CS236487B2 - Method of heptadecapeptide preparation - Google Patents
Method of heptadecapeptide preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS236487B2 CS236487B2 CS825579A CS557982A CS236487B2 CS 236487 B2 CS236487 B2 CS 236487B2 CS 825579 A CS825579 A CS 825579A CS 557982 A CS557982 A CS 557982A CS 236487 B2 CS236487 B2 CS 236487B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- arg
- heptadecapeptide
- leu
- lys
- purified
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 claims description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 4
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 3
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 3
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATYWBXGNXZYZGI-ACZMJKKPSA-N Asp-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ATYWBXGNXZYZGI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- -1 oholecystokinin Chemical compound 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UQBGYPFHWFZMCD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UQBGYPFHWFZMCD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FBYFHODQAUBIOO-UHFFFAOYSA-N carboxyethyl ether Natural products OC(=O)C(C)OC(C)C(O)=O FBYFHODQAUBIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/675—Beta-endorphins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález ве týká způsobu přípravy nového heptadekapeptidu, který má farmaceutické
Heptadakapeptid podle vynálezu mé analgetickou účinnost a zvláště opiátovou účinnost spočívající ve vasoaktivní intestinální peptidové frakci. Heptadakapeptid se podle vynálezu připravuje ze dvanáctníku a zvláště ze dvanáctníku vepře·
Vynálezu předcházely dlouhodobé studie extrakce gastrointestinálních hormonů, jako jsou sekretin, oholecystokinin, pankreozymin a vasoaktivní intestinální peptidy z materiálů, jako je dvanáotník vepřů, přičemž se в překvapením zjistilo, že látky mají opiátovou účinnost ve vasoaktivní intestinální peptidové frakci· Proto byly prováděny další extrakce, čisticí způsoby a analýzy těchto látek a zjistilo se, že účinnou látkou je peptid nové primární struktury, přičemž jeho opiátová účinnost je stonásobně vyšší než morfinu. Vyná|ez je založen na tomto poznatku·
Enkefalin a endorfin se jakožto endogenní opiátová látky vyskytují v mozku a předpokládá se, že řídí různé tělesné vjemy, včetně pocitu bolesti a mentální činnosti· Enkefalin zahrnuje dva typy pentapeptidů, a to methioninenkefalin a leucinenkefalin a podle domněnky mají tyto dva peptidy různé fyziologické působení· Je rovněž známo, že endorfin vykazuje molekulární heterogenitu, to znamená, že je ve formě d, beta, gama, delta atd·, a Že beta-endorfin sestává z 31 aminokyselin a má nejsilnější análgetickou účinnost· Endorfinu se například týká následující literatura: A. Beaumont, J. Huges: Ann· Rev. Pharmacol· Toxicol· 15. str· 245 /1979/; Chikara Oyama: Shindan to Chiryo /Diagnos!s and Therapy/ 6g, str· 825 /1980/; Tampakushitsu, Kakusan, Koso (Proteine, Nucleic acids, and Enzymes) 26, Čís· 2 /1981/, zvláštní svazek o opiátových peptidech·
Nejnověji se uvádí, že opiátová endogenní látky jsou obsaženy nejen v mozku, ale také v jiných částech těla a ve skutečnosti se zjistilo, že několik peptidů, které lze považovat za prekursory enkefalinu, lze izolovat z adrenální dřeně· Přítomnost opiátových látek v intestinálňím traktu byla již také zjištěna imunologickými způsoby, jako jsou imunohistochemie a radioimunologické zkoušky a biologické zkoušky prováděné in vitro.
