CS237484B1 - 11-piperazino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny a jejich soli - Google Patents
11-piperazino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS237484B1 CS237484B1 CS149384A CS149384A CS237484B1 CS 237484 B1 CS237484 B1 CS 237484B1 CS 149384 A CS149384 A CS 149384A CS 149384 A CS149384 A CS 149384A CS 237484 B1 CS237484 B1 CS 237484B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- dihydrodibenzo
- salts
- piperazine
- thiepines
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 1l-piperazino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chloru a R1 je atom vodíku, methyl nebo ethyl, a jejich soli s organickými kyselinami. Látky vzorce I a jejich soli vykazují signifikantní účinnost v testech antagonizace efektů reserpinu u myší a krys, což je typické pro potenciální antidepresiva. Látky podle vynálezu lze tedy použít v terapii duševních depresí. Látky vzorce I jsou přístupné substitučními reakcemi příslušných ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinů s 1-(2-hydroxyethyl)piperazinem, l-(2-methoxyethyl)piperazinem a 1-(2-ethoxyethyl)- piperazinem za různých podmínek, které jsou zčásti popsány v příkladech. Neutralizací získaných bází vzorce I organickými kyselinami, s výhodou kyselinou oxalovou nebo kyselinou maleinovou, se získají příslušné krystalické soli, které jsou vhodné k provádění farmakologických testů a k přípravě lékových forem.
Description
Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 1l-piperazino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny obecného vzorce I,
ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chloru a R1 je atom vodíku, methyl nebo ethyl, a jejich soli s organickými kyselinami. Látky vzorce I a jejich soli vykazují signifikantní účinnost v testech antagonizace efektů reserpinu u myší a krys, což je typické pro potenciální antidepresiva. Látky podle vynálezu lze tedy použít v terapii duševních depresí. Látky vzorce I jsou přístupné substitučními reakcemi příslušných ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinů s 1-(2-hydroxyethyl)piperazinem, l-(2-methoxyethyl)piperazinem a 1-(2-ethoxyethyl)piperazinem za různých podmínek, které jsou zčásti popsány v příkladech. Neutralizací získaných bází vzorce I organickými kyselinami, s výhodou kyselinou oxalovou nebo kyselinou maleinovou, se získají příslušné krystalické soli, které jsou vhodné k provádění farmakologických testů a k přípravě lékových forem.
Vynález se týká 1l-piperazino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu obecného vzorce 1,
ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chloru a R^ je atom vodíku, methyl nebo ethyl, a jejich soli s organickými kyselinami.
Literatura (Seidlová V. et al., Monatsch. Chem. 96, 650, 1965; Protiva M., Farmace, Ed. Sc. 21, 76, 1966) popisuje 11-(4-methylpiperazino)-6,11-díhydrodibenzo(b,e)thiepin, pro který je udáván náznak antidepresivních a centrálně tlumivých účinků. Nyní bylo zjištěno, že tyto účinky lze vystupňovat jednak zavedením vhodného substituentu do jednoho z benzenových jader a dále zavedením hydrofilního substituentu na dusíkový atom N4 piperazinového zbytku (2-hydroxyethyl nebo nižší 2-alkoxyethyl).
Látky obecného vzorce I a jejich soli vykazují vlastnosti potenciálních antidepresiv, což se projevuje jejich antireserpinovou aktivitou v testech na zvířatech. Na základě tohoto zjištění lze látky podle vynálezu považovat za užitečné při léčbě duševních depresí. Typickou látkou podle vynálezu je 11-/4-(2-methoxyethyl)piperazino/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin, který byl farmakologicky testován ve formě oxalátu při orálním podání. Akutní toxicita u myší, LD5g = 531 mg/kg. Látky vykazují antireserpinový účinek v testu ptosy u myši v dávce 25 mg/kg (intenzita účinku srovnatelná s účinky prakticky používaných preparátů, jako jsou např. imipramin a prothíaden).
