CS233438B1 - ) Způsob přípravy 2-(aminoacetamido)'5-athyl-3-(2-chiorbenzoyDthiofenu - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předměte· je způsob přípravy 2-(aminoecetamido)-5-ethýl-3-(2-chlorbenzoyl)thlofenu vzorce I, který je meziproduktem výroby psychotropně účinných derivátů thieno(2,3-e)-1,4-diazepinu mající sedativní, hypnotickou, anxiolytickou a protikřečovou účinnost. Způsob přípravy létky I podle vynálezu spočívá v hydrezinnlýze 5-ethyl-2-(ftallmidoscetamldo)-3-(2-chlorbenzoyl)thiofenu vodným roztokem hydrazínhydrátu ve směsi ethanolu a chloroformu při 60 «C, v oddělení části, odštěpeného ftelylhydrazinu, který se vyloučí v krystalické formě, v následující reekcl zbytku s acetonem, které vede ke krystalickému 5-ethyl-3-(2-chlorbenzoyl)-2- , -(isopropylidenaminoacetamido)thiofenu. Tento se podrobí hydrolýze roztokem chlorovodíku v ethanolu, který se zředí vodou, a ze získaného nového hydrochloridú létky I se uvolní báze I elksllzací, s výhodou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-(eminoecetemido)-5-ethyl-3-(2-chloirbenzoyl)thiofenu vzorce I.

CH₃CH₂ s^Sj/NHCOCHjNHj 'CO(I) x

Cl

Látka vzorce I je meziproduktem výroby pzychotropně účinných derivátů thleno(2,3-e)-1,4-dlezeplnu, která nejí sedetlvní, hypnotickou, anxlolytlckou a protlkřečovou účinnost. Příprava látky I je popsána v literatuře (Nakanlshl M. a spol., J. Med. Chem. 1£, 214,

1973) poměrně zdlouhavým a výtěžkově aálo výhodným postupe·, při která· se 2-emlno-5-ethyl-3^(2-chlorbenzoyl)thiofen v prvním stupni acyluje chloracetylchlorldem, získaný 5-ethyl-2-(chloracet*mido)-3-(2-chlarbenzoyl)thiofen se Plnkelstelnovou reakcí převádí na 5-ethyl-3-(2-chlorbenzoyl)-2-(jodacetamldo)thlofen, který ae po prvním stupni podrobí aaonolýze.

Nyní bylo zjištěno, Sa látku vzorce I lze připravit výhodný· způsobem ze snadno přístupného 5-ethyl-2-(ftaliaidoacstaaido)-3-(2-chlorbenzoyl)thiofenu vzorce II.

di)

Tato látka aa podrobí hydrezlnolýze vodný· roztokem hydrazínhydrátu ve směsi ethanolu a chloroformu při 60 °C, ze získaná reekční amčal ae oddělí jen část odštěpeného ftelylhydrazlnu a ze zbytku ee reakcí s acetonem připraví krystalický 5-ethyl-3-(2-chlorbenzoyl)-2-(isopropylideneminoecetamido)thiofen vzorce HI,

CH₃ CHj NHCOCHjN « C ( CH₃ )j 'CO (HI) x

Cl který se podrobí hydrolýze roztokem chlorovodíku v ethanolu e následujícím zředěním vodou.

Ve vysokém výtěžku se získá nový krystalický hydrochlorld látky vzorce I, z kterého ae uvolní báze vzorce I alkallzací, např. vodným roztokem hydrogenuhličitánu sodného. Tento nový a výhodný postup je podstatou tohoto vynálezu. Je demonstrován na dále uvedeném příkladu, který je pouze Ilustrací možností vynélezu, avšak není jeho účelem věechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. |

K suspenzi 13,6 g 5-ethyl-2-(ftaliníidoacstěmido)r3-('2-chlořbenzoyl)thlofenu ve směsi 330 ml ethanolu a 60 al chloroformu se že mícháni přikope během 10 min 8 ml 18N vodného roztoku hydrazínhydrátu. Směs se míchá 3 h při 60 °C a potom se .chladí 2 h na teplotu 0 °C. Vykrystalovený ftalylhydrezin (3,7 g, 76 %) se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a,ke zbytku se přidá 50 ml acetonu. Směs se ponechá přes noc při teplotě místnosti a potom se vlije do 500 ml vody. Vyloučené polopevné látka se izoluje extrakci benzenem. Zpracováním extraktu se získá surový 5-ethyl-3-(2-chlorbenzoyl)-2-iaopropylldenaainoeeetamido)thiofen, který se překrystaluje z toluenu; 7,6 g (70 K), t. t. 136 až 138 °C.

Roztok 2,4 g předeěláho produktu v 10 al ethanolu se nasytí chlorovodíkem a vzniklý žlutý roztok se zředí 10 ml vody. Fo 1 h stání při teplotě místnosti se odeeje vykrystalovaný hydrochlorld 2-(eminoacetamido)-5-ethyl-3-(2-chlorbenzoyl)thiofenu, který ae získá ve výtěžku 1,9 g (80 X). Krystalizecí z 90« ethanolu se získá zcela čistá látka tajíc! při 200 až 203 ^eC.

Tento hydrochlorld (2,4 g) se rozpustí ve 100 al vody a k roztoku se přidá mírný přebytek nasyceného vodného roztoku hydrogenuhllčltanu sodného. Uvolněná báze 2-(aminoacetamldo)-5-ethyl-3-(2-chlorbenzoyl)thiofenu (I) se izoluje extrakcí chloroformem. Získá se ve výtěžku téměř teoretickém e teje při 147,5 ež 149 °C (ethanol).

Použitý výchozí 5-ethyl-2-(ftalimidoaeetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)thtofen lze získat ze známého 2-amino-5-ethyl-3-(2-chlorbenzoyl)thiofenu (Nakanlshi li., J. Med. Chem. 16, 214, e 1973) tímto způsobem:

Smis 22,6 g 2-emino-5-ethyl-3-(2-chlorbenzoyl)thiofenu, 19,2 g ftalimidoacetylchloridu (Balenovié K. a spol., J. Org. Chem. 15, 1 308, 1951) a 110 ml chloroformu se vaří 5 h pod zpěti^m chladičem. Přidá ee 5 g aktivního uhlí, směs ee ponechá v klidu při teplotě místnosti přes noc a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml vroucího chloroformu a roztok se vlije do 250 ml ethanolu, zahřátého na 60 °C. Po 3 h chlazeni ne 0 °C se krystalický produkt odsaje, promyje 50 ml studeného ethanolu a vysuší ve vakuu. Získá ee 33,9 g (88 X) žádaného 5-ethyl-2-(ftelimidoaeetemido)-3-(2-chlorbenzoyl)thlofenu tajícího při 198 až 199 °C. Rekrystelizací ze směsi chloroformu a ethanolu (v poměru 1 : 3) ee získá analyticky čistý produkt tající při 199,5 až 200,5 °C.

Claims (1)

1. Způsob přípravy 2-(βιη1ηοβοβ1βπτ!do)-5-ethyl-3-(2-ehlorbenzoyl)thiofenu vzorce I ^CH3^CH2>f ^s „/HCOCHjNHj ^>C° ~\J

   S

   Cl (I) vyznačující se tlm, že se 5-ethyl-2-(ftallmidoecetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)thiofen vzorce H podrobí hydrezlnolýze vodným roztokem hydrezinhydrátu ve směsi ethanolu a chloroformu při 60 °C, ze získané reakční směsi se oddělí jen část odštěpeného ftalylhydrazinu, ze zbytku se reakcí s acetonem připraví krystalický 5-ethyl-3-(2-chlorbenzoyl)-2-(isopropylidenaminoacetamldo)thlofen vzorce III,

   CHoCH,^ S _xNHCOCH₂N - C(CH₃)₂ nu ’Ό 'co(ΙΠ) /

   Cl ten se podrobí hydrolýze roztokem chlorovodíku v ethanolu, který se zředí vodou a ze získaného nového hydrochloridu látky vzorce I se uvolni báze vzorce I alkalizací, s výhodou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.