Nejsou však známy žádné podrobnosti týkající se jejich extrakce a Čištění, jejich struktury, jejich farmakologické účinnosti a podobných charakteristik·
Tento vynález se tedy týká extraktu z inestinálního traktu, který není podrobně znám· Je jasné, že látka připravovaná podle vynálezu, je odlišná od shora uvedených endogenních opiátových látek, jako jsou enkefalin nebo endorfin a že má silnější opiátové působení než by se dalo očekávat na základě současných poznatků· Na tom je založena novost vynálezu·
Látkou, připravovanou podle vynálezu je heptadakapeptid primární struktury: ^Ťyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-tys-Leu-tys-Trp-Asp-Asn-Gln, přičemž Авр znamená asparagovou kyselinu, Aan znamená asparagin a Gin znamená glutamin·
Tato primární struktura je stanovena analytickými způsoby, uvedenými v příkladech, to znamená stanovením aminokyselinového složení, a identifikací tosylací N-koncové aminokyseliny sloučenin podle vynálezu: analýzou aminokyselinového složení, identifikací
N-koncoké aminokyseliny a sledu aminokyselin Edmanovým odbouráním fragmentů získaných trypsinqfou hydrolýzou látky, připravené způsobem podle vynálezu; a stanovením změn množství -tan4 no kyselin uvolněných s časem karboxypeptidázovou hydrolýzou sloučenin připravených'
>e
Způsob přípravy heptadekapeptidu s výš© uvedenou primární strukturou s účinností endogenních opiátových látek podle vynálusu spočívá v tom, žu uu extrahuje dvwiáátník a získaný extrakt se čistí. Extrakt se čistí chrornatooraaií ne karbotymUhylcululos;® a/nebo gelovou filtrací na zesítěném drztrinu s nízkým stupněm zesítění a/nebo na etheru uvedeného dextrinu. Dále se čistí vydolováním účinné frakce, gu-lovou filtrací za . použití polyakrylmiclového gelu. Popřípadě se ještě čistí opakovanou lyofilizaeí účinné frakce a vysokotlakou kapalinovou chrommtograaií a reverzní fáaf:
Díle se bude používat pro karboxyinethylcelulozu označení CJSc-cUulózu., pro zesítěný deetrin s nízkým stupněm zesítění Sephadtx G 25, pro karboxynethylether tohoto dextrinu označení a pro polyakry!amidový gel označení Bio Gel P 6e . Látka podlt vynálezu st může extrahovat z dvanáátníku vepře. Extrakce a čistění se m.žt provádět o sobt známými způsoby a tyto způsoby jsou objasněny v náslctujjícXa -pířří--. kladech. V prvním stupni, se připravují v».tc«ativní intestinálaí peptldové frakce ? dvísnáetniku vepře způsobem který popsal, například Suzuui, Araki a Tachivent v Yataugaku-Zasshi, svazek 99? ·str. 172 /1979/. Pak se vasooakivní intestináLní paptidové fakcu konc^ntin^urí · způsoby čištění zahrnnuícími CMcc.Pulozovou sloupcovou chromátografiU, Stphadtx G 25 gelovou ϋΐ^τβοί a CIMSsphadexovou chrommtoorafíi. Stanovení účinné frakce st provádí biologickou zkouškou za podélných řezů svalu Hua morčete /víz tept 2, Pak se účinná frakce oúdděl, vysolí st a opět sp · podrobí gelové filtraci za pcouii.í Bic Gelu P 6.
Tato gelová filtaaeí, se s výhodou provádí nejdříve za slabě tóLkaUidých podmínek a pak slabě kyselých podmínek, čímž se značně zvyšuje relativní účinnost. Foto® pa účinná frakce suší vymražováním a podrobuje se vysokotlaké kap?aLinové chromátoogfii a reverzní fází za p^K^uit^ií Nucceooilu C 18 (s.ilkkagPL s oktaderylovými skupinami na svém povrchu). Jakožto vyvíjucího činidla se používá vodného roztoku acattoitrilu··obгs8aujíeího tгifluoooc'tovou kyselinu, přičemž je výhodný acetonn-trHový koneeptrační gradient- 10 až 40 %., Peptid podlt vynálezu se získá opakováním vywazovaeího sušen a vysokotlaké kapánnové chtomaatugtчfit s · reverzní fází a nakonec vysokotlaké kapalinové uhromato» graflé s reverzní fází ze pou^žit,:£ Ν^ίβο^ΐ! Fetnylu (silkkegPL 8 fenylovými skupinami na svém povrchu). ...
HeptiadePaaeutid, připravený způsobem podle -vynálezu, je použitelný jako účinné složka přípravků vedle farmaceuticky vhodných nosičů a/nebo ředidel.
Užitečnost látky, připravené způsobem podLe vynálezu, jakožto Ρ’Ιβ^θΟ.ΙΙι ju ·doložena následujícími testy.
Testy ,1. Vzorek ,
Jako zkušebního vzorku'se použije látky připravené způsobem popsaným v příkladu 1. Moofinu použito.jako kontrolního vzorku.
2, Způsob ,
Používá · su dvou způsobů? A a B
A Zkouška za použití podélného svalového přípravku il©a moo^eev·
Použije · se způsobu, který poptsa H· W. Ksteelitz a kol· Dospělé morče se nechá vykrvácet podříznutím jugulární iíly a bezprostředně po laparotomii se ileum, 40 až cm dlouhý řez, · vyřízne v mstě 15 až 20 cm vzdáleném od ileocekúlní oblaasi, bezprostředně se vloií do R.ingerova roztoku a rozřeže se na 10 cm segmenty a ze segmentů se chirurgickým nožem a aplikétorem sloupnou podélné svaly. Tyto svaly se sváží nití za vzniku prstence a svisle se iza\'ěsí do skleněného elektrolyzéru o obsahu 6 o konstantní teplotě. Prostřednictvím platinových elektrod na dně a v horní části se působí elektrickými stimuly 0,1 Hz, 0,5 ms a 80 až 90 V a vzniklé kontrakce se zaznamenávají přes měnič. Po umístění vzorku do elektrolyzéru se stupen kontrakce kontroluje jako odezva na množství použitého vzorku. Této kontroly kontrakce se používá pro stanovení opiátové aktivity.
Způsob popsal H. W. Koaterlitz, A. A. Waterfield v Annu. Rev. Pharmacol. 15, 29 /1975/
В/ Způsob, při kterém se používá myší semenovodné cévy
Dospělý sameček myši se nechá vykrvácet useknutím hlavičky a bezprostředně po laparotomii se vyjme semenovodná céva. Sperma vyplňující semenovodnou cévou se vytlačí pinser tou a pravý i levý konec semenovodné cévy se sváže nití za vzniku prstence. Tento prstenec se vloží do elektrostimuločního aparátu podobného jako pro zkoušku А/ a elektricky se stimuluje za podmínky 0,1 Hz, 1 ms a 90 V. Podobně jako v případě podélného řezu svalu ilea morčete se řídí kontrakce elektrickým stimulem v míře odpovídající množství použitého vzorku. Toto řízení kontrakce se používá ke stanovení opiátové účinnosti.
Tento zkušební způsob je popsán H. W. Hughesem, H, W. Kosterlitzem a F. M. Lesliem v Sr. J. Pharmacol. 53_. 371 /1975/.
Možná opiátová účinnost se může vyjadřovat jako IC^q /nmol/, což je koncentrace nutná ke snížení kontrakce elektrickým stimulem na 50 % a tedy se při způsobech А/ а В/ stanovuje IC^Q.
3/ Výsledky
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1
T a b u 1 к a 1
| Způsob vzorek | A | В |
| Morfin | 105 - 25 /15/' | 220 - 40 /9/ |
| Látka podle vynálezu | 0,55 - 0,15 /6/ | 6,6 - 2,4 /6/ |
V tabulce 1 znamenají čísla hodnoty ΙΟ^θ /nmol/ a čísla v závorkách znamenají počet vzorků.
Tabulka 1 dokládá, že látky podle vynálezu inhibují kontrakci podélných svalů ilea morčete navozené elektrickým stimulem, přičemž je jejich účinnost přibližně 15Okřát vyšší než moťfinu a že látka podle vynálezu inhibuje kontrakci myší semenovodné cévy navozenou elektrickým stimulem, přičemž je její účinek přibližně 30krát vyšší než morfinu.
Vynález blíže objasňuje příklad praktického provedení:
Vesoaktivní integtinální peptidová frokce, získaná z dvanáctníku vepře /v možství 1 kg získaná z 20 000 vepřů/ ' se vede . CM^celulozovou kolonou o průměru 30 cm . a dál.ce 70 cm, dostatečně se promne /4 l/h/20 sskl roztokem fosfátového pufru. a eluuje se roztokem natriumfosfátového pufru .majícím gradient od 20 sM, hodnoty pH 10/140 1/ do
I00 mM, hodnoty pH 12/140 1,/. Aktivní frakce se shromažďují . za an^yzov^ní biologickou zkouškou podle způsobu A.
Potom se účinná frakce vysolí . nasycením solí a po rozdělení na dva podíly se provede odsolení průchodem. Uephadex G 25 kolonou /21,5 cm x 81 cm/ a provede se sušení vymřažováoím /58 g/.
Pak se účinná frakce CIMSuphadexovou kolonou /3,5 cm x 90 cm^ předem dostatečně pufrovanou 20 mM roztokem fosfátového pufru o hodnotě pH 10, promyje se týmž·pufrovacím roztokem a pIuuJp se /107 ml/h, 15 g/frakce/ roztokem na tri umí fosfátového pufru - o· lineárním koncentračním · gradientu od ·20 mM, hodnota pH 10/3 1/ do 100 mM, hodnota pH 12 /3 1/. Za · sledování změn, účionooti shora uvedenou biologickou zkouškou se účinná frakce shromáždí a vysolí se solí /20 g/. Vysolená frakce se rozdělí na čtyři podíly a· každý podíl se vede kolonou Bio Gelu P6 /3 . cm x 100 cm/· První frakce se eluuje 100 mM roztokem hydrogennhličitanu sodného a účinná frakce se získá vymrazovacím sušením a potom se podobně vede Bio Gel P 6 kolonou /2,4 cm x 87 cm/ za pouustí 100 tsM roztoku kyseliny octové; ?00 mM roztokem hydrogθnnhliδitanu amonného se el^je účinná frakce majjcí svůj pík překrytý pikem soli, zatímco 100 mM roztokem kyseliny octové se eluuje účinná látka odděleně od píku soli.
Oddálená účinná frakce se suší vymrazováoím a rozpuutí se v 1 tó. roztoku, připraveného smíšením směsi acetoontrilu a vody v poměru 1:9 s 0,065% (objem/objcc) trill^L^oroctové kyseliny a Čistí se vysokotlakou kapalinovou chromatoggaaií β reverzní fází za pouužtí Nuuceesil 0 18 kolony /4,6 mm x 500 mm V tomto případě se jako rozpouutě(d.ováho systému použije roztoku připraveného smíšením směsi acetonnírilu a vody s 0,065% (objem/objem) trifunoroctové kyseliny. Tento roztok má acetonitrilový koncentrační gradient · od 20 do 40 % a vede se sloupcem rychLos-trí 2 ml/min.
Účinná frakce se koncentruje a vyluhuje v blízkost! frakce odpooídaáící acetorOtrilové koncentraci 30 % Frakce se suší vymrazováoím, podrobuje se vysokotlaké kapalinové chrornaaooraafi s reverzní fází za stejných podmínek a nakonec se podrobuje vysokotlaké kapalinové chromatooraffi a reverzní fází za pomstí Niull^c^os.iL FenyXového sloupce /4,6 mm x 250 Jakožto íyvíjplílo roso<o;ιhtědla se p^v^S^ž.je roztoku připraveného smíšením 30% vodného acetonitrioového roztoku s 0,065% (objem/objem) Ori:Lhuoroltoíé kyseliny a tento roztok se vede sloupcem ryHostí 1 mX/mio. Účinný podíl odpooídajjcí píku . optické absorpce p^i 280 nm a 225 nm se Huuje symeeгilky·
Produkovaná látka ae převádí na odpooídaaící dao plovaný derivát běžným způsobem k potvrzení její čistoty. Výtěžek je 15 orno... Utruktura získané látky se stanoví anályti^ými způsoby p^ooaanými v . oá81eduhílílh odstavcích 1 až 4.
1. Amincly salinové složení
Peptid /2 omooy/ se tydrolyzuje při 110 °C po dobu 24 hodio v 20 /u! ^^-meřkaptoeOhaoshlfoooíé kyseliny a· zkoumá se jeho amino0tзaPinové složení aoáLyzáto»em ' ' pro km.i00kβaPinУ· Zjištěno, že peptid sestává ze 17 almio0k8aein, a to 2 Asp, 1 Glu, ' 2 Gly, 1 ProX, 1 Не, 2 Leu, 1 Иге, 1 Tyr, 2 lys, 3 Arg a 1 Trp. '
2. Stanovení N-koncových aminokyselin
Peptid /1. ornao/ se rozpuusí v 50 yil 0,5 N roztoku . hydrogenohllδitaou sodného, smísí se a 50yiX acetonového roztoku, obsah^ícího 1 mg/m. . daneylchXoridu a neché se stát přes noc. Den sylováný peptid se vyvine «liageOvou Ciroraat.ografií v tenké vrstvě za pooŽVtí. systému n-BnOH-AcOH-voda v poměru 4:1:5. Skvrna dansylovsného peptidu /ψ=0,3 až 0,4/ · . se ·vyřadí a eluuje se směsí Fmthhiaikohol.u, AcOjH, pyridinu a vody v poměru ' 11:1:1. Po /koncentrování a odpiaření k suchu se v hydrolytické trubce pepi^ hydrolyzuje •použitím 10°/u3L 6 N cKLorovoďíkOvó’kysel!ny p*i teplotě Ю5 °C po dobu 16 hodin. po oddestilování chlorovodíkové kyseliny se hydrolyzát -extrahuje 1 00/ul vodou nasyceného ethylacetátu.' Nerozpustný podíl se odstřsďí a kapt&ini* n&d Oiístředěným .podílem se analyzujte vysokotlukou kapalinovou c^^iroram^oo^^g^-^ífíi.- Za použití NíuccosSI C 18 sloupce /4,6 mm x 250 mim Jako výsledek se tďsntifilшjs r -.DNSlysirt a ΟэΝ1ďl“DNStyгltt.t; N-Koncovou sm.noky8sSLtnou je tedy tyr^osln.
3. Potvrzení struktury trypsinového hydrolyzátů .
Peopid /5 nrnolu/ se rozpust,! ve 100/ul ·děstii^ované vody Do roztoku se přidá 10 yil/OL trypsinu a 1 !> /л1 0,1 M roztoku fosfátového pufru, hodnota pH 7,6 a vzniklý roztok se podrobí enzymaHcká hydrolýze při teplotě .37 °C po 1,5 hodin. Hádolyzát se pak podrobí separování za puožití vysokotlaké kapalinové chromaltlgr:lie za použití Nucleoosi· C 18 sloupce /4,6 mm x 250 mm/’ a 0,065$ vodného roztoku triCoolcclové kyseliny lb8alhCílí l¢lSolitril v konceetraci lineárně vzrйstalílí od · 10 ·do 60 %, čímž se získá 5 fragmentů. Provádí sa arnaLýza každého fragmentu se zřetelem na aminnlkУsSiny, stanovení N-koncových amintky8tSin a stanovení sledu alllínolkяsein Edmanovým odbouráním. Ve fngmentech zjištěn tento sled amino0yзs:sin:
Fragment !·
Fragment. II:
Fragment III:
Fragment IV:
Fragment V:
II e-A-cg-Pro-Lys
Arg-Ile-Arg-Pro-Lys
LeueLy s- Trp-iAsp- AA^x Glx/ lýn-Clyr- C-H^pPIis—T-eui Arg-Arg Lyr- Oly-Gly-Pha-Leu- Arg.
Struktury fragmentů I, II, IV a V jsou potvrzeny jejich tdsntifikllí podle jejich syntetických standardních vzorků. Edí-maiovo odbourání je například ·popsáno v pu^ikni Met-hods in Enzyrnooogy, svazek XLVI, Sást E, str. · 335, vydané · C. H. W Hrsem a S, N. Τ^ι31ή*1^/, 1977, Academie Press, New York. '
4. Stanovení sekvence C-koneových . aminokyselin
Peptid /1 nmóo/. spolu a 1 jag karbo:xypeptidázy A ee inkubuje v 150/ul · 0,1 M roztoku amiot.umicctátkvého pufru, hodnota pH 8,0, při teplotě 33 °C У odbourání peptidu. Po dvou a .. 16 hodinách . se odejme u ·50 /Ш. .vzorky a analyzují se zřetelem oa uvolněné Сйипоку seli ny analyzátorem pro á^ii^c^oyy€^]^:iny za použití biologického fluidního sloupce. ·Do zbylého /50 /uX/ roztoku se přidá 1 /ug karbooxrppptidázy k ukončení . odbourání a hydr>lyzuje se dále po dobu 24 Jodin· Po 24 hodinách se veěkerý roztok vstřikuje do analyzátoru »iino0yselln a kvantitativně se stěnové’ volné aiint0·kselioy. Zjištěno, že C-koncovou aminoky8elinou je Gin . a že předposlední alninokkзelinou je Asp nebo Asn, to znamená · že C-»koncové Část jeAsp-Asn-Gln nebo -Asn-Asp-Gln· Z výsledků Edrngďiova odbourání fragmentu III hydrolyzovaného trypsinem. vyplývá, že třetí aminokyselioou od · C-konce je Asp. . Proto a^ir^c^ok^fl^c^li^nový sled C-koncové části, fragmentu III je .-Asp-Asn-Gln.
Z. výsledků enalýz 1 až 4 vyplývá tento sled amintkyyelin peptidu: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Il-AA.rg-Pro-Ly--Leu-Ly--Trp-Aep-Asn-Gln. .
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUV· Způsob přípravy heptadekapeptidu primární struktury Týr-Gly-Giy-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln s účinností endogenních opiátových látek, vyznačený tím, že se extrahuje dvanáctník a získaný extrakt se čistí·
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se extrahuje dvanáctník vepře·
- 3· Způsob podle bodu 1 až 2, vyznačený tím, že se extrakt čistí chromatografií na karboxymethylcelulóze a/hebo gelovou filtrací na zesítěném dextrinu s nízkým stupněm zesítění a/nebo na karboxymethyletheru uvedeného dextrinu, dále se čistí vysolováním účinné frakce, gelovou filtrací za použití polyakrylamidového gelu a popřípadě se čistí opakovanou lyofilizací účinné frakce, a vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzní fází.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56112950A JPS5815946A (ja) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | 新規ヘプタデカペプタイド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236487B2 true CS236487B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=14599576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS825579A CS236487B2 (en) | 1981-07-21 | 1982-07-21 | Method of heptadecapeptide preparation |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4481138A (cs) |
| EP (1) | EP0070569B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5815946A (cs) |
| CA (1) | CA1234565A (cs) |
| CS (1) | CS236487B2 (cs) |
| DE (1) | DE3264768D1 (cs) |
| DK (1) | DK171680B1 (cs) |
| HU (1) | HU186955B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4462941A (en) * | 1982-06-10 | 1984-07-31 | The Regents Of The University Of California | Dynorphin amide analogs |
| US4481191A (en) * | 1983-03-30 | 1984-11-06 | The Regents Of The University Of California | Method for controlling blood pressure |
| US5340802A (en) * | 1989-06-30 | 1994-08-23 | Abbott Laboratories | Peptide analog type-B CCK receptor ligands |
| USD1056337S1 (en) | 2022-07-22 | 2024-12-31 | The Gillette Company Llc | Shaving composition applicator |
| EP4558004A1 (en) | 2022-07-22 | 2025-05-28 | The Gillette Company LLC | Personal care product dispensing system |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3013944A (en) * | 1959-12-07 | 1961-12-19 | Jorpes Johan Erik | Process for the production of gastrointestinal hormones and hormone concentrate |
| FR1605434A (cs) * | 1967-12-19 | 1975-10-17 | ||
| DE2628006C2 (de) * | 1976-06-23 | 1986-11-27 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Tridecapeptid, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| HU175152B (hu) * | 1976-12-30 | 1980-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija peptidov s gastrin-aktivnost'ju, soderzhahhikh amino-oksi-kisloty |
| JPS6040412B2 (ja) * | 1977-02-10 | 1985-09-11 | エーザイ株式会社 | 消化管ホルモンの製造方法 |
-
1981
- 1981-07-21 JP JP56112950A patent/JPS5815946A/ja active Granted
-
1982
- 1982-07-20 HU HU822352A patent/HU186955B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 CA CA000407628A patent/CA1234565A/en not_active Expired
- 1982-07-20 DK DK326082A patent/DK171680B1/da active
- 1982-07-21 CS CS825579A patent/CS236487B2/cs unknown
- 1982-07-21 US US06/400,324 patent/US4481138A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-21 DE DE8282106574T patent/DE3264768D1/de not_active Expired
- 1982-07-21 EP EP82106574A patent/EP0070569B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU186955B (en) | 1985-10-28 |
| EP0070569B1 (en) | 1985-07-17 |
| CA1234565A (en) | 1988-03-29 |
| JPH032880B2 (cs) | 1991-01-17 |
| DK326082A (da) | 1983-01-22 |
| DK171680B1 (da) | 1997-03-10 |
| US4481138A (en) | 1984-11-06 |
| EP0070569A1 (en) | 1983-01-26 |
| JPS5815946A (ja) | 1983-01-29 |
| DE3264768D1 (en) | 1985-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Anastasi et al. | Isolation and amino acid sequences of alytesin and bombesin, two analogous active tetradecapeptides from the skin of European discoglossid frogs | |
| Montecucchi et al. | Isolation and amino acid composition of sauvagine: an active polypeptide from methanol extracts of the skin of the South American frog Phyllomedusa sauvagei | |
| Eysselein et al. | Partial structure of a large canine cholecystokinin (CCK58): amino acid sequence | |
| Daly et al. | Frog secretions and hunting magic in the upper Amazon: identification of a peptide that interacts with an adenosine receptor. | |
| Said et al. | Isolation from porcine‐intestinal wall of a vasoactive octacosapeptide related to secretin and to glucagon | |
| Rossier et al. | Met-enkephalin-Arg6-Phe7, present in high amounts in brain of rat, cattle and man, is an opioid agonist | |
| Hansbrough et al. | Speract. Purification and characterization of a peptide associated with eggs that activates spermatozoa. | |
| Grandy et al. | Purification, cloning, and tissue distribution of a 23-kDa rat protein isolated by morphine affinity chromatography | |
| Carraway et al. | Isolation, structure and biologic activity of chicken intestinal neurotensin | |
| Nilsson | Isolation, amino acid composition and terminal amino acid residues of the vasoactive octacosapeptide from chicken intestine. Partial purification of chicken secretin | |
| JPH01501148A (ja) | 悪性‐ＰＴＨｒＰの液性過カルシウム血症において活性なタンパク | |
| JP2004532604A5 (cs) | ||
| Bertaccini et al. | Occurrence of physalaemin in extracts of the skin of Physalaemus fuscumaculatus and its pharmacological actions on extravascular smooth muscle | |
| Baumann et al. | Purification and identification of neurohormone D, a heart accelerating peptide from the corpora cardiaca of the cockroach Periplaneta americana | |
| JPH0822876B2 (ja) | ペプチドホルモンカルジオジラチン及びその製造法 | |
| Price | The FMRFamide-like peptide of Helix aspersa | |
| CN105131084A (zh) | 基于内吗啡肽2或Biphalin的棕榈酰化修饰的阿片肽类似物及其合成和应用 | |
| Gregory et al. | Isolation from porcine antral mucosa of a hexapeptide corresponding to the C-terminal sequence of gastrin | |
| CS236487B2 (en) | Method of heptadecapeptide preparation | |
| Fukui et al. | Isolation from bovine brain of a novel analgesic pentapeptide, neo-kyotorphin, containing the Tyr-Arg (kyotorphin) unit | |
| Keller | Purification and amino acid composition of the hyperglycemic neurohormone from the sinus gland of Orconectes limosus and comparison with the hormone from Carcinus maenas | |
| US4632780A (en) | N-terminal fragment of human pro-opiomelanocortin and process therefor | |
| Greene et al. | Isolation of myocardial depressant factor from plasma of dogs in hemorrhagic shock | |
| EP0486520A1 (en) | FOR KAPPA OPIOID RECEPTORS SPECIFIC DYNORPHINALALOG. | |
| Montecucchi et al. | Primary structure of tryptophan‐containing peptides from skin extracts of Phyllomedusa rhodei (tryptophyllins) |