V testu antagonizace ulcerogenního účinku reserpinu u krys je látka účinná od dávky 50 mg/kg. Naproti tomu látka nejeví ani náznaky neuroleptických účinků, takže není třeba se obávat vedlejších účinků, jaké bývají na neuroleptickou aktivitu vázány. Tak v dávce 50 mg/kg látka nemá antiapomorfinovou aktivitu, a to ani vůči stereotypiím ani vůči agitaci. V dávce 20 mg/kg ovlivňuje spontánní motilitu myší ve smyslu útlumu jen nesignifikantně. Konečně v dávce 80 mg/kg neovlivňuje hladiny dopaminu, kyseliny homovanilové a kyseliny 5-hydroxyindoloctové ve striatu krysího mozku, z čehož vyplývá, že neovlivňuje obrat a metabolismus dopaminu a serotoninu. V testech in vitro inhibuje růst mikroorganismů Staphylococcus pyogenes aureus a Trichophyton mentagrophytes v koncentraci 50 ^um/ml, což naznačuje určité specifické chemoterapeutické působení.
Látky podle vynálezu obecného vzorce 1 lze připravit substitučními reakcemi 11-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinú obecného vzorce II,
H Cl ností uhličitanu draselného ve vhodném vroucím rozpouštědle, např. v benzenu . Získané báze I jsou vesměs olejovité a neutralizací kyselinami poskytují krystalické soli. Jako stálé a dobře krystalující se ukázaly být soli s alifatickými dikarboxylovými kyselinami (oxalovou, maleinovou), které jsou rovněž předmětem tohoto vynálezu.
Všechny výchozí látky při přípravě látek obecného vzorce I použité jsou známé a pokud nejsou komerčně dostupné, je v příkladech uvedena literatura, podle které je lze připravit. Všechny nové látky v tomto vynálezu popsané, byly zajištěny z hlediska jejich identity analýzami a spektry. Dále uvedené příklady představují pouze ilustraci metod a podmínek, jimiž a za nichž lze látky vzorce I připravit; není jejich účelem popisovat všechny možné syntetické metody.
Příklad 1
2-chlor-ll-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin
K míchanému roztoku 5,6 g 2,ll-dichlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (Malen Ch. et « al., NSR zveřejňovaoí spis 2 065 636) v 15 ml chloroformu.se přikape 5,2 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu. Proběhne exothermní reakce, směs se míchá 40 min bez zahřívání a potom 1 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 70 až 75 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a chloroform, organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu a za míchání se po kapkách přidá mírný přebytek roztoku chlorovodíku v éteru. Vzniklý olejovitý hydrochlorid se oddělí dekantací, promyje se éterem, rozloží vodným amoniakem a přečištěná báze se izoluje extrakci éterem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným, zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří. Získá se 5,6 g (75 %) surové olejovité báze. Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu se získá maleinát, který je zprvu hygroskopický, avšak po rekrystalizací ze směsi ethanolu a éteru tuto vlastnost ztrácí a taje při 168 až 170 °C.
Příklad 2
11-/4-(2-methoxyethyl)piperazino/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin
Směs 4,9 g 1l-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (Seidlová V. et al., citováno), ml benzenu, 4,1 g 1-(2-methoxyethyl)piperazinu (Polívka Z. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 2 395, 1983) a 4,3 g uhličitanu draselného se míchá 1 h při teplotě místnosti a potom vaří 1,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevné složky směsi odfiltrují, filtrát se promyje vodou a báze se extrahuje do 100 ml ledově chladné 2,5M-HC1. Získaný vodný roztok se ihned zalkalizuje vodným amoniakem a báze se izoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 6,1 g (86 %) žádané olejovité báze. Neutralizací kyselinou oxalovou v ethanolu se získá krystalický oxalát, který po rekrystalizací z ethanolu taje při 170 až 171 °C.
