 7-ACK, připravenému z 0,68 g 7-ACK,· 0,46 al triethylaminu ve 12 al bezvodého dichlóraethanu při -5 *C a přečlětěnéau přídavkem 0,03 g aktivního uhlí a filtrací. Reakční saěs ee aichá při -10 *C 30 ainut a potom 3 hodiny při teplotě místnosti.

Po ukončení reakce se eddeetiluje dichléraethon sa vákua, ke zbytku se přidá 6,0 al bezvodého acetonu a po intenzívnía rosaíchání ao vyloučené krystaly odsají, proayjl 2x 1 al bezvodého acetonu o vysušením ao vákua so získá 1,08 g /89 */ triothylaaaniové seli 7-/1H-tetreael-1-yl/-acetaaidocefalosporánové kyseliny, ktorá aá teplotu tání 186 až 188 *C /za rozkladu/.

Pro C₎₉H₂₉N₇O₆S /483,55/*’ vypočítáno: 47,2 » C, 6,0 % H, 20,3 * H, 6,6 % S stanoveno: 47,5» C, 5,9 * H, 20,5 % N, 6,4 « S

Příklad 2

Postupuje se podle postupu uvedeném v příkladu 1 s tím resdílera, že pe vákuevém oddestilování dichlormethanu se ke zbytku přidá 5,0 al bezvodého izopropanolu. Vyloučená látka se promyje po odsáti 2x 1,0 ml bezvodého izopropanolu a vysuěí se za vákua. Získá se 1,00 g /83 %/ triethylamsniové ssli 7-/1H-tetrazel-,-yl/-ecetaBid>cefalssp<ránevé kyseliny, která má teplotu tání 186 až 188 *C.

Pra C^gl^CgS /483,55/ vypečítáne: 47,2 % C, 6,0 « H, 20,2 % N, 6,6 « S stanoveno: 47,1 % C, 6,1 g H, 20,0 % N, 6,5 S S ř ř í Ic 1 e-d 3

K suspenzi 3,5 g triethylemoniové soli 7-/1H-íetrazol-1-yl/-aoetamidocefelosporánové kyseliny ve 150 ml bezvodého methylalkoholu ee při teplotě 60 °C přidá Dowex 50 W do výsledného pH » 2,0, kdy se roztok vyčiří. Po vychlazení na teplotu místnosti se roztok přefiltruje a z filtrátu se vákuové oddestiluje methylalkohol. Ke zbytku se přidá 50 ml bezvodého acetonu, roztok ee dobře promíchá, zfiltruje a z filtrátu se vákuové oddestiluje aceton. Tuhý zbytek ee vákuové vysuěí do konstantní hmotnosti. Získá se 3,15 g /90 %/ kyseliny 7-/1H-tetrazol-1-yl/-acetamidocefaloeporánové ve formS amorfní pěny s teplotou tání 170 al 173 °C /za rozkladu/.

Pro C,₃H,₄M₆O₆S /392,36/ vypočítána: 40,8 % C, 3,7 % H, 22,0 % N, 8,39 % S stanoveno; 40,6 % C, 3,5 % H, 21,8 » N, 8,50 % S

Příklad 4

K roztoku 4,84 g triethylamonlové soli 7-/1H-tetrazol-1-yl/-acetemidocefalosporánové kyseliny ve 150 ml bezvodého methylalkoholu se při teploté 50 °C přidá roztok 0,845 g octanu sodného v 10 ml bezvodého methylalkoholu. Roztok se ochladl na teplotu místnosti a potom se vákuové oddestiluje methylalkohol al na 15 % původního objemu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 2x 5 ml bezvodého acetonu a vákuové vysuél, čímž se získá 3,07 g /76 %/ sodná soli 7-/1H-tetrazol-1-yl/-ecetemidocefelosporánové kyseliny e teplotou tání 200 el 202 °C /ze rozkladu/.

Pro C₁₃H₁₄N₆0₆SNa /404,36/ vypočítána: 38,6 % C, 3,2 % H, 20,8 % N, 7,9 % S stanovena: 38,4 % C, 3,1 « H, 20,9 « N, 7,8 % S

Příklad 5

K roztoku triethylamonlové soli 7-/1H-tetrezol-1-yl-/-acetamidocefalesperánevé kyseliny /7,0 g/ v 70 ml destilované vody se při teploté místnosti přidá 105 ml ethylacetátu a vzniklá emulze se za míchání okyselí konc. HC1 ne pH = 2,1. Orientační spotřeba konc.

HC1 činí asi 1,4 ml. Po 5 minutách míchání se vrstvy oddělí a voda se extrahuje ještě 2x10 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstvy se spoji, vysuší Nb₂SO₄ e potom se ethylacetát vákuové oddestiluje při t_fflax » 40 °C. Tuhý zbytek, který představuje 7-/1H-tetrezol-1-yl/-acetamidocefelosporánovou kyselinu ve formě amorfní pěny se rozpustí při teplotě 30 °C v 70 ml bezvodého acetonu. K roztoku se přidá 0,35 g aktivního uhlí, míchá se ještě 10 minut, roztok se zfiltruje a ochladí na 20 °C. K ochlazenému roztoku se přidá po kapkách 1,54 g /2,12 ml/ triethylaminu a roztok se míchá při teplotě místnosti ještě 2 hodiny. Vyloučený produkt se zfiltruje, promyje 2x 5 ml bezvodého acetonu a vákuové vysuší. Získá se 5,67 g /81 96/ přečištěné triethylamonlové soli 7-/1H-tetrazol-1-yl/-acetamldocefalosporánové kyseliny ve formě bílých krystalů s teplotou tání 186 al 188 °C /za rozkladu/.

Pro C₎₉H₂₉N_?0₆S /483,55/ vypočítáno: 47,2 % C, 6,0 % H, 20,3 % N, 6,6 % S stanoveno: 47,3 % C, 6,0 * H, 20,2 % N, 6,8 % S

Přiklad 6

K rostoku 2,42 g tryethylamoniové soli 7-/IH-tetrazol-,-yl/-acetamidocefalosporánové kyseliny va 20 ml destilované vody se při teplotě 20 °C a sa mícháni přidá 30 ml acetonu a roztok se okyselí konc. HC1 na pH = 2,1. OrieňtaSní spotřeba konc. HC1 Siní asi 0,6 ml.

K okyselánému roztoku se přidá 4,5 g NaCl a roztok se míchá při teplotě místnosti 30 minut, háhem kterých se rozdělí vodní vrstva od vrstvy acetonu. Aceton se oddálí a voda se extrahuje jeátá 2 xlO ml acetonu. Acetonové extrakty se spojí, vysuál nad MgSO^, přidá se 0,12 g aktivního uhlí, roztok se míchá jeátá 10 minut a pak se zfiltruje a ochladí na 0 °C. K ochlazenému roztoku se přidá po kapkách 0,56 g triethylaminu a roztok se nechá stát při teplotě 0 °O jeětě 3 hodiny. Vylouěený produkt se potom zfiltruje, promyje 2x 5 ml bezvodého acetonu a vákuové vysuší. Získá se 1,84 g /76 %/ přečištěné triethylamoniové soli 7-/1H-tetrazol-1-yl/-acetemidocefelosporánové kyseliny ve formě drobných bílých krystalů s teplotou tání ,86 až 188 °C /za rozkladu/.

Pro C/483,55/ vypočítáno: 47,2 % C, 6,0 % H, 20,3 % N, 6,6 % S stanoveno: 47,1 % C, 6,2 % H, 20,0 « N, 6,3 % 8

Příklad 7

Suspenze 3,0 g triethylamoniové soli 7-/1H-tetrazol-,-yl/-acetamidoeefalosporánové kyseliny ve 20 ml bezvodého acetonu se za míchání zahřeje na teplotu 50 °C. Při této teplotě a za stálého míchání se k suspenzi přidá po kapkách tolik destilované vody, až se roztok vyčiří. Orientační spotřeba destilované vody je cca 4 ml. Po vyčiřenl se k roztoku přidá 0,3 g aktivního uhlí a míchá se'ještě 10 minut. Potom se roztok přefiltruje přes předehřátý'filtr a filtrát se za občasného promíchání pozvolna ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se udržuje ještě 10 hodin. Vykrystalizovaný produkt se odfiltruje, promyje 2x5 ml bezvodého acetonu a vysuší za vákua. Získá se 2,25 g /75 %/ přečištěné triethylamoniové soli 7-/1H-tetrazol-,-yl/-acetamidocefalosporánové kyseliny ve formě dobře vyvinutých bílých krystalů s teplotou tání 187 až 188 °C.

Claims (9)

1. Způsob přípravy 7-/1H-tetrazol-1-yl/-acetamidoeefeloeporánové kyseliny vsorce I

PftBOMfiZ VXNÁLSZU

CH₂-CO-NH-i—

N=CH

CHjOCOCHj

COOH (I)

a. jejich solí e organickými basemi anebo alkalickými kovy, vyznačující so tím, ie 1 díl molární díl soli 7-aminocefalosporánové kyseliny obecného vzorce IZ ^Η2^Νπ~Γ⁸Ί /—CHjOCOCHj ° COOM (II) ve kterém U znamená amóniový anebo substituovaný amóniový kationt typu h'r²H^HM*, kdo

R, R^J znamená vodík, Cj^alkyl, C₃_gcykloalkyl anebo benzyl, reaguje z 0,8 aí 1,4 dlR lů meldmíhe dílu směsného snhydridu obecného vzorce IIZ

N * Ik

J H-CH₂CO-O-CO-C (/CHj/j^CHj (IXI)

N - CH ve kterém n * 0 aí 16, v organickém rozpouétédle při teplotě -20 al 60 °C a výsledná sloučenina vzorce I, ve formě své organické soli se z roztoku Isoluje přidáním organického rozpouštědla, vo kterém je tato sůl minimálně rozpustná a popřípadě so Biatl nebo převede na jinou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Ie jako organická rospoultldlo pro acylaci se poullvá dioxan, diaathylforaamid, diaethylsulfoxid, dichlórethan, chloroform, 8 výhodou dichlórmethan.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující so tím, lo so poullvá směsný anhydrid vzorce III, vo kterém n · 0.

4. Způsob pedle bodu 1, vyznačující so tím, Ie jako organické rospoultldlo, vo kterém js přlslulné organická sůl sloučeniny vsorce 1 minimálně rospustná se poulivá diothyléter, ethylmethylketon, isopropylalkohol, ethylalkohol, methylalkohol, s výhodou acoton

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tla, Ie acylačnl reakce ee uskutečňuje při teplotě -10 al 25 ®C.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující ss tím, Ie se získané organická sůl sloučeniny vzorce I převede v besvodéa alkoholickém rozpouštědle na sodnou sůl přidáním sodné soli karboxylové kyseliny anebo na volnou kyselinu vzorce I reakcí s katexem a v těchto formách se izoluje.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Se organické sůl sloučeniny vzorce I se. přečistí přesrálením tak, Ie zmíněná sůl se převede na velnou kyselinu okyselením mine9 rální kyselinou ve směsi voda-organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, s výhedeu ve směsi voda-ethylacetét, volná kyselina vzorce 1 se izoluje, rozpustí v organickém rozpouštědle, s výhodou v bezvodém acetonu a převede zpět na organickou sůl sloučeniny vzorce 1 přidáním organické base, s výhodou triethylaminu.

8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tlm, že organická sůl sloučeniny vzorce I se čistí postupem bez tepelného namáhání tak, že zmíněná sůl .se převede na velnou kyselinu okyselením minerální kyselinou ve směsi voda-organické rozpouštědlo mlsitelné s vodou, s výhodou ve směsi voda-aceton, rozpouštědla se potom rozdělí vysolením a volná kyselina vzorce I rozpuštěná v organickém rozpouštědle se převede zpět na svoji organickou sůl přidáním organické base, s výhodou triethylaminu.

9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že organická sůl sloučeniny vzorce I . se přečistí krystalizacl ze směsi voda-organické rozpouštědlo mlsitelné s vodou, jako např. methylalkohol, ethylalkohol, izopropylalkohol, dioxan, tetrahydrofůran apod., s výhodou ze směsi voda-aceton, přičemž objemový poměr mezi vodou a organickým rozpouštědlem je 1:2 až 1:10, s výhodou 1:5 při použití směsi voda-aceton a maximální teplota při krystal i.zaci je 60 °C.