CS231956B2

CS231956B2 - Manufacturing process of oktahydrooxazolo(3,2-a)porrolo(2,1-c)pyrazine derivatives

Info

Publication number: CS231956B2
Application number: CS744845A
Authority: CS
Inventors: Peter Stuetz; Paul Stadler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1973-07-09
Filing date: 1974-07-08
Publication date: 1985-01-16
Also published as: CS484574A2; HU169768B; BE817382A

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů oktahydrooxazolo [ 3,2-a ] pyrr olo [ 2,1-c ] pyrazinu.

Dosud jedinou syntézu pro přípravu sloučenin se základním skeletem odpovídajícím vzorci I popisuje A. Hofmann a další v Helv. Chim. Acta 46, 2306 (1963). Tato syntéza probíhá přes řadu stupňů, z nichž se zejména acylace odpovídajících diketopiperazinů a následující cyklizace na cykloestery ukázaly jako kritické.

Cyklizace podle vynálezu nebyla v literatuře dosud popsána. Jediná známá metoda cyklizace, která se dá přibližně srovnávat s postupem podle této přihlášky vynálezu, je popsána G. Lucentem v Chemical Communications (1971) 1605. Umožňuje přípravu azocyklolů, avšak pouze tehdy, je-li aminoskupina výchozí látky aktivována.

Hydroxyskupina v poloze 2 sloučenin vzorce II, které se používají jako výchozí látky podle tohoto vynálezu, se nemusí aktivovat. Cyklizace podle předloženého vynálezu poskytuje žádané sloučeniny vzorce I ve výtěžcích větších než 70 °/o.

Další výhodou postupu podle vynálezu je, že se sloučeniny vzorce II dají snadno čistit, což není možno v případe výchozích látek (acylovaných diketopiperazinů), které se používají při postupu popsaném A. Hofmannem.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů oktahydrooxazolo [ 3,2-a ] pyrrolo[ 2,1-c Jpyrazinu obecného vzorce I

v němž

Ri znamená kyanoskupinu nebo skupinu —COX, přičemž X znamená aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Rž znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

R3 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku monosubstituovanou benzylovou skupinu a

R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.

Alkoxyskupina ve skupině —COX, která je definována ve významu symbolu Ri, obsahu

319 5 6 je 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a zejména 1 nebo 2' atomy uhlíku.

Alkylové skupiny ve významu symbolů R2, Rs a Rá obsahují 1 až 5, popřípadě 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy . uhlíku.

Znamenají-li symboly R3 a R5 alkylové skupiny, pak jsou tyto alkylové skupiny představovány zejména methylovými skupinami.

Alkylová skupina ve významu symbolu R4 může obsahovat 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Alkoxyskupina jako možný substituent benzylové skupiny ve významu symbolu R4 obsahuje výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a znamená zejména methoxyskupinu.

Podle vynálezu se ke sloučeninám obecného vzorce I dospěje tím, že se sloučenina obecného vzorce II

v němž

Ri, Rž, R3, R4 a Rs mají shora uvedený význam a

R6 znamená pentafluorfenoxyskupinu nebo pentachlorfenoxyskupinu, N-sukcinimidoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo p-chlorfenylthioskupinu nebo popřípadě nltroskuplnou nebo/a methylovou skupinou nebo chlorem monosubstituovanou nebo disubstituovanou nitrofenoxyskupinu, podrobuje intramolekulární kondezaci v přítomnosti báze.

Cyklizace postupem podle vynálezu je rozhodující měrou závislá na použitém rozpouštědle, teplotě, stupni zředění, jakož 1 na síle báze; tyto faktory se vzájemně ovlivňují.

Tak je volba bází, popřípadě intenzita bází závislá zejména na zvoleném rozpouštědle: zatímco v bezvodém, aprotickém prostředí se mohou používat silné báze, provádí se cyklizace ve vodném prostředí účelně za šetrných podmínek vzhledem k tomu, že jinak se sloučeniny vzorce I přímo zmýdelňují na odpovídající sloučeniny . vzorce I, v němž Ri znamená karboxylovou skupinu a tyto kyseliny se mohou z reakční směsi velmi obtížně izolovat.

Cyklizace podle vynálezu se provádí účelně v polárním rozpouštědle.

Vhodnými aprotickými polárními rozpouštědly jsou například dimethylsulfoxid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, ' acetonitril, di- (nižšíjalkylamidy organické karboxylové kyseliny jako je dimethylformamid atd.

Silnými bázemi, které se mohou používat při cyklizaci v bezvodém aprotickém prostředí, jsou báze, které mohou deprotonovat atom dusíku sousedící se skupinou \

CR3R4

Z a které nereagují s karboxylovými skupinami, jako jsou například hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, alkoxidy alkalických kovů, jako ethoxid sodný atd.

Při použití alkoxidu alkalického kovu jakožto báze se — pokud X znamená nižší alkoxyskupinu — používá účelně alkoxidu, který odpovídá alkoholu HX (jinak dochází k reesterifikaci). Z podobného důvodu [reakce Ri = COO— (nižší)alkoxyskupina na Ri = CONH2] se pak účelně jako báze nepoužívá také amidů alkalických kovů. Při tomto provedení postupu se používá výhodně 1 až 1,5 mol silné báze na 1 mol sloučeniny II.

Při cyklizaci ve vodném prostředí se účelně používá pomocného rozpouštědla.

Vhodnými rozpouštědly, které jsou za reakčních podmínek inertní a které jsou mísitelné s vodou, jsou například dimethylsulfoxid, dimethoxyethan, ethery s otevřeným řetězcem nebo cyklické ethery, jako dioxan nebo tetrahydrofuran, difnižší Jalkylamidy organické karboxylové kyseliny, jako dimethylformamid atd.

Ze shora uvedených důvodů ·· se cyklizace podle vynálezu provádí ve vodném prostředí za slabě zásaditých podmínek, zejména při ' hodnotách pH 8 až 10.

Jako vodný roztok pufru je vhodný například roztok borátového, karbonátového nebo fosfátového pufru s hydroxylovými · ionty. Zvláště vhodné je použití borátového pufru (pH=9) za přídavku katalytického množství 2-hydroxypyridinu.

Dobré výsledky se dosahují při reakční teplotě mezi asi 0 a 30 °C. Účelně se pracuje při teplotě místnosti a pokud se pracuje v bezvodém prostředí, pak je vhodné pracovat za míchání.

Reakční teplota je závislá na .ostatních reakčních podmínkách a na významu substituentů ve vzorci II. Může se měnit v rozmezí 1 až 10 hodin.

Zpracování získané reakční směsi za účelem izolace žádaných reakčních produktů . se může provádět o sobě známým způsobem . například extrakcí a popřípadě následující chromatografií.

Výchozí látky vzorce II jsou nové a jejich příprava tvoří rovněž součást vynálezu.

Ke sloučeninám obecného vzorce II se dospěje tím, že se na kyselinu obecného vzorce III

U<^00H

R.-C-OH R, 7V ¹¹

C-NH-C o

1I v němž

Ri až Rs mají shora uvedený význam, působí sloučeninou vzorce IV

Re-H (IV) v němž

Re má shora uvedený význam, nebo - sloučeninou vzorce IVa

O

II

Re-S-Re (IVa) v němž

R6 má shora uvedený význam.

Reakce sloučenin vzorce III se sloučeninami vzorce IV nebo IVa se může provádět o sobě známými metodami. Reakce se sloučeninou vzorce ' IV se provádí například v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu. Výhodně se používá nadbytku - sloučeniny vzorce IV. Reakce se sloučeninou vzorce IVa se provádí například v přítomnosti slabé terciární organické báze, jako pyridinu nebo jeho homologů.

Takto získané sloučeniny vzorce II se mohou o sobě známým způsobem izolovat z reakční směsi.

Sloučeniny vzorce III, které jsou rovněž nové, se podle vynálezu získají tím, že se d6b6деy)lⁱují sloučeniny obecného vzorce V [—1,,(:00(¾¾

R- _—°R^7

1I

O fytV) v němž

Rl až Rs mají shora uvedený význam a

R7 znamená vodík nebo benzylovou skupinu.

Debenzylace sloučenin vzorce V se může provádět o sobě známými metodami. Hydrogenolytické odštěpení benzylové skupiny či benzylových skupin se provádí výhodně hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, výhodně paládia, na vhodném nosiči, jako na uhlí. Jako rozpouštědla jsou vhodná například ledová kyselina octová nebo ethanol nebo směs obou rozpouštědel, avšak výhodně ethylacetát, zejména pro debenzylaci sloučenin vzorce V, v němž R2 znamená isopropylovou skupinu.

Sloučeniny vzorce V se mohou získat například následujícím způsobem:

Derivát kyseliny tartronové vzorce ví

R2

I

R1—C—OH

COOH (VI) v němž

Ri a R2 mají shora uvedený význam, nebo vzorce VII

R2

R1—C—OCH2C6H5 (VII)

I c—z < II o

v němž

Ri a R2 mají shora uvedený význam - a

Z znamená aktivní složky kyseliny, -například halogen, výhodně chlor,, se kondenzuje s benzylesterem aminokyseliny vzorce VIII

Rs

H2N—C—COOCH2C6H5 (VIII)

I

R4 v němž

R3 a R4 mají shora uvedený význam, podle metod obvyklých v chemii peptidů, například pomocí karbodiimidové syntézy za vzniku sloučenin vzorce VI nebo výhodně v přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako . například směsi methylenchloridu a dioxanu nebo dimethoxyethanu. Potom se ze získané sloučeniny vzorce IX

R2

I

R1—C—OR7 R3 (IX)

C—NH-C—COOCH2C6H5

O R4 v němž

Ri až R4 a R7 mají shora uvedený význam, odštěpí benzylová skupina či benzylové skupiny jakožto krycí skupiny, tj. podle volby esterbenzylové a popřípadě přítomné ether-benzylové seskupení současně nebo popřípadě selektivně jen esterbenzylové skupina, a to hydrogenolyticky o sobě známými metodami, výhodně katalytickou hydrogenací paládiem na uhlí, například v ledové kyselině octové nebo v ethanolu nebo ve směsi obou rozpouštědel, avšak výhodně v ethylacetátu, zejména pro sloučeninu vzorce IX, v němž R2 znamená isopropylovou skupinu, a získaná volná kyselina vzorce X

R2

Ri—C—OR7 R3 I I

C—NH-C—СООН

O Ré (X) v němž

Ri až R4 a R7 mají shora uvedený význam, se kondenzuje se sloučeninou vzorce XI

соосн^с₆н₅

R₅ v němž

Rs má shora uvedený význam, metodami obvyklými v chemii peptidů, například karbodiimidovou syntézou, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako například methylenchloridu, dioxanu nebo dimethoxyethanu, při teplotě místnosti, přičemž se výhodně za účelem zamezení možné racemizace může 1-hydroxybenztriazol přidávat v alespoň ekvimolárním množství.

Část sloučenin vzorce I vyrobených postupem podle vynálezu je nová. Tyto nové sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce:

H (Xll

319 5 6' ω s o 4-» ca

ω ю ьи

I £ К I £ o >- Д

Ф 3 ω

>

cn

Ί>ϊ x:

id

							T.1	3	X
T>^ N1				>> N	►>> N		o £	n 2	42 X*	>·	-И
β Φ				3 Φ	P Φ	>>	Ό ω	2< 3		N	N £
,Ω				,p	X)	p				g	g
>·>	T-J	<—;	.·-<	>>»			3	C·'	I^-· ',-ť		Λ
G!	>ϊ	>ϊ	n? rj Φ ,Q	X	X	4^	\2	>>	o £	!>>
O 73	N £ o Q	N1 3 Φ 42	O -Né 2	O ’cď	n'	+2	X O X	'2 X’ ·· o co /2	X O x	X' O X1 4-J
				>ω >N1	>ω >N1	3 Φ .Ω	X CO O	75 >ω	>3 o 8	φ β	Φ s
X Tči				3	Й		p CO	>N .2	2ч ' ώ О ω	a	a

₂ ω »° 73 vzorec sloučeniny vzorce I ем

Átí I I я я

Od

Й >» >

4-» >Ф π5

Φ >S-4 &

φ o •M ca

ω 3 ω to to

Κ K Q O ω r—I X >>

o

CM >N -(

Φ x ю £3 « S Ж φ Ξ ^o

Φ 3 >

сл >>

X

7S

P тз

O to

СЭ >

CD

T3

CD >

>ф

<N K	ϋ í>>		^r3. хф	í>d
X X	X X	XX	X
Z	«5 7?	Cd Gd	.cca ' td	cd
O	O O	Ó ώ	O Q	Ó
o	o o	O O	O O	O
	Q O	o o	O u	O

cd

” >ce ^0-4 bO £

I ·Ή ΚΉ »·Ή

X

H-(

Syntéza sloučenin vzorce I je významná s ohledem na syntetickou přípravu peptidických alkaloidů námelového typu. Ve sloučeninách vzorce I se může . zbytek Ri = COO(nižší) alkyl přeměnit o sobě známými metodami na aminoskupinu. Přeměna sloučenin vzorce I, v němž Ri znamená karboxamidoskupinu nebo kyanoskupinu, na odpovídající aminoderiváty se může rovněž provádět o sobě známými metodami. Také reakce solí 2-aminoderivátů sloučenin vzorce I s kyselinou lysergovou nebo s jejími deriváty se může provádět o sobě známými metodami.

Co do farmakodynamických účinků mají tyto peptidické alkaloidy jak známo účinky na centrální nervový systém a ovlivňují jak centrální, . tak i periferní oběhový systém. Tak vykazují například jak serotoninantagonistickou aktivitu, tak dále mají tonizující účinek na cévy a blokují účinnost a-receptorů.

Výchozí látky jsou buď známé, nebo se mohou vyrobit ' o sobě známými metodami nebo analogicky jako metodami zde popsanými nebo analogicky jako o sobě známými' metodami.

V následujících příkladech, které blíže ilustrují provedení postupu podle vynálezu, jsou všechny údaje teplot ve stupních Celsia.

Příklad 1

2-ethoxykarbonyl-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[ 3,2-a ] pyrrolo [ 2,1 ] pyrazin

K 10,54 g (20 mmol) p-nitrofenylesteru N- [ - 2R-2-liy droxy-2-ethoxykarbonylpropionyl) -L-fenylailainyl-L-prolinu ve· 250 ml absolutního ' dimethylformamidu se při teplotě - místnosti přidá 5 g Lindeho molekulárního síta a směs se míchá - 15 - minut. Potom se přidá 25 mmol hydridu sodného (například 950 mg (63 % olejovité ' suspenze) a reakční - směs se míchá za vyloučení vlhkosti ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se převážná část rozpouštědla oddestiluje ve vakuu, ke zbytku se za intenzivního chlazení přidá asi 50 ml ethanolu za účelem rozkladu a směs se ihned vylije do ochlazeného 1 N roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se dobře extrahuje chloroformem a - dvakrát se promyje 1N roztokem uhličitanu sodného. Po vysušení síranem sodným a po odpaření rozpouštědla se získá krystalický surový produkt, ze kterého se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvých jehlic krystalizací z isopropyletheru; teplota tání 134 až 136 °C, [a,]_D20 = —25,2° (c = 1,5 v ethanolu).

p-nitrofenylester N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxykarbonylpropionyl) -L-f enylalanyl-L-pr olinu, který se používá jako výchozí látka, se vyrábí například ' následujícím způsobem:

a) benzylester N-(2R-2-benzyloxy-2-ethoxykar bonylpropionyl) -L-fenylalaninu

K 12,75 g (50 mmol) benzylesteru L-fenylalaninu ve 25o ml absolutního' methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá . 12,9 ml (75 mmol) N-ethyldiisopropylaminu. Potom se za míchání přikape roztok 13,5 g (50 mmol) monoethylesterchloridu kyseliny S-( + )-methylbenzyloxymalonové v 50 ml absolutního methylenchloridu a směs se míchá dále 1 hodinu při teplotě 0 °C. Za účelem zpracování se reakční směs za studená promyje nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Následující extrakcí methylenchloridem, vysušením síranem sodným a odpařením rozpouštědla se získá titulní sloučenina ve formě olejovitého zbytku, který se ihned dále zpracovává. [a]_D20 = +39° [c = 2, chloroform).

b) N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxykarbony 1) -L-fenylalanin

Za účelem odštěpení benzylových krycích skupin se olejovitý zbytek získaný ve stupni a) rozpustí v 450 ml ethylacetátu a provádí se hydrogenace za použití 10 g paládia na uhlí jako katalyzátoru (10 % paládia) při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po 8 až 16 hodinách se spotřebuje asi 2,2 litru vodíku. Směs se zfiltruje a po zahuštění filtrátu se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvé pryskyřice.

sůl s brucinem:

z absolutního ethylacetátu, teplota tání 110 až 112 °C, [a]_D ²⁰ = +29,8° (c = 1, chloroform).

c) benzylester N-(2R-2-hydroxy-2-ethoxykarbonylpr opionyl) -L-fenylalanyl-L-prolinu g pryskyřice získané ' ve stupni b) se rozpustí v 300 ml ethylacetátu při teplotě místnosti a po přidání 13,5 g (0,1 mol) 1-hydroxybenztriazolu (vysušeného nebo s obsahem vlhkosti) se směs míchá po dobu 10 minut. Do téměř čirého roztoku se potom přidá 10,3 g (50 mmol) dicyklohexylkarbodimidu a směs se míchá ' dalších- 10 minut. Nakonec se přikape 10,3 g (50 mmol) benzylesteru L-prolinu v 50 ml ethylacetátu během 5 minut a směs se míchá ještě 90 minut. Po odfiltrování sraženiny se filtrát odpaří a zbytek se vyjme etherem, aby se poslední stopy dicyklohexylkarbodiimidu odstranily krystalizací. Filtrát se promyje studeným 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem kyselého uhličitanu sodného - a ledovou vodou. Po vysušení síranem sodným a po oddestilování rozpouštědla zbude titulní sloučenina ve formě pryskyřičnatého zbytku.

d) N-- (2R-2-hydroxy-2--thoxykarbonylpro- pionyl) -L-fenylalanyl-L-pr olin '

Shora získaný ester podle c) se rozpustí v 300 ml ethylacetátu a roztok se hydrogenuje jak popsáno ve stupni b) pomocí 5 g paládia na uhlí jako katalyzátoru (10 % paládia). Po stejném zpracování se získá bezbarvá pryskyřice, která se jako taková dále zpracovává v následujícím stupni.

e) p-nitrofenylester N-2R-hydroxy-2-ethoxykarbonylpropi onvl) -L-f enylalanyl-L-proenu

16/5 g kyseliny získané ve stupni c) se rozpustí ve 403 ml ethylacetátu а к získanému, roztoku se postupně přidá 13,9 g (Cil mol) p-nitrofenolu a 10,3 g (0,05 mol) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se směs znltruje a f‘Itrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se důkladně promyje 1N roztokem kyselého uhličitanu sodného.. Po vysušení síranem sodným, a po odpaření rozpouštědla vykrystaluje zprvu oleiovitá. titulní sloučenina ze směsi methylenchlocidu a etheru. Získají se nazloutíé krystaly, které se za účelem dalšího čištění rozpustí v eťnylacetátu. Nerozpustné složky sa odfiltrují, filtrát se šetrně odpaří a zbytek se znovu překrystaluje z isopropyletheru. Po vysušení při 60 °C ve vysokém vakuu se získají slabě nažloutlé krystaly o teplotě tání 121 až 123 °C, [a]u²⁰ — —60° с ~ 1, chlorofo-un.]..

Příklad 2

2-ethoxykarbonyl-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-pyrazin

Postupuje se analogick jako v příkladu 1 a cyklizací 2,4-dinitrofenylesteru M-[ 2R-2-hydroxy-2-ethoxykarbonylpropionyl) -L-f enylalanyl-L-prollnu [t. t. 125 až 155 °C z ethe ru; [a]_D ²⁰ = —64° (c = 1, chloroform) se získá titulní sloučenina o teplotě tání 134 až 136 °C, [a]_D ²⁰ = —25,2° (c = 1,5, v ethanolu).

Ester používaný jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsán ve stupni e) příkladu 1 reakcí kyseliny s 18,4 g (0,1 mol) 2,4-dmttrofenolii.

P ř í к 1 a d 3

2-ethoxykarbonyl-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dtoxooktahydro-8n-oxazolo- [ 3,2-á ] pyrrolo [ 2_;l-c ] -pyrazin

Postupuje se analogicky jako v příkladu 1 a cyklízací 2^4-diui.třo-G-methylfenylosteru N-(2Ř-2-hydroxy-2-ethoxykarbonylproplonyl)-L-fenylalanyl-L-prolinu (t t 140 až 141 stupňů Celsia z etheru; [a]_D ²⁰ — —38° (c ~ = 1, chloroform)] se získá titulní sloučenina o teplotě tání 134 až 136 °C, [a]_D ²⁰ = —25,2° (c = 1,5 v ethanolu).

Ester používaný jako výchozí látka se získá analogickým postupem jako je popsáno ve stupni e) příkladu 1 reakcí kyseliny s 19.8 g (0,1 mol) 4,6-dmitro-o-kresolu.

Příklad 4

2-ethoxykarbonyl-2-methyl-5-be.uzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxooktahydro-8H-oxazolo[ 3,2-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] pyrazin

Postupuje se analogicky jako v příklaau i. a cyklizací pentachlorfenylesteru N- (2R-2-hy dr oxy-2-ethoxykarbonylpr opiony 1) -L-f enylalanyl-L-prolinu [t. 1.140 až 142 °C ze směsi etheru a isopropyletheru); [a]_D ²⁰ = —27° (c — 1. chloroform)] se získá titulní sloučenina o teplotě tání 134 až 136 °C, [a]_D ²⁰ = --25,2° (c -- 1,5, v ethanolu).

Ester používaný jako výchozí látka se získá analogicky jako je popsáno ve stupni e) příkladu 1 reakcí kyseliny s 26,6 g pentachlcrfenoliL

Příklad 5

2-ethoxykarbonyl-2-lsopropyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxoo-ktahydro-8H-oxazolo [ 3,2-a] pyrrolo [ 2,1-c ] pyrazin

Metodou popsanou v příkladu 1 se zcela nnalor/cky cyklizací p-nitrofenylesteru N-•./K-·:··’·yd xu<y-2-sdhoxykarbonylisovaleryl)-L-prolinu získá titulní sloučenina po chromaiografii na silikagelu v krystalickém stavu, teplota tání 152 až 154 °C; [a]_D ²⁰ = —17° (c — 1, ethano)).

N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxykarbonylisovaleryl)-L-fenylalanyl-L-prolin se získává analogicky jako ie popsáno ve stupni d) a jeho p-nuToienylaster se získává analogicky jako p ve stupni e) příkladu 1. Ve stupi j so nritom jako reakční složky používá m moethylcsterchiohdu S-( + )-isopropylbenzyloxymalanové kyseliny. Meziprodukty vznikající v jednotlivých stupních nebylo možno získat v krystalickém stavu a také prolin získaný podle odst. d) a p-nitrofenylester získaný podle odst. e) se dále zpracovávají ve formě surového produktu.

P ř í к 1 a cl 6 ?-othoxykarbon yl-2_?5~dUsopropyI-10b-nydrexy-r^-dioxookÍahydro-BH-oxazolo[3,2-a]] yr«-olo[2,1-c]pyrazin

Metodou popsanou v příkladu 1 se zcela anek; Vrhy cyhVcnk p-;'i=t.rofenylesteru N-(ζκ-7-hydrn.-.y-2-e u arbo ivilsoraloryl J-L-varylT-pnohnu zřsm čistá ktulní sloučenina o teplotě tání 103 až 104 ^CC; [ a]_n ²⁰

4-6 °C (c 1, ethan-ol).

N-(2R-hydroxy-2-ethoxykarbonylisovalerylj-L-valyl-L-prolln používaný jako výchozí látka se získává analogicky jako je popsáno ve stupni d) a jeho p-nitrofenylester analogicky jako ve stupni e) příkladu 1.

Ve stupni a) se přitom jako reakční složky kondenzují monoethylesterchlorid kyseliny S-( + )-isopropylbenzyloxymalonové a benzylester L-valinu, Meziprodukty v jednotlivých stupních se vylučují v pryskřičném stavu a nelze je získat v krystalické formě.

Metodou popsanou v příkladu 1 se mohou analogicky vyrobit také následující sloučeniny vzorce I a to cyklizací sloučeniny vzorce

II. Teploty tání uváděné v tabulce platí pro sloučeniny vzorce I, které krystalují z ' isopropyletheru.

Rovněž tak se mohou získat sloučeniny vzorce III používané jako výchozí látky analogickým postupem jako je popsán ve stupni d) a sloučeniny vzorce II analogickým postupem jako je popsán ve stupni c) příkladu 1, a to za použití sloučeniny vzorce VIII a sloučeniny vzorce VII ve stupni a) jako výchozí látky.

cd .8 ’Ξ φ

>ω ο

СЛ

ΛΧ >> N α φ χ ω

I—I >

.8 ω

Φ

I X

a	3
75	Й
Sz· (D >,	В д £ JS	e £ ω o.
o cd	2 Cd
СЛ ^4-1	ω
ω 3?	Ф Д	Φ 3
1 >4
N O	φ N X	>>x to Д
Й X	P	й cd
QJ 4—<	ф Д	ф 'З n cd
η Φ	X
cn 8	Φ ω g	СЛ
й ix	cd 7	cd §
►—< i x	X	X <+-< : ¹ i
> X p	> X	> X

₀ eí 2 7 II S I	o ^87 x o CM II Й ’ф cd	O X CM 1	tH o li 4—1	0 CO CM 1	.2 II S	n θ ξ II 5 + ^x — 4—¹	Чг-Г <= II + Ф
Ф	ω		Φ		a	Φ

oo	(X	X
ю	X	X
X	X	X
>N	>N	>N
cd	cd	cd
CD	Ю	CM
LD	i—1	i—1
X	X	X

ι CM

-dimethyl-5-benzyl- ethanol) nylalanyl-L-a-methylprolin stupnic) + benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo- a jeho p-nitrofenylester ester L-a-methylprolinu oktahydro-8H-oxazolo[ 3,2-a]pyrrolo[2,l-cJpyrazin

N О XI ω

Ol

Q

V со d й ф >сз й о ω

ω ř-< ω <л ω .s cd >

ι-Ί

'—‘	' *
гЧ о	со NO
11 ^а ¹¹ cd	о II g
— +-»	+ ϋ,β --- 4-J
ф	Ф

я й ω μΧ

со аз >Ν cd

Tji аз

+· ^JCG

N! й 03 ХЗ сл ω μ-ч >

й й

ω й ф Έ сл ’ I ЙЗ >. X о о ω • r-*i

О 00	ч-Ч	о гч	о		Ё	о О
со	II	Г-Н cd	CM	II	ч-* 0.1	cd	СМ
+	о	xj	-1-	ω	Ё	Й	+

		ф				О

со CD

d ω q-ч

О ?ч ‘5

о гЧ гЧ >ы

СО

CD О г—1

О >м со со о

Й *й со

F-I ►**»

Í4

		>4
>>	ф	N <—>
л 4-J	^ωД к*'»	Й ТО Ф >—<
Ф 6	CD Д 2 А	й>
« ΰ	й о £	о
54 ф	6 ·- 54	£ >
4-1	СЛ О	L
СЛ m		й о

г Д	f-Γ	>ч 2 А	о >>
		1 η ф см ‘й • Й д о Д ° xL·	д
>» Й О	μΊ -+-» < сл	см ώ
гФ	Й >*	см Д д й	см
4< п4	СО Й	V Й А А	Í

tí 'СО ¢0 -w О Η ф >CJ сл

о о гЧ	CD 00	1—1 t—1 v-1	fl Ч-Ч	cd	Й 4-1	Я
>N cd	>N	)N	54	Д	54	Д
со	co	O d	4->	O d	4-· 2
О) σ>	co 00	o r-4 гЧ	Й cd		Й ctí

й

N СО

Í4

Л

* ~ g co 41 4->	CM ř-t ώ л	ум**-» ю Ό Д СМ f-ч 4-4	CM 41 «а
T3	о 77	А 1 д	о 77
>ϊ o	Д ф	2до	Д о
Д o • X	О N	S о о А гЧ X	о Λ
Д o	со СМ		со см
O .X	X	Д ?>.·'“*	X L—>
r-i то	о о	i тч СМ Й4 7	о о

о	гЧ	см
см	см	см

СО см

Příklad 24

2-ethoxykarbonyl-2-meth^]^-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-d'ioxooktahydrooxazolo[ 3,2-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] pyrazin

527 mg p-nitrofenylesteru kyseliny N-(2R-2-hydroxy-2-eehoxykarbonylpropi ony 1) -L-fenylalanyl-L-prolinu se rozpustí při teplotě 20 °C ve 40 ml dioxanu a k tomuto roztoku se přidá 10 ml vodného roztoku směsi kyselého uhličitanu sodného a uhličitanu sodného (pH = 10). Po 3 hodinách se směs zředí 100 ml methylenchloridu a 50 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného a třikrát se extrahuje 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje 3X 2 N roztokem uhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 50-násobném množství silikagelu, přičemž se titulní sloučenina vymývá 1 % methanolem v methylenchloridu. Titulní sloučenina krystaluje z isopropyletheru ve formě bezbarvých jehlic o teplotě tání 134 až 136°C. [α]„20 = 34° (_c = — 0,5, pyridin).

p-nitrofeny lester N- (2R-2-hydroxy-2-ethoxykar bonylpr opionyl ] -L-f eny lalanyl-L-pr olinu používaný jako výchozí látka se ' vyrobí následujícím způsobem:

a) benzylester N-(2R-2-benzyloxy-2-etlioxykarbonylpropionyl) -L-f enylalanyl-L-prolinu

4,47 g (10 mmol) hydrobromidu benzylesteru L-fenylalanyl-L-prolinu se rozpustí ve 100 ml absolutního methylenchloridu, při —40 °C se za míchání přidá 2,5 g (10 mmol) monoethylesterchloridu kyseliny S-( + )-methylbenzyloxymalonové a potom 20 ml abso lutního pyridinu. Po zahřátí na 0 °C se směs udržuje ještě 15 hodin při této teplotě. Za účelam zpracování se reakční směs dobře protřepe s 50 ml . nasyceného roztoku uhličitanu sodného a pak se promyje vodou. Po extrakci 100 ml methylenchloridu se spojené organické fáze vysuší a odpaří se ve vakuu. Titulní sloučenina krystaluje po vyjmutí ' zbytku etherem, teplota tání- 120 až 121 °C, [w]d²⁰“—12° (c = l, pyridin).

b) N-(2R-2-hydiOxy-2-ethoxykarbonylpropio:^'^l) -L-ϊ enylalanyl-L-prolin

2,2 g esteru získaného podle odst. a) se hydrogenujo v 50 ml ledové kyseliny octové a 50 ml ethanolu za použití 1 g paládia na uhlí (10% paládium) při teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Po filtraci se filtrát odpaří, přičemž se za použití xylenu odstraní poslední zbytky ledové kyseliny octové.

c) p-n-itrofenylcstor N-(2R-2-b.ydroxy-2-ethoxykarbonylpropionyl) -L-fenylalanyl-L-prolinu

406 mg (1 mmol) takto získané pěny se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a k roztoku se přidá 0,8 ml absolutního pyridinu (10 mmol) a 325 mg di-p-nitrofenylsulfitu. Směs se ponechá v klidu přes noc při 0 °C a potom se obvyklým způsobem extrahuje směsí kyselého uhličitanu sodného a methylenchloridu. Po odpaření extraktu vysušeného síranem sodným vykrystaluje titulní sloučenina přímo ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru. Teplota tání 122 až 123 °C, [az]54620 = —67,8° (c=0,4, chloroform).

Claims

předmět vynálezu

1. Způsob výroby derivátů oktahydrooxazolo[3,2-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] pyrazinu obecného vzorce I v němž

Ri znamená kyanoskupinu nebo skupinu —COX, přičemž X znamená aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R2 znamená nižší alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku,

R3 znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku,

Rd znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku monosubstituovanou benzylovou skupinu a

R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v němž

Ri, R2, R3. Rd a Rs mají shora uvedený význam a

Re znamená pentafluorfenoxyskupinu nebo pentachlorfenoxyskupmu, N-sukcinimidoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo p-chlorfe

231936 nylthioskupinu nebo popřípadě nitroskupinou nebo/a methylovou skupinou nebo chlorem monosubstituovanou nebo disubstituovanou nitrofenoxyskupinu, podrobuje intramolekulární kondenzaci v přítomnosti báze.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri má význam uvedený v bodě 1, R2 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, Rs znamená vodík, R4 znamená isopropylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a R5 znamená vodík, vyznačující se tím, že se cyklizují sloučeniny obecného vzorce II, v němž Ri, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v tomto bodě shora a R6 znamená popřípadě nitroskupinou nebo/a me thylovou skupinou nebo chlorem monosubstituovanou nebo dlsubstituovanou nitrofenoxyskupinu, fenylthioskupinu nebo p-chlorfenylthioskupinu.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž Ri až Rs mají významy uvedené v bodě 2 a Rg znamená p-nitrofenoxyskupinu, o,p-dinitrofenoxyskupinu, o-methyl-o‘,p-dinitrofenoxyskupinu.
4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v polárním rozpouštědle.
5. Způsob podle bodů 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí za bezvodých podmínek v přítomnosti silné báze v aprotickém polárním rozpouštědle.