Příklad 3
11-/4-(2-ethoxyethyl)piperazino/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin
Podobnou reakcí 4,9 g ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu se 4,2 g l-(2-ethoxyethyl)piperazinu (Polívka Z. et al., citováno) ve 20 ml benzenu za přítomnosti 4,3 g uhličitanu draselného podobně jako v předchozím příkladu se získá 5,8 g (79 %) olejovité báze, která se převede na krystalický oxalát, t.t. 152 až 154 °C (ethanol).
-moqjjd ez qBAOoexd e guxuie oqqogq nqqA.quxd oqpxeui ueC qqjnod βζχ oqeu ‘exppm oqjugxeex τ qjp -ΟΛΟΧοχιχο oqjojfeuijupo Βχρχυχρ 'Áqueuoduiox jujqeea xoqunj yui upne ^ujeqAqegd uioqod Apq 'χθρ -gqgnodzox jqjjnod zeq oqeu 'nuixojoxoxqo λ nopoq^A s 'qoexpgqgnodzox qo^upogA θα /Cg Oo QZX ?e 09 Áqoxdeq ?ua§£Az ez íjuxuie qoÁUBAOueuiC n^qAqejd jqxznod ez pnq qs^Aond 8ζχ eoqesH •meuxzex
-edxd(xAqqaAxoqqe-z)-χ e uieuxzexedxd (xAqqeAxoqqeui-z)-χ 'uiauxzexedxd (xAqqeAxoxpAq-z)-χ s -Cg nuxzexedxd AqyAxrep xuijupnqxqsqnsouom xutjugnxsjxd s 'i xoxozA sa oqeí jpqoq jjeuz a uipxeqj; sa
Claims (1)
- ll-piperazino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny obecného vzorce X, t—' iN NCH.CHjOR1 \_/ 2 ve kterém R značí atom vodíku nebo atom chloru a R1 je atom vodíku, methyl nebo ethyl, a jejich soli s organickými kyselinami.Severografia, n. p„ MOSTCena 2,40 KčsOpravy ve vytištěných popisech vynálezuVe vytištěném popisu vynálezu k autorskému osvědčení č. 237 484 ( PV 1493-84 ), byl chybně vytištěn chemický vzorec, v anotaci, na straně č.2 vzorec (I) a (II) a v předmětu vynálezu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS149384A CS237484B1 (cs) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | 11-piperazino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS149384A CS237484B1 (cs) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | 11-piperazino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS237484B1 true CS237484B1 (cs) | 1985-08-15 |
Family
ID=5349478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS149384A CS237484B1 (cs) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | 11-piperazino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS237484B1 (cs) |
-
1984
- 1984-03-01 CS CS149384A patent/CS237484B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Campbell et al. | 2, 4-Diamino-6, 7-dimethoxyquinazolines. 1. 2-[4-(1, 4-Benzodioxan-2-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] derivatives as. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| US4581363A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic compositions containing the same | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| DE1470125C3 (de) | 4-Oxo-13,8-triazaspiro [4,5] decane | |
| Ginos et al. | Cholinergic effects of molecular segments of apomorphine and dopaminergic effects of N, N-dialkylated dopamines | |
| SU1156593A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров | |
| FI63029B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| US4209622A (en) | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine | |
| DE2338669A1 (de) | Neue 4-aminochinazoline und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPH08502057A (ja) | カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン | |
| JPS6168473A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| EP0079810B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phényl-4 quinazoline actifs sur le système nerveux central | |
| US3518270A (en) | 6,7,12,13 - tetrahydro - 6,12 - imino - 5h - benzo(5,6)cyclooct(1,2 - b)indole derivatives and process for their production | |
| CS237484B1 (cs) | 11-piperazino-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepiny a jejich soli | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| US3277085A (en) | Nx c cha-chjx o oh | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
| FI57757B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tioxantenderivat | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| PL140035B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| US4022780A (en) | Process for the manufacture of indole derivatives | |
| US3998965A (en) | 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters | |
| US5147882A (en) | Cyclophanes